TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 124 BÁO CÁO CA BỆNH NHÂN MỘT CA BỆNH NHIỄM CRYPTOCOCCUS Ở BỆNH NHÂN KHÔNG SUY GIẢM MIỄN DỊCH Phan Thanh Thủy1, Phan Thu Phương1, Vũ Văn Giáp1, Trường Đại học Y Hà Nội Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai Tác giả chịu trách nhiệm: Phan Thanh Thủy Trung tâm Hô hấp, Bệnh viện Bạch Mai Email: phanthuy@hmu.edu.vn Ngày nhận bài: 03/09/2021 Ngày phản biện: 27/10/2021 Ngày đồng ý đăng: 04/11/2021 TÓM TẮT Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans nhiễm trùng thường gặp bệnh nhân suy giảm miễn dịch với tỷ lệ tử vong cao Hiện có nhiều nghiên cứu hướng dẫn điều trị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans đối tượng nhiễm HIV đối tượng suy giảm miễn dịch khác Tuy nhiên, nghiên cứu trường hợp nhiễm nấm Cryptococcus neoformans đối tượng khoẻ mạnh khơng có suy giảm miễn dịch cịn ít, chủ yếu báo cáo ca bệnh Nguyên nhân Cryptococcus xâm nhập vào hệ miễn dịch đối tượng không suy giảm miễn dịch chưa làm rõ Phương pháp điều trị nhiễm nấm Cryptococcus neoformans đối tượng không suy giảm miễn dịch amphoterin B, flucystocin, fluconazole Sự khác biệt đáp ứng điều trị, thời gian điều trị tiên lượng bệnh nhân nhiễm nấm Cryptococcus không suy giảm miễn dịch vấn đề cần nhiều nghiên cứu để làm rõ Từ khóa: cryptococcosis, nhiễm nấm Cryptococcus neoformans, khơng suy giảm miễn dịch ĐẶT VẤN ĐỀ Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans nhiễm trùng nặng, thường gặp bệnh nhân có suy giảm miễn dịch tế bào, đặc biệt bệnh AIDS, u lympho người ghép tạng Việc nhiễm nấm đối tượng không suy giảm miễn dịch thường gặp, báo cáo ca bệnh [1] Nhiễm nấm Cryptococcus neoformans có mối quan hệ trực tiếp người ni chim có tiếp xúc với phân chim bồ câu [2] Đường vào nấm Cryptococcus thường từ phổi với triệu chứng lâm sàng đa dạng, từ không triệu chứng đến tổn thương phổi nặng Ngoài nấm Cryptococcus gây bệnh Trang 60 nhiều quan da, não, mắt, xương mô mềm Tiên lượng nhiễm nấm Cryptococcus với tỷ lệ tử vong khoảng 20-30% trường hợp viêm màng não Cryptococcus điều trị kháng nấm kéo dài [1] Nấm Cryptococcus có nhóm C neoformans var neoformans (serotype D) nhóm phổ biến, thường gặp người bị suy giảm miễn dịch; C neoformans var gattii (serotypes B - C) thường gặp vùng cận nhiệt đới (chủ yếu châu Phi) C neoformans var.grubii (serotype A) loại lây nhiễm phổ biến cho người bị suy giảm miễn dịch (HIV) [3] Nghiên cứu Lui G cộng (2006) cho thấy C neoformans var. grubii C gattii loại Cryptococcus thường gặp đối tượng không suy giảm miễn dịch [4] Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn BÁO CÁO CA BỆNH SỐ 124 | 2021 | PHAN THANH THUỶ VÀ CỘNG SỰ Tổn thương hệ thần kinh trung ương Cryptococcus bệnh nhân tình trạng suy giảm miễn dịch có tỷ lệ tử vong khoảng12% [1] thường bị chẩn đoán điều trị muộn nhầm lẫn với lao ung thư. viện tư nhân chụp Xquang phổi MRI sọ não chẩn đoán theo dõi u phổi di não Ngồi BN khơng nơn khơng sốt, khơng có dấu hiệu thần kinh khu trú, khơng yếu liệt, mắt nhìn mờ bên nhanh Với tính chất gặp tỷ lệ tử vong cao, xin trình bày ca lâm sàng bệnh nhân nhiễm Cryptococcus phổi não chẩn đoán theo dõi Ngày 29/4/2021, bệnh nhân vào bệnh viện Bạch Mai tình trạng đau đầu dội, loạn thần, nói nhảm, khơng nhớ tên, khơng nhớ người thân, không rõ yếu liệt, huyết áp 160/80 mmHg Bệnh nhân chuyển trung tâm Ung bướu điều trị Kết cộng hưởng từ sọ não cho thấy nhu mô não vùng lều tiểu não khu vực thân não rải rác có nốt đường kính từ 5-15mm, vị trí chất trắng nhân xám trung ương, tăng nhẹ tín hiệu T2W FLAIR, có phù não rộng xung quanh, có nốt trung tâm tăng tín hiệu DWI Sau tiêm thấy nốt ngấm thuốc dạng viền ngấm thuốc đồng nhất, có nốt lớn ngấm thuốc dạng bia lệch tâm Cắt lớp vi tính lồng ngực thời điểm vào viện có đám tổn thương đơng đặc thuỳ phổi phải kích thước 19 x 26mm II GIỚI THIỆU CA BỆNH Bệnh nhân nam 45 tuổi, vào viện đau đầu, rối loạn ý thức Tiền sử không tiếp xúc với người bị lao, hút thuốc bao/năm bỏ tháng, tăng huyết áp, không điều trị thường xun, khơng có tiền sử suy giảm miễn dịch, nghề nghiệp làm mộc, không nuôi chim, gà, không dùng thuốc nam, thuốc bắc Cách vào viện khoảng tháng, bệnh nhân thường xuất đau đầu vùng chẩm đỉnh Bệnh nhân dùng giảm đau đỡ, hết thuốc đau lại, khám bệnh viện tỉnh chẩn đốn rối loạn tiền đình – Tăng huyết áp, kê đơn tháng không rõ thuốc dùng không đỡ, đau đầu xuất thường xuyên với tính chất dội hơn, bệnh nhân khám bệnh Bệnh nhân xử trí hạ áp, giảm đau, manitol truyền tĩnh mạch, solumedrol Sau ngày, bệnh nhân tỉnh táo cịn đau đầu nhiều Hình Hình ảnh cắt lớp vi tính ngực cộng hưởng từ sọ não (05.2021) (Đám tổn thương đặc thuỳ phổi phải kích thước 19x26 mm Hình ảnh nốt ngấm thuốc dạng viền rải rác nhu mơ não) Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn Trang 61 TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 124 Bệnh nhân sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn siêu âm trung tâm điện quang, kết mô bệnh học hướng đến BÁO CÁO CA BỆNH nấm cryptococus phổi, khơng có tế bào ác tính, bệnh nhân chuyển trung tâm hơ hấp điều trị tiếp Hình Hình ảnh mơ bệnh học mảnh sinh thiết xun thành ngực cho thấy hình ảnh nấm Cryptococcus Khi tiếp nhận bệnh nhân trung tâm Hô hấp, khám lâm sàng thấy bệnh nhân trạng trung bình, niêm mạc hồng, hạch ngoại vi không sờ thấy, không yếu liệt, khơng có dấu hiệu thần kinh khu trú, hội chứng màng não âm tính, phổi khơng rales Tuy nhiên, bệnh nhân cịn đau đầu nhiều, khơng thể ngồi dậy Bệnh nhân làm xét nghiệm thăm dò cho kết quả: bạch cầu 9,69 G/L (Bạch cầu đa nhân trung tính 61,5%, lympho 25.6 %, toan 1%), Creatinin 55 µmol/l, GOT/GPT: 73/320 UI/ ml; HIV, HbsAg, HCV âm tính, TCD4 775, CEA 3.74ng/ml, Cyfra 21-1: 3,46ng/ml Cấy máu nhiều lần âm tính Bilan ký sinh trùng: Giun lươn Ab miễn dịch dương tính 0.6, Sán gan lớn, sán máng, toxocara, sán lợn: âm tính Soi phân, soi đờm tìm ký sinh trùng: âm tính Xét nghiệm dịch não tuỷ: Protein: 0.3g/l, Glucose: 4.87mmol/l, Clo: 126.7, Tế bào bạch cầu: TB/mm3 PCR Mycobacterium tuberculosis PCR: âm tính, vi nấm ni cấy định danh: âm tính, vi khuẩn ni cấy định danh: âm tính, vi nấm nhuộm soi: âm tính Trang 62 Nội soi phế quản: lịng phế quản hai bên thơng thống PCR dịch phế quản, MGIT dịch phế quản sau tuần âm tính Siêu âm tim, siêu âm ổ bụng, siêu âm tuyến giáp, nội soi tai mũi họng không phát bất thường Từ ngày 14/5, bệnh nhân điều trị thuốc chống nấm Amphotericin B deoxycholate liều 0.7mg/kg/ngày Đến ngày thứ 10, xuất suy thận (creatinin 194), bệnh nhân chuyển sang dùng Amphotericin B lipid complex liều 5mg/kg/ngày Ngày 8/6/2021, bệnh nhân bổ sung thêm Flucytosine với liều 25 mg/kg x ngày Sauu tuần điều trị, bệnh nhân đỡ đau đầu dần, ngồi dậy lại Ngày 16/6, bệnh nhân chụp lại phim CT ngực, tổn thương đơng đặc thuỳ phổi phải, kích thước 12 x 27 mm (không thay đổi đáng kể so với phim cũ) MRI sọ não ngày 24/6: có ổ tổn thương đường kính khoảng 5mm rải rác nhu mô vỏ vỏ bán cầu đại não hai bên, chủ yếu bên phải, có giảm kích thước so với phim cũ Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn BÁO CÁO CA BỆNH SỐ 124 | 2021 | PHAN THANH THUỶ VÀ CỘNG SỰ Hình Phim chụp CT ngực ngày 16/6 MRI sọ não ngày 24/6 (tổn thương phổi chưa thay đổi kích thước nhiều, tổn thương não có giảm kích thước) Ngày 26/6, bệnh nhân viện, trì Fluconazole 600 mg/ngày Chức thận thời điểm viện 132 mmol/l Ngày 8/10/2021, bệnh nhân tái khám bệnh viện Bạch Mai, sau tháng, bệnh nhân tỉnh táo, khơng có triệu chứng thần kinh hơ hấp Cắt lớp vi tính lồng ngực ngày 8/10/2021 cịn tổn thương đơng đặc thuỳ phổi phải kích thước chưa thay đổi đáng kể Cộng hưởng từ sọ não rải rác chất trắng bán cầu đại não hai bên có ổ tăng tín hiệu T2W, FLAIR, khơng hạn chế khuếch tán DWI/ADC, ổ lớn đường kính 11mm Bệnh nhân tiếp tục điều trị trì fluconazole theo dõi định kỳ Hình Phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực phim cộng hưởng từ sọ não sau tháng điều trị (tổn thương phổi kích thước chưa thay đổi đáng kể Cộng hưởng từ sọ não: nhiều ổ thối hóa myelin chất trắng bán cầu đại não hai bên ) BÀN LUẬN Yếu tố nguy Tổn thương phổi não nhiễm trùng Cryptococcus neoformans nguyên nhân gặp gây bệnh người khơng có suy giảm miễn dịch Cơ chế vật chủ có khả miễn dịch tốt mắc Cryptococcus chưa hiểu đầy đủ Một số giả thuyết cho cá thể tiếp xúc với nấm mức độ đặc biệt cao, chủng cryptococcus có khả gây bệnh tăng tình trạng suy giảm miễn dịch tinh vi phát vật chủ [1] Một số nguyên nhân gây ức chế miễn dịch biết cách rõ ràng bệnh ác tính, thuốc gây suy giảm miễn dịch, AIDS… Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn Trang 63 TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 124 khơng tìm thấy bệnh nhân Ngồi ra, số ngun nhân khác gây tình trạng ức chế miễn dịch nhẹ nghiện rượu, đái tháo đường, xơ gan nên xem xét yếu tố nguy gây nhiễm trùng hội Báo cáo ca lâm sàng tác giả Poley M cộng (2019) trường hợp viêm màng não đối tượng không suy giảm miễn dịch xác định đầy đủ yếu tố gây bệnh xác, lạm dụng rượu cho yếu tố nguy cơ. Mặc dù ca lâm sàng tác giả Poley M, bệnh nhân báo cáo cai rượu 28 ngày trước bắt đầu có triệu chứng, triệu chứng bệnh Cryptococcus thường thầm lặng triệu chứng không đặc hiệu chí khơng có triệu chứng Ở ca lâm sàng chúng tơi, thực khơng tìm yếu tố nguy rõ ràng bệnh nhân khai khác kỹ tiền sử, bệnh nhân uống rượu, không nuôi hay tiếp xúc phân chim bồ câu, tiền sử đái đường dùng thuốc ức chế miễn dịch, xét nghiệm TCD4 giới hạn bình thường Điều trị Về điều trị với viêm màng não Cryptoccocus có phác đồ hướng dẫn điều trị WHO 2018 cho đối tượng suy giảm miễn dịch HIV với phác đồ ngắn ngày tuần amphotericin B deoxycholate (1.0 mg/ kg/day) flucytosine (100 mg/kg/ day,chia lần ngày), sau tuần fluconazole (1200 mg/ day cho người lớn) [5] Nghiên cứu tác giả Molloy SF 721 bệnh nhân HIV viêm mãng não Cryptoccocus cho thấy phối hợp thuốc kháng nấm amphotericin B flucytosine cho thấy hiệu điều trị, làm giảm tỷ lệ tử vong [6] Về phác đồ điều trị Cryptoccocus bệnh nhân khơng suy giảm miễn dịch cịn chưa có hướng dẫn cụ thể Trường hợp ca bệnh viêm màng não Cryptoccocus không suy giảm miễn Trang 64 BÁO CÁO CA BỆNH dịch báo cáo tác giả Polley M (2019), bệnh nhân điều trị amphotericin flucytosine tiêm tĩnh mạch 26 ngày Bệnh nhân chuyển sang uống fluconazole vào ngày thứ 27 đợt điều trị, với tổng thời gian điều trị tuần Bệnh nhân ổn định xuất viện [1] Một báo cáo ca lâm sàng khác tác giả Rahul Bollam (2020) trường hợp nam 30 tuổi có nốt nhỏ thuỳ phổi trái hạch trung thất, nhiên khơng có tổn thương não, ni cấy dịch rửa phế quản mẫu sinh thiết hạch trung thất cho kết Cryptococcus neoformans. Bệnh nhân điều trị fluconazole 400 mg OD sáu tháng [7] Một báo cáo trường hợp lâm sàng khác tương tự ca bệnh trường hợp bệnh nhân nam 66 tuổi báo cáo ca bệnh tác giả Adzic-Vukicevic (2020) Trường hợp bệnh nhân có tổn thương phổi nặng cấy dịch não tuỷ dương tính với Cryptoccocus Bệnh nhân xem khơng có dấu hiệu suy giảm miễn dịch nhiên q trình điều trị có phát ung thư biểu mô tiền liệt tuyến Ca bệnh điều trị amphotericin B fluconazole Sau ngày điều trị, bệnh nhân xuất tình trạng suy thận cấp dừng Amphotericin B, trì fluconazole 800 mg/ngày tuần tiếp tục trì fluconazole đủ tháng Theo dõi sau 1,5 năm, bệnh nhân hồi phục tốt [8] Ca bệnh điều trị khởi đầu Amphotericin B deoxycholat vòng 10 ngày đầu, xuất suy thận chuyển sang dùng Aphotericin B liposomal liều mg/kg/ngày truyền tĩnh mạch 27 ngày Sau tuần, bệnh nhân bổ sung thêm Flucystocin liều 100mg/ngày đường uống ngày (do thuốc khơng có sẵn Việt Nam) Sau gần tháng điều trị, bệnh nhân viện trì liều fuconazole 600mg tuần Tại thời điểm khám lại sau tháng viện, bệnh nhân hết triệu chứng lâm sàng Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn BÁO CÁO CA BỆNH Theo khuyến cáo Hoa Kỳ năm 2020, đối tượng khỏe mạnh có tổn thương thần kinh trung ương Cryptoccocus, liệu pháp tiêu chuẩn bao gồm amphotericin B 0,7-1 mg/kg/ngày, cộng với flucytosine, 100 mg/ kg/ngày, 6-10 tuần Một điều trị thay amphotericin B (0,7-1 mg/kg/ngày) cộng với 5-flucytosine (100 mg/kg/ngày) tuần, fluconazole (400 mg/ngày) tối thiểu 10 tuần [9] Tuy nhiên, phải tuỳ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng, độ nặng bệnh sẵn có thuốc để tiến hành điều trị sớm cho bệnh nhân Hơn nữa, ca bệnh chẩn đốn hồn tồn dựa vào mơ bệnh học, tất kết ni cấy âm tính Các nghiên cứu chưa thấy rõ chứng liệu trường hợp liệu có khác biệt đáp ứng với điều trị thuốc hay tiên lượng bệnh hay không [10] Tiên lượng nhiễm Cryptoccocus đối tượng không suy giảm miễn dịch Một nghiên cứu Trung Quốc cho thấy tình trạng miễn dịch bệnh nhân yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến tiến triển tổn thương phổi phim chụp cắt lớp vi tính ngực Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, tổn thương phổi thường rộng tạo hang so với bệnh nhân không suy giảm miễn dịch Cũng nghiên cứu cho thấy thời gian theo dõi cắt lớp vi tính lồng ngực khác tuỳ theo mức độ tuân thủ tình trạng bệnh 38/41 bệnh nhân nghiên cứu có cải thiện tổn thương cắt lớp vi tính lồng ngực sau tháng điều trị [11] Tuy nhiên, bất thường phim chụp khơng biến hồn tồn, giải thuyết liên quan đến dịch chuyển dịch nhu mơ phổi hoại tử kết tụ keo nấm [12] Ở bệnh nhân có hệ miễn dịch tốt, tổn thương phổi thường khu trú đáp ứng điều trị tốt Tuy nhiên, trường hợp nhiễm nấm Cryptococcus khu trú phổi mà không SỐ 124 | 2021 | PHAN THANH THUỶ VÀ CỘNG SỰ đáp ứng với điều trị tiến hành phẫu thuật cắt tổn thương KẾT LUẬN Nhiễm nấm Cryptococcus do C neoformans là tình trạng tương đối gặp người có khả miễn dịch tốt. Khi yếu tố suy giảm miễn dịch thông thường HIV, dùng thuốc, ghép tạng… không tìm thấy nên tìm thêm số bệnh lý gây suy giảm miễn dịch nghiện rượu, đái tháo đường, bệnh gan thận mạn tính. Các tổn thương phổi Cryptococcus thường bị nhầm với lao ung thư dẫn đến tình trạng chẩn đốn điều trị muộn, tỷ lệ tử vong cao Do đó, cần chẩn đoán sớm điều trị thuốc kháng nấm kịp thời cho bệnh nhân nhiễm Cryptococcus bệnh nhân không suy giảm miễn dịch TÀI LIỆU THAM KHẢO Poley M., Koubek R., Walsh L cộng (2019) Cryptococcal Meningitis in an Apparent Immunocompetent Patient Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports, 7, 232470961983457 Soltani M., Bayat M., Hashemi S.J cộng (2013) Isolation of Cryptococcus neoformans and other opportunistic fungi from pigeon droppings J Res Med Sci, 18(1), 56–60 Maziarz E.K Perfect J.R (2016) Cryptococcosis Infectious Disease Clinics of North America, 30(1), 179–206 Lui G (2006) Cryptococcosis in apparently immunocompetent patients QJM, 99(3), 143–151 WHO (2018), Guidelines for the diagnosis, prevention and management of cryptococcal disease in HIV-infected adults, adolescents and children, https://www.who int/publications/i/item/9789241550277 Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn Trang 65 TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2021 | SỐ 124 Molloy S.F., Kanyama C., Heyderman R.S cộng (2018) Antifungal Combinations for Treatment of Cryptococcal Meningitis in Africa N Engl J Med, 378(11), 1004–1017 Bollam R., Yassin M., Phan T (2020) Disseminated cryptococcosis in an immunocompetent patient Respiratory Medicine Case Reports, 30, 101034 Adzic-Vukicevic T., Cevik M., Poluga J cộng (2020) An exceptional case report of disseminated cryptococcosis in a hitherto immunocompetent patient Rev Inst Med trop S Paulo, 62, e3 Saag M.S., Graybill R.J., Larsen R.A cộng (2000) Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease Clinical Infectious Diseases, 30(4), 710–718 BÁO CÁO CA BỆNH 10 Fisher J.F., Valencia-Rey P.A., Davis W.B (2016) Pulmonary Cryptococcosis in the Immunocompetent Patient-Many Questions, Some Answers Open Forum Infectious Diseases, 3(3), ofw167 11 Qu J., Zhang X., Lu Y cộng (2020) Clinical analysis in immunocompetent and immunocompromised patients with pulmonary cryptococcosis in western China Sci Rep, 10(1), 9387 12 Suwatanapongched T., Sangsatra W., Boonsarngsuk V cộng (2013) Clinical and radiologic manifestations of pulmonary cryptococcosis in immunocompetent patients and their outcomes after treatment Diagn Interv Radiol Abstract DISSEMINATED CRYPTOCOCCOSIS IN AN IMMUNOCOMPETENT PATIENT Cryptococcus neoformans infection is a common infection in immunocompromised patients with a high mortality rate Currently, there are many studies as well as guidelines for the treatment of Cryptococcus neoformans infection in HIV-infected or other immunocompromised subjects However, studies of Cryptococcus neoformans infections in healthy, non-immunocompromised subjects are few, mainly case reports The reason why Cryptococcus is able to invade the immune system of immunocompetent subjects is not clear Treatment methods for fungal infections of Cryptococcus neoformans are amphoterin B, flucystocin, and fluconazole Differences in response to therapy, duration of treatment, and prognosis in non-immunocompromised cryptococcal patients is an issue that requires more research to clarify Keywords: cryptococcosis, Cryptococcus neoformans, immunocompetent patients Trang 66 Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn ... bệnh nhân không suy giảm miễn dịch cịn chưa có hướng dẫn cụ thể Trường hợp ca bệnh viêm màng não Cryptoccocus không suy giảm miễn Trang 64 BÁO CÁO CA BỆNH dịch báo cáo tác giả Polley M (2019), bệnh. .. biệt cao, chủng cryptococcus có khả gây bệnh tăng tình trạng suy giảm miễn dịch tinh vi phát vật chủ [1] Một số nguyên nhân gây ức chế miễn dịch biết cách rõ ràng bệnh ác tính, thuốc gây suy giảm. .. hay tiên lượng bệnh hay không [10] Tiên lượng nhiễm Cryptoccocus đối tượng không suy giảm miễn dịch Một nghiên cứu Trung Quốc cho thấy tình trạng miễn dịch bệnh nhân yếu tố ảnh hưởng quan trọng