THUỐC KHÁNG SINH (KS)
THUỐC KHÁNG SINH (KS)
1-3- Nguồn gốc: Động vật, thực vật, vi sinh vật Tổng hợp, bán tổng hợp 1-4- Phổ tác động: + Phổ rộng: có hoạt tính với nhiều loại VK + Phổ hẹp: có hoạt tính với một hay một số ít VK 1-5- Phân biệt KS (antibiotic) với: Chất sát khuẩn (antiseptic) Chất tẩy uế (disinfectant)
2- CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG: 2-1- Ức chế sự thành lập vách tế bào VK: ª KS: Bacitracin, ß lactam, Vancomycin, Ristocetin ª Cơ chế: thuốc gắn vào các PBPs (penicillin binding protein) → phong bế transpeptidase, ngăn chặn tổng hợp peptidolican → hoạt hóa các enzym tự tiêu Hậu quả: + Ở môi trường đẳng trương, VK bò ly giải + Ở môi trường ưu trương, VK bò biến đổi → dạng vách không hoàn chỉnh: protoplast: VK Gram (+) hình cầu spheroplast: VK Gram (-) hình que
ª Thuốc có độc tính chọn lọc đối với VK Gram (+) (peptidoglycan của VK Gram (+) dày hơn VK Gram (-) ª Không có độc tính với tế bào hữu nhũ, vì vách tế bào hữu nhũ không có peptidoglycan 2-2- Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào VK: ª KS: Polyènes (Amphotericin B, Nystatin), Colistin, Imidazoles, Polymycins. ª Cơ chế: độc tính chọn lọc + Polymyxins: tác động trên màng giàu chất phosphotidyl—ethanolamin của các VK Gram (-) + Polyènes: gắn vào ergoterol chuyên biệt gây thủng màng + Imidazoles: ức chế tổng hợp lipid của màng Hậu quả: Màng tế bào mất chức năng -> VK chết
2-3- Ức chế tổng hợp Protein: ª KS: Chloramphenicol, Erythromycin, Tetracycline, Aminoglycoside. ª Cơ chế: + Aminoglycoside, Macrolides: gắn vào thụ thể chuyên biệt trên tiểu đơn vò 30S, 50S của ribosome → phong bế hoạt tính của phức hợp đầu tiên của quá trình thành lập chuỗi peptid → thông tin của mRNA bò đọc sai → tạo ra acid amin (AA) sai → nhập vào chuỗi peptid → protein không có chức năng. Sự gắn của thuốc cắt các polysomes thành monosomes không có khả năng tổng hợp protein.
+ Tetracycline: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vò 30S → ngăn các AA mới vào chuỗi peptid. + Chloramphenicol: gắn vào thụ thể trên tiểu đơn vò 50S, ức chế peptidyl transferase → ngăn AA mới vào chuỗi peptid. 2-4- Ức chế tổng hợp acid nucleic: ª KS: Actinomycin, Mitomycin, Nalidixic acid, Novobiocin, Rifampicin, Sulfonamide, Trimethroprim ª Cơ chế: + Nalidixic acid: phong bế enzym DNA gyrase + Sulfamide, Trimethroprim lần lượt ức chế enzym dihydropteroate synthetase, dihydrofolate reductase → ức chế tổng hợp acid folic - purines - DNA, RNA
+ Actinomycin: tạo phức chất DNA- actinomycin → ức chế RNA polymerase → ngăn tổng hợp RNA → ngăn quá trình sao chép DNA của virus. + Mitomycin: tạo mối ngang giữa 2 dây DNA tương hợp → ngăn sự sao chép DNA (Thuốc tác động trên tế bào vi sinh vật cũng như tế bào động vật nên không có độc tính chọn lọc, không dùng rộng rãi trong trò liệu)
3- SỰ KHÁNG THUỐC: 3-1- Nguồn gốc: + không do di truyền, tạm thời + do di truyền, đột biến kháng thuốc: ở nhiễm sắc thể, ngoài nhiễm sắc thể (yếu tố R của plasmid) Di truyền theo 4 cơ chế: chuyển thể (transformation) chuyển nạp (transduction) giao phối (conjugation) chuyển vò (transposition)
3-2- Cơ chế kháng thuốc: ª Sản xuất men phá hủy tác động của thuốc Vd: -Staphylococcus kháng Penicillin do có men ß lactamase. - VK Gram (-) kháng Aminoglycoside do có men adenycyclase, phosphorylase, acetylase; kháng Chloramphenicol do men acetyltransferase ª Thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào VK ª Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bò thay đổi ª VK thay đổi con đường biến dưỡng làm mất tác động của thuốc
3.3- Sự kháng chéo VK kháng một loại thuốc nào đó thì cũng có thể kháng với những thuốc khác có cùng một cơ chế tác động hoặc có cấu trúc hóa học gần giống nhau. 3-4- Giới hạn sự kháng thuốc: + duy trì liều lượng trong mô cao trong suốt thời gian điều trò + sử dụng đồng thời 2 loại thuốc không có phản ứng chéo + hạn chế sử dụng thuốc khi không cần thiết.
4. CÁCH SỬ DỤNG KHÁNG SINH 4-1- Chọn lựa thuốc: tùy thuộc + chẩn đoán lâm sàng + cận lâm sàng: đònh danh VK, kháng sinh đồ 4-2- Sử dụng phối hợp KS: ª Chỉ đònh: + tình trạng nhiễm khuẩn nặng + nhiễm nhiều loại VK cùng một lúc + giảm chủng đột biến kháng thuốc trong nhiễm khuẩn mạn tính + để có tác động hiệp đồng diệt khuẩn
ª Bất lợi: + chẩn đoán bệnh không chính xác + tăng nguy cơ dò ứng thuốc + chi phí cao + hiệu quả phối hợp đôi khi không thành công + có thể xảy ra tình trạng đối kháng giữa các loại thuốc ª Cơ chế phối hợp: + không thay đổi + hợp cộng + hiệp đồng + đối kháng
4-3- Hậu quả của việc dùng kháng sinh bừa bãi: + quá mẫn + rối loạn hệ vi khuẩn thường trú ở đường ruột + che lấp tình trạng bệnh nặng + độc tính của thuốc + tăng các chủng VK kháng thuốc 5- CÁC LOẠI KHÁNG SINH: 5-1- Sulfonamides: 5-2- ß-lactamins: ª Penicillin (PNC) + Penicillin G + Loại PNC khác: Nafcillin, Ampicillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Amoxicillin, PNC, Cloxacillin ª Cephalosporin: + Thế hệ I: Cephalothin, Cephapirin, Ceflexin, Cefazolin … + Thế hệ II: Cefamandole, Cefuroxim, Cefoxitin, Cefaclor … + Thế hệ III: Cefotaxim, Ceftizoxime, Ceftazidine, Cefoxime … + Thế hệ IV: Cefepim ª ß-lactamins khác: Aztreonam (chỉ t/đ trên trực khuẩn Gram (-); không gây dò ứng), Imipenem, Metropenem.
ª Phối hợp với các chất ức chế ß-lactamase: ° Amoxicillin + Clavulinic acid ° Ampicillin + Sulbactam ° Piperacillin + Tazobactam 5-3- Aminoglycosides: Gentamycin, Kanamycin, Amikacin, Neomycin … 5-4- Cyclines: Tetracycline, Oxytetracycline, Doxycycline … 5-5- Chloramphenicol 5-6- Macrolides và các nhóm lân cận: + Macrolides: Erythromycin, Spiramycin, Oleandomycin, Clarithromycin … + Nhóm lân cận: ° Lincomycin, Clindamycin ° Synergystin: Virginamycin, Pristinamycin 5-7- Rifampicin 5-8- Polypeptides: Polymycins B, E 5-9- Các nhóm khác: ° Bacitracin, Tyrothricin ° Novobiocin ° Vancomycin, Ristocetin ° Fusidic acid ° Quinolones 5-10- Thuốc kháng lao: Isoniazide, Ethambutol, Rifampicin …
Cơ chế tác động của một số thuốc kháng virus: 1- Tác động vào bước (1): ức chế sự gắn kết Dextransulfate ngăn HIV gắn vào CD4 2- Tác động vào bước (2): ức chế sự xuyên bào - Amantadine - Arildone win 51711 3- Tác động vào bước (3): ° ức chế sự sao chép bộ gien của virus - Acyclovir, Zovirax* - Zidovudin (AZT), Azidothymin - Dideoxycytidine (ddC), Zalcitabin* - Dideoinosine (ddI), Didanosine* - Phosphonoformate, Foscarnet*
° ức chế tổng hợp protein: - Ribavirin - Interferon (INF): ức chế gián tiếp, không chuyên biệt, gắn vào thụ thể của tế bào, cảm ứng tế bào sản xuất men , cản trở các thông tin từ mRNA giảm tổng hợp protein. # Các loại Interferon: α-INF týp I (leucocyte) β- INF týp I (fibroblast) γ- INF týp II miễn dòch (lymphocyte T) 4- Tác động bước (4), (5): ức chế sự tập hợp và phóng thích virus ° INF: ức chế sự tập hợp các thành phần của virus ° Protease: đang thử nghiệm
Một số thuốc kháng virus: #Aciclovir( acycloguanoside): - cơ chế: ức chế họat động của men Thymidine kinase tổng hợp DNA polymerase của virus. không có tác động trên DNA polymerase của tế bào kýchủ→ không gây tác dụng phụ như : giảm bạch cầu, tiểu cầu. - tác động trên HSV, varicella-zoster. ( không tác động trên CMV, EBVvì các virus này không có men Thymidine kinase) - có thể dùng tại chỗ hoặc toàn thân # Ganciclovir(dihydroxypropoxy-methylguanine,DHPG): - cơ chế: giống Aciclovir, nhưng tác động lên hệ thống men kinase của tế bào ký chủ → độc tính nhiều hơn - chỉ đònh: nhiễm CMV lan tỏa, viêm võng mạc do CMV ở người nhiễm HIV
# Idoxuridine (IDU): - Tác động lên sự tổng hợp DNA virus, DNA tế bào ký chủ độc tính tăng cao khi dùng thuốc tác động toàn thân # Foscarnet (phosphonoformate): - ức chế sao chép của virus - điều trò viêm võng mạc do CMV ở người nhiễm HIV -độc tính: ảnh hưởng chức năng thận,gan,tăng giảm calci huyết…. # Zidovudine (azidothymidine, AZT, Retrovir): - cơ chế: ngăn chặn họat động của reverse transcriptase - điều trò bệnh AIDS - tác dụng phụ : ở tủy xương,nôn ói, đau cơ, sốt rét… - kháng thuốc do đột biến - thuốc đắt tiền # Lamivudine - có cấu trúc tương tự Zidovudine, ít bò kháng thuốc hơn
# Deoxycytidine(ddc, Zalcitabine);Deoxyinosine (ddi,Didanosine): - tác động tương tự Zidovudine, - Thường được phối hợp với Zidovudine để điều trò HIV/AIDS # Ribavirine (Tribavirin): - Chỉ đònh: nhiễm RSV nặng ( severe respiratory syncytiae virus) ở trẻ em; cúm B; bệnh sốt Lasse (Lasse fever) do Arenavirus. # Amantadine: - tác động: ngăn cản sự sao chép của virus cúm A , ngăn cản virus xuyên màng do làm tăng pH nội bào, không tác động đến virus cúm B và các virus gây bệnh đường hô hấp khác - Tác dụng phụ: ù tai, nhức đầu, mất ngủ , ảo giác ( ở bệnh nhân già)
# Interferon: - Tác động: ức chế tổng hợp Protein - Chỉ đònh: Viêm gan virus B,C mãn tính ( cũng có thể điều trò HPV hay vài herpes virus nhưng không dùng rộng rãi) - Tác dụng phụ: * hội chứng giống cúm ( Plu-like syndrome), * giảm bạch cầu, tiểu cầu.. ( khi dùng liều cao)
PowerPoint Presentation
Slide 24
Slide 25
Slide 26
Slide 27
Slide 28
Slide 29
Slide 30
Slide 31
Slide 32
Slide 33