Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu kèm suy giảm miễn dịch tiên phát

Bài viết trình bày mô tả đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch tiên phát (PID).

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM SUY GIẢM MIỄN DỊCH TIÊN PHÁT Phan Nguyễn Liên Anh*, Nguyễn Minh Tuấn*, Lâm Thị Mỹ*, Trần Cao Dung*, Cao Trần Thu Cúc*, Ngô Thị Hồng Đào*, Dương Thị Mỹ Lệ*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Thị Minh Tâm*, Lương Thị Xuân Khánh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Mã Phương Hạnh*, Nguyễn Thùy Dương* TÓM TẮT Mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng kết điều trị hội chứng thực bào máu (HLH) bệnh nhân suy giảm miễn dịch tiên phát (PID) Phương pháp: Mơ tả hàng loạt ca Kết quả: Có trường hợp HLH kèm PID, có ca chẩn đoán HLH trước phát PID gồm ca suy giảm miễn dịch thể phối hợp nặng (SCID) (T-B-NK-), ca sốt Địa Trung Hải (FMF) có đột biến MEFV ca giảm nhóm IgG (IgGSD) Nhóm lại bao gồm ca giảm gammaglobulin liên quan nhiễm sắc thể (NST) giới tính X (XLA) có đột biến BTK, ca hội chứng Chediak-Higashi (CHS), ca hội chứng Griscelli type (GS2) có đột biến RAB27A Có 3/6 ca nhiễm EBV, 2/6 ca nhiễm CMV nhiễm Varicella zoster bệnh nhân CHS Có 6/6 trường hợp có nhiễm khuẩn nặng bệnh nhân SCID có nhiễm nấm xâm lấn Bệnh nhân IgGSD mắc hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) - dạng HLH - sau viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) điều trị Steroids kết hợp IVIg phòng ngừa sống sau 14 tháng theo dõi Các ca lại có 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 điều trị với IVIg Dexamethasone Trong đó, ca FMF điều trị Colchicine sống sau tháng theo dõi Ca XLA khơng phòng ngừa IVIg thường xun trước khởi phát HLH tử vong sau tháng điều trị Ca SCID khơng có tuyến ức, thơng liên nhĩ, HLH thứ phát sau nhiễm nấm tử vong sau tháng điều trị Ca GS2 điều trị Etoposide, G-CSF tử vong sau 19 tháng Ca CHS tử vong sau năm điều trị với Etoposide, Dexamethasone Kết luận: HLH liên quan đến PID có tiên lượng xấu HLH không giới hạn dạng PID mang đột biến biết trước mà ngày xuất nhiều dạng PID khác nên cần phải ý tầm sốt PID sớm bệnh nhân có yếu tố nguy bao gồm bệnh nhân mắc HLH Trong nhóm PID liên quan giảm gammaglobulin máu, IVIg phòng ngừa đóng vai trò quan trọng điều trị, giảm tần suất nhiễm trùng góp phần giảm nguy diễn tiến HLH thứ phát Nhóm HLH nguyên phát SCID có tiên lượng xấu khơng sớm ghép tế bào gốc tạo máu Từ khóa: Hội chứng thực bào máu (HLH), suy giảm miễn dịch tiên phát (PID) ABSTRACT CLINICAL FEATURES AND OUTCOME OF TREATMENT IN PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE DEFICIENCY DISORDERS ASSOCIATED WITH HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS Phan Nguyen Lien Anh, Nguyen Minh Tuan, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Cao Tran Thu Cuc, Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Thi Minh Tam, Luong Thi Xuan Khanh, Tran Ngoc Kim Anh, Ma Phuong Hanh, Nguyen Thuy Duong * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 22 - No 4- 2018: 86 – 95 *Bệnh viện Nhi Đồng Tác giả liên lạc: ThS BS Phan Nguyễn Liên Anh, ĐT: 0908152767, 86 Email: bslienanh@gmail.com Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Objectives: Describe clinical features and outcome of treatment in patients with primary immune deficiency disorders (PID) associated with hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) Methods: Case series report Results: Of children with PID associated HLH, patients had HLH before the diagnosis of PIDs including case with severe combined immunodeficiency (SCID) (T-B-NK-), one case with Familial Mediterranean Fever (FMF) confirmed by the presence of MEFV gene mutation and case with subtype IgG deficiency (IgGSD) The other patients were case with X-linked agammaglobulinemia (XLA) confirmed by the presence of BTK gene mutation, and case with Chediak-Higashi syndrome (CHS), case with type Griscelli syndrome (GS2) confirmed by the presence of RAB27A gene mutation Three and out of patients were associated with EpsteinBarr virus and cytomegalovirus respectively, particularly the patient with CHS had Varicella zoster infection All cases had severe bacterial infections and the SCID patient had invasive fungal infections The patient with IgGSD had macrophage activation syndrome (MAS) – a kind of secondary HLH - after juvenile idiopathic arthritis treated by oral steroids and IVIg prophylaxis therapy and was alive at 14 months of follow-up The other patients fulfilled at least 5/8 diagnostic criteria for HLH and received HLH-2004 treatment with IVIg and dexamethasone, including the FMF patient who was treated by colchicines and was alive at months of follow-up The XLA patient had infrequent IVIg prophylaxis before initiation of HLH therapy and was dead after months of treatment The SCID patient who had absence of thymus, atrial septal defect and secondary HLH after fungal infections was dead after month of treatment The GS2 patient was treated with etoposide and G-CSF and was dead after 19 months of treatment The CHS patient died after years of treatment with etoposide and dexamethasone Conclusions: PID associated with HLH has a poor prognosis The increase in diversity of PID identified as predisposing to HLH and further emphasized the need to consider PID in all patients presenting with HLH Intravenous immunoglobulin prophylaxis plays an important role in the management of patients with HLH who have hypogammaglobulinemia Patients with HLH who have familial HLH or SCID have a poor prognosis unless they are treated by hematopoietic stem cell transplantation Keywords: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), primary immune deficiency disorders (PID) xác định khởi phát lứa tuổi nhỏ ĐẶT VẤN ĐỀ có người gia đình mắc Ngược lại, HLH xảy hệ miễn dịch bị hoạt hóa nhóm mắc phải thường có yếu tố khởi phát mức gây đe dọa tính mạng, đặc biệt đại nhiễm trùng, bệnh tự miễn, ác tính, bất thực bào sản xuất hàng loạt cytokine thường chuyển hóa hay dùng thuốc điều hòa gamma interferon, interleukin (IL) 6, IL 10(39) miễn dịch gây bệnh cảnh lâm sàng cận lâm sàng điển MAS dạng HLH xảy bệnh nhân hình gồm sốt kéo dài, giảm dòng tế bào JIA hay bệnh khớp khác, thường máu, suy gan, co giật bất thường chức gặp viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ tế bào NK Các xét nghiệm CD25 hòa tan, thống (sJIA) hay gọi bệnh Still MAS biểu CD168 hay CD107 tế bào NK hiểu HLH thứ phát sau tình trạng rối loạn T độc tế bào giúp hỗ trợ chẩn đoán nhanh khớp, nhiên có vài bệnh nhân vừa có số bệnh nhân HLH MAS vừa mang đột biến dị hợp tử gen HLH Theo kinh điển, bệnh nhân HLH chia làm thể di truyền (thể nguyên phát, gia đình) hay thể mắc phải (thứ phát)(15) Nhóm HLH nguyên phát thường kèm số đột biến gen Chuyên Đề Nhi Khoa nguyên phát PRF1, UNC13(19) Hướng dẫn điều trị dựa HLH 2004 Hiệp hội mô bào (Bảng 1) khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn theo HLH 87 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 2004 cho dù nguyên phát hay thứ phát(16) Tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2) khơng khớp hồn tồn với tiêu chuẩn chẩn đoán theo HLH 2004 chế sinh bệnh tương áp dụng tiêu chuẩn HLH 2004 nặng bệnh nhân sJIA thường sớm tiến triển MAS phần lớn đáp ứng với điều trị(27) Thiết lập chẩn đốn HLH phân nhóm xác có ý nghĩa quan trọng quản lý theo dõi Bảng Hướng dẫn chẩn đoán HLH-2004(16) Tiêu chuẩn lâm sàng Sốt Lách to Tiêu chuẩn cận lâm sàng Giảm 2/3 dòng tế bào máu ngoại vi (hemoglobin ≤ 90 9 g/L, tiểu cầu ≤ 100 x 10 / L, bạch cầu hạt ≤ x 10 / L) Tăng triglyceride ≥ 265 mg/dl hay giảm fibrinogen máu ≤ 1,5 g/L Tế bào NK giảm hay hoạt động Tăng ferritin máu > 500 ng/dl Tăng nồng độ sCD25 >2400 U/ml Tiêu chuẩn giải phẫu bệnh Có tượng thực bào tủy xương, lách hay hạch Khơng có chứng ác tính Chẩn đốn HLH có 5/8 tiêu chuẩn có đột biến HLH xác định Bảng Tiêu chuẩn phân loại hội chứng hoạt hóa đại thực bào bệnh nhân viêm khớp tự phát thể hệ thống theo EULAR/ACR năm 2016(27) Bệnh nhân sốt kèm viêm khớp dạng thấp tự phát thể hệ thống phân loại có hội chứng hoạt hóa đại thực bào có tiêu chuẩn sau: Ferritin > 684 ng/ml số tiêu chuẩn sau: Tiểu cầu đếm ≤ 181 x10 /L Aspartate aminotransferase > 48 U/L Triglycerides > 156 mg/dl Fibrinogen ≤ 360 mg/dl Điều trị yếu tố khởi phát ức chế hệ miễn dịch hoạt hóa mức giúp nhiều bệnh nhân HLH thứ phát, HLH nguyên phát nên ghép tế bào gốc sớm tốt(16) Kể từ đột biến Perforin mô tả lần đầu nguyên nhân gây HLH nguyên phát, người ta chứng minh khiếm khuyết 88 phân tử bổ sung ảnh hưởng nghiêm trọng đến hạt độc tế bào lysosome Những khám phá nhấn mạnh vai trò tế bào NK tiến triển HLH Những năm gần đây, có nhiều báo cáo HLH bệnh nhân PID, đặc biệt suy giảm tế bào lympho T cho thấy bất thường chức lympho T đóng vai trò quan trọng tiến triển HLH Tuy nhiên liên quan thiếu đánh giá tồn diện Nhóm PID thường liên quan HLH chia làm nhóm nhỏ dựa khiếm khuyết sinh học dẫn đến HLH (Bảng 3) Một khiếm khuyết gen liên quan chức độc tế bào qua trung gian hạt tế bào lympho T NK Đột biến gen perforin (PFR1) gen phụ trách mồi, hòa màng hạt độc tế bào (UNC13D, STX11 STXBP2) làm chức độc tế bào lymphocyte(12) Nhóm thường biểu bệnh giai đoạn sớm Hai rối loạn cấu trúc sinh học, chức vận chuyển lysosome tiết Nhóm gồm bệnh nhân mắc bạch tạng mắt da phần suy giảm miễn dịch CHS, GS2 Hermansky-Pudlak type (HPS2)(11) Những rối loạn làm tế bào hắc tố, tiểu cầu bạch cầu đa nhân trung tính giảm tiết lysosome dẫn đến rối loạn sắc tố, xuất huyết, giảm bạch cầu bất thường lymphocyte Bất thường gen điều chỉnh vận chuyển lysosome (LYST/CHS1) nằm NST 1q42.1 - q42.2(24) gây CHS Có giả thuyết LYST định kích thước lysosome làm bệnh nhân CHS có lysosome khổng lồ, rối loạn điều hòa vận chuyển lysosome trình xuất bào nên nguy HLH bệnh nhân CHS ước tính lên đến 85%(3) GS2 đột biến gen RAB27A mã hóa lượng nhỏ men GTPase quan trọng cho trình hợp túi, vận chuyển lắp ghép màng tế bào RAB27A chịu ảnh hưởng MUC13-4, bệnh nhân mang hai đột biến thường chia sẻ Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 nhiều đặc điểm miễn dịch GS2 đặc trưng tiến triển HLH năm đầu đời Đột biến gen AP3B1 mã hóa cho tiểu đơn vị protein thích ứng phức hợp AP-3 gây hội chứng HPS2 Phức hợp trực tiếp vận chuyển hậu dịch mã protein gian miệng ống từ máy Golgi đến lysosome(10) nên phức hợp AP-3 chức giảm vận chuyển protein từ lysosome đến tế bào hắc tố, tiểu cầu, bạch cầu trung tính, tế bào T độc tế bào tế bào NK(7) Thêm vào đó, tải peptide lên MHC lớp II trình diện kháng nguyên tế bào phụ thuộc phức hợp AP-3 nên làm suy giảm chức miễn dịch nhiều hơn(33) Tuy nhiên có vài bệnh nhân HPS2 tiến triển HLH(18) đột biến AP3B1 nặng không tương đồng với tiên lượng xấu nên khơng có khuyến cáo ghép tủy giống CHS GS2 Ba hội chứng tăng lympho liên quan NST giới tính X (XLP) thường tăng nhạy cảm với EBV gây khởi phát HLH nên HLH tình trạng giảm hay gammaglobulin máu coi đặc điểm lâm sàng XLP(2) XLP chia làm nhóm chính: XLP1 khiếm khuyết gen SH2D1A mã hóa phân tử hoạt hóa lymphocyte báo hiệu (SLAM) protein liên kết (SAP) - XLP2 khiếm khuyết gen BIRC4 mã hóa protein ức chế chết theo chương trình liên quan NST giới tính X (XIAP) HLH thường gặp XLP2 nhiều XLP1 (67–90% 39–55%) XLP2 tái phát nhiều type (60–83% 29%) HLH bệnh nhân XLP1 thường nặng gây tử vong nhiều XLP2 (61% vs 23%) Nhiễm EBV gây khởi phát HLH nhóm XLP1 nhiều type (79–92% 30–84%) SAP chức quan trọng đáp ứng miễn dịch bình thường tế bào T NK nên giảm SAP làm thay đổi tế bào NK TCD8 dẫn đến đáp ứng ức chế(8) Mặc dù chưa rõ ràng, phát giúp giải thích tượng viêm bùng phát bệnh nhân XLP sau nhiễm EBV XIAP có tế bào tạo máu liên quan Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học đến nhiều đường truyền tín hiệu đóng vai trò quan trọng chống tự chết tế bào Bảng Các thể suy giảm miễn dịch tiên phát thường liên quan với hội chứng thực bào máu(11,15) Các thể suy giảm miễn dịch bẩm sinh HLH thể gia đình (I*-V) GEN Chức PRF1, UNC13D, STX11, STBBP2 Dẫn hợp túi nang gây độc tế bào, hình thành lỗ xâm nhập tế bào Chediak-Higashi LYST (điều hòa vận Điều hòa kích thước chuyển lysosome) lysosome Griscelli type RAB27A Điều hòa q trình hợp túi, vận chuyển lắp ghép màng tế bào Tăng sinh SH2D1A (SAP) Regulate signal lympho liên transduction quan NST giới tính X type Tăng sinh XIAP (ức chế protein Ức chế chết theo lympho liên chết theo chương chương trình quan NST giới trình liên quan NST tính X type giới tính X) *Gen tương ứng HLH thể gia đình type chưa xác định nằm NST 9q21.3 Nhóm PID liên quan HLH chia làm ba nhóm Một suy giảm miễn dịch thể kết hợp có 17 thể khác trải dài từ SCID suy giảm miễn dịch thể kết hợp phổ biến (CVID) Đặc biệt nhiễm virus chứng minh yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ dẫn đến HLH 77% số ca Nhiều bệnh nhân bất thường chức lympho T đơn độc khiếm khuyết α IL7R, CD3E, CDδ kết hợp giảm chức lympho B hay tế bào NK tương ứng đột biến chuỗi γc gen hoạt hóa tái tổ hợp Thiếu hụt thụ thể gamma IL2 nguyên nhân thường gặp SCID, nhiên số báo cáo thiếu gen chuỗi γc nằm nhiểm sắc thể giới tính X(37), γc chia sẻ với thụ thể IL khác, nên thiếu thường gây suy giảm miễn dịch nặng với số lượng tế bào T NK thấp Một trẻ sơ sinh mắc HLH, bóng tuyến ức, tế bào T NK giảm nặng có đột biến chuỗi γc làm biểu protein hoàn toàn biến mất(14) Bệnh nhân chết nhiễm trùng khơng khống chế trước ghép tủy 89 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Đáng ý bệnh nhân tạo đáp ứng miễn dịch mức gây HLH tế bào lympho T giảm nặng Phát cho thấy vai trò lympho T khơng hoạt hóa miễn dịch mà điều hòa miễn dịch Một bé gái 19 ngày tuổi mắc HLH SCID chưa chẩn đoán phân tử, tử vong sau ghép tủy(34) Purine nucleoside phosphorylase (PNP) enzyme quan trọng trình phân hủy purine thành hypoxanthine acid uric Suy giảm PNP dẫn đến tích tụ nucleotides làm tăng lượng lymphocyte thymocyte chết theo chương trình Bệnh nhân thiếu PNP bị rối loạn chức hệ thần kinh vận động làm tăng nhạy cảm với nhiễm trùng bệnh tự miễn ngày từ nhỏ(13) Một bệnh nhi 15 tháng thiếu PNP chẩn đoán theo dõi nhiễm trùng đường tiết niệu không đáp ứng kháng sinh, tiến triển HLH tử vong sau tuần điều trị với dexamethasone etoposide(38) Giải phẫu tử thi thấy tuyến ức xơ nhỏ, giảm tế bào lympho rõ rệt Bệnh nhân chủng ngừa MMR tuần trước nhập viện ARN sởi phân lập phổi, gan lách cho thấy nhiễm virus khởi phát HLH bệnh nhân PID CD27 phân tử đồng kích thích, đóng vai trò quan trọng chức năng, tồn biệt hóa tế bào B, T, NK(19) CD27 gắn với CD70 dẫn đến hoạt hóa yếu tố phiên mã NFκB sau đáp ứng T CD8+ T CD4+ ngun thủy trí nhớ Thiếu CD27 dẫn đến kiểu hình lâm sàng khác nhau, từ giảm tế bào B nhớ không triệu chứng HLH liên quan EBV lymphoma(31) Nhiều dạng PID có biểu lâm sàng liên quan nhiều quan điển hình giúp hướng tới chẩn đốn Hội chứng DiGeorge (DGS) thường 22q11.2, có tật tim bẩm sinh, vẻ mặt điển hình, chẻ vòm, giảm calci máu suy giảm miễn dịch(9) HLH báo cáo bệnh nhân DGS Bệnh nhân bị HLH tái phát sau nhiễm EBV, điều trị với dexamethasone, etoposode IVIg(1) Bệnh nhân thứ sớm mắc HLH giảm chức NK kéo dài, tử vong thuyên tắc tĩnh mạch sau ghép tủy - biến chứng thường gặp 90 bệnh nhân HLH ghép tủy(6) Chi tiết bệnh nhân thứ ít(35) Hội chứng Wiskott-Aldrich (WAS) PID liên quan NST giới tính X đặc trưng số lượng tiểu cẩu thấp kích thước nhỏ, chàm da nặng suy giảm miễn dịch(5) Nhiều bệnh nhân mắc rối loạn tự miễn giảm dòng tế bào máu, viêm mạch máu bệnh thận IgA nhiều bệnh nhân khác tiến triển u lympho ác tính Gen WAS mã hóa protein biểu dòng tế bào tạo máu chứa tên miền liên quan trùng hợp actine truyền tín hiệu(23) nên gây giảm chức miễn dịch tế bào B, T, monocyte, đại thực bào, tế bào dendritic bạch cầu hạt Bệnh nhân WAS thường có giảm lymphocyte, số tăng sinh thấp nồng độ kháng thể thấp Một bệnh nhân chẩn đoán WAS lúc tháng tuổi xác định giải trình tự gen, mắc HLH liên quan EBV vào tháng tuổi(26) Bệnh nhân điều trị theo HLH 94, có đáp ứng phần tử vong năm sau nhiễm nấm tòan thân Hai nhóm Bệnh u hạt mãn tính (CGD) cấu thành số PID suy giảm phức hợp NADPH oxidase giúp ngăn ngừa đại thực bào sản xuất anion superoxide làm tế bào giảm khả tiêu diệt vi sinh vật dương tính catalase Bệnh nhân thường nhiễm trùng tái diễn với Staphylococcus aureus, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia and vi khuần dương tính catalase khác nhiễm nấm Aspergillus fumigatus(28) Bệnh nhân dễ bị rối loạn chức miễn dịch dẫn đến viêm hệ thống đường tiêu hóa HLH báo cáo ca CGD liên quan NST giới tính X đột biến gen CTBB(25) Nhiễm trùng huyết Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermis viêm phổi nấm Aspergillus phân lập bệnh nhân đầu tiên, bệnh nhân thứ có viêm phổi khơng phân lập tác nhân Tất bệnh nhân đáp ứng với điều trị kháng sinh, IVIg steroid mà khơng cần hóa trị hay ghép tủy bệnh nhân phải điều trị dự phòng gamma interferon, ngun nhân góp phần vào tiến triển HLH Ba bệnh tự viêm Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 rối loạn điều hòa miễn dịch, giảm kháng thể Trong nhóm này, HLH báo cáo có bệnh nhân tự viêm sốt Địa Trung Hải (FMF)(29,36), hội chứng sốt chu kỳ liên quan receptor TNF (TRAPS)(17) đột biến gen NLRC4 phần phức hợp sinh viêm iflammasome bẩm sinh(6) Thiếu inflammasome thường biểu số lượng chức tế bào T,NK bình thường nên phù hợp với tình trạng diễn tiến HLH nhóm Nhóm rối loạn điều hòa miễn dịch thường biểu gan lách hạch to, giảm dòng tế bào máu nên trùng với tiêu chuẩn chẩn đoán HLH nên gây khó khăn chẩn đốn Có hai bệnh nhi chẩn đoán HLH hội chứng tăng sinh lympho tự phát (ALPS) có đột biến gen Fas làm lympho giảm chết theo chương trình Tuy nhiên, có hai bệnh nhi đủ 5/8 tiêu chuẩn chẩn đoán HLH gồm lách to, giảm tế bào máu, tăng triglyceride máu, tăng ferritin máu, tăng sCD25 không kèm theo sốt(30) mà lách to giảm dòng tế bào máu ALPS nên chẩn đốn HLH cần phải xem lại Ca lại mắc HLH kèm đặc điểm phù hợp CVID giảm gammaglobulin máu đáp ứng sau chích ngừa vaccin(20) Ba nhóm thiếu hụt kháng thể XLA khiếm khuyết gen Bruton tyrosine kinase (BTK) làm giảm pre-B thành tế bào B trưởng thành nên không sản xuất globulin miễn dịch(22) Bệnh nhân mắc XLA dễ bị nhiễm trùng đe dọa tính mạng, chủ yếu tác nhân vi khuẩn có vỏ bao Hai anh em ruột mắc XLA diễn tiến HLH kèm nhiễm Adenovirus cách vài ngày Hoạt động tế bào NK giảm rõ rệt bệnh nhi tử vong sau vài ngày bắt đầu điều trị với HLH 2004(32), bệnh nhi lại phục hồi sau điều trị với IVIg Có giả thuyết cho có liên quan XLA HLH BTK có vai trò điều hòa hoạt hóa receptor Toll like TLR(21) hệ miễn dịch tự nhiên ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng gồm bệnh nhân đủ tiêu chuẩn di truyền lâm sàng để chẩn đoán Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học PID dựa phân loại Liên Đoàn Thế Giới Các Hội Đồng Chuyên Gia Miễn Dịch SGMDTP (IUIS 2015)(4) có biểu tiêu chuẩn HLH dựa tiêu chuẩn HLH 2004 (Bảng 1) Ở tất bệnh nhân, thu thập liệu chẩn đoán PID, tiêu chuẩn chẩn đoán HLH, yếu tố liên quan nhiễm trùng, nhiễm siêu vi, bệnh tự miễn, điều trị kết điều trị, có hay khơng có HLH trước hay sau chẩn đoán PID KẾT QUẢ Mẫu nghiên cứu gồm bệnh nhi (3 bé trai bé gái) có chẩn đốn PID đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH theo HLH 2004(16) Tuổi mẫu nghiên cứu thời điểm chẩn đoán HLH từ tháng đến tuổi (Bảng 4) Có ba ca mắc HLH trước chẩn đoán PID gồm bé trai tháng tuổi chẩn đốn SCID (T-B-NK-), khơng có tuyến ức, thông liên nhĩ; bé trai 18 tháng tuổi sốt kéo dài, tuyến ức lạc chỗ chẩn đoán FMF có mang đột biến dị hợp tử c 329T > C: p L110P đột biến đồng hợp tử c.442G > C: p.E148Q gen MEFV; bé gái 26 tháng tuổi chẩn đoán IgGSD (giảm IgG1 IgG3) ca lại mắc HLH sau chẩn đoán PID gồm bé gái 30 tháng tuổi chẩn đốn GS2 dựa lâm sàng có giảm sắc tố da tóc, giảm bạch cầu hạt mức độ nhẹ kéo dài (1100 – 2000/ µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc giải trình tự gen có đột biến RAB27A p.T75K (c.224 C>A) p.P126fsX3 (c.377delC) gen RAB27A; bé trai 60 tháng tuổi chẩn đốn CHS dựa điển hình lâm sàng có giảm sắc tố da tóc, giảm bạch cầu hạt mức độ nặng kéo dài (220 – 550/µL), nhiều cụm melanin lớn phân bố bất thường dọc thân tóc kính hiển vi quang học nhiều hạt bất thường bào tương bạch cầu đa nhân trung tính phết máu ngoại biên, nhiều hạt bất thường bào tương dòng hạt tủy; bé trai 49 tháng tuổi chẩn đoán XLA mang đột biến c.1350_1631del282 exon 15 gen BTK 91 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Phân tích tác nhân virus liên quan HLH (Bảng 4), có 4/6 ca có nhiễm virus, 3/6 ca nhiễm EBV 2/6 trường hợp nhiễm CMV; đặc biệt ca GS2 nhiễm hai loại virus ca CHS vừa nhiễm EBV vừa nhiễm Varicella zoster Phân tích tình trạng nhiễm trùng cho thấy tất ca có tình trạng nhiễm trùng nặng viêm phổi, viêm ruột, viêm tai giữa, viêm xoang, viêm da Đặc biệt ca FMF có viêm phổi Pneumocystic carinii ca SCID có tình trạng nhiễm nấm tạng gan lách, thực quản Phân tích yếu tố liên quan tự miễn, có trường hợp IgGSD chẩn đoán sJIA theo phân loại ILAR trước khởi phát HLH dựa tình trạng sốt kéo dài, viêm khớp cổ tay, khuỷu tay cổ chân trái kéo dài, yếu tố thấp kháng thể kháng nhân âm tính tốc độ máu lắng tăng đầy đủ 5/8 tiêu chuẩn, có trường hợp đạt 3/8 tiêu chuẩn (sốt kéo dài, ferritin máu tăng có tượng thực bào tủy xương) Đó trường hợp bé gái 26 tháng tuổi chẩn đoán sJRA sau tầm soát nguyên nhân sốt kéo dài, không đủ 5/8 tiêu chuẩn theo HLH 2004 có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán MAS theo tiêu chuẩn phân loại MAS sau sJIA EULAR/ACR năm 2016 (Bảng 2) Xét đặc điểm theo HLH 2004 tất trường hợp có sốt kéo dài, ferritin máu tăng có tượng thực bào tủy xương, có 4/6 trường hợp có lách to, có trường hợp giảm dòng tế bào máu, trường hợp giảm hai dòng trường hợp giảm dòng hồng cầu; có trường hợp tăng triglyceride máu, có trường hợp giảm fibrinogen máu Phân tích đặc điểm bệnh nhân máu theo HLH 2004 (Bảng 5), có 5/6 trường hợp có Bảng 4: Đặc điểm bệnh nhân có HLH bối cảnh kèm theo PID PID (Gen đột Tuổi HLH biến) (Tháng) Trước PID Griscelli (Rab27a) 30 Không Liên Tác nhân phân quan lập nhiễm trùng NTH Acinobacter SPP Chediak HIgashi Sốt đỊa trung hải (MEFV) XLA (BTK) 60 Không VP,VR 18 Có NTH,VP 49 Khơng NTH, VP Giảm Subtype IGG SCID (T-BNK-) 26 Khơng NTH, VP, VTG Có NTH, VP Pneumocystis Carinii Liên quan Virus Liên quan nấm EBV, CMV Nấm miệng EBV, VZV EBV IVIG Theo Kết Phòn dõi qủa g (Tháng) ngừa IVIG + VP16 Không 19 Tử + GCSF + vong DEXA IVIG + VP16 Không 108 Tử + DEXA vong IVIG + DEXA Không Sống CMV IVIG + DEXA Có 14 IVIG + PRED Có 14 IVIG + DEXA Khơng Nấm miệng Nấm Tạng Liên quan miễn dỊch JIA Điều trị Tử vong Sống Tử vong PID: suy giảm miễn dịch bẩm sinh; NTH: Nhiễm trùng huyếtt; VP: viêm phổi; VR: viêm ruột; VTG: viêm tai giữa; JIA: viêm khớp tự phát thiếu niên; VP16: Etoposide; DEXA: dexamethasone; PRED: prednisolone Bảng Các đặc điểm bệnh nhân theo HLH 2004 PID (Gen đột biến) GRISCELLI (RAB27A) CHEDIAK HIGASHI SỐT ĐỊA TRUNG HẢI (MEFV) XLA (BTK) GIẢM SUBTYPE IGG SCID (T-B-NK-) 92 Tuổi Sốt Lách (Tháng) kéo dài To 30 60 18 49 26 (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (-) (+) (-) (+) Giảm dòng Tăng triglyceride Fibrinogen Ferritine Hiện tượng thực bào tế bào máu ≥ 265 mg/dl máu ≤ 1,5 g/L máu > 500 ng/dl tủy xương dòng dòng dòng dòng dòng dòng (+) (+) (+) (+) (-) (+) (-) (-) (-) (+) (-) (-) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) (+) Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Điều trị kết (Bảng 4): có bệnh nhi chẩn đoán MAS sau sJIA kèm theo IgGSD điều trị steroid đường uống tháng, phòng ngừa nhiễm trùng immunoglobulin truyền tĩnh mạch (IVIg) tháng sống sau 14 tháng theo dõi Năm ca lại điều trị theo HLH 2004 với IVIg dexamethasone với thời gian theo dõi từ tháng năm Trong đó, ca FMF đáp ứng hồn tồn ngưng thuốc sau giai đoạn cơng Bệnh nhi điều trị đặc hiệu với colchicine sống sau tháng theo dõi tiểu máu vi thể, thiếu máu nhẹ kéo dài Ca XLA không truyền IVIg định kỳ, khởi phát HLH sau viêm phổi, nhiễm trùng huyết tử vong sau tháng điều trị Ca SCID (T-B-NK-), khơng có tuyến ức, thơng liên thất chẩn đốn lúc khởi phát HLH với tình trạng viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết, nhiễm nấm gan lách, thực quản Bệnh nhân tử vong sau tháng điều trị công kết hợp kháng sinh phổ rộng Bệnh nhi GS2 mắc HLH kèm theo EBV điều trị phối hợp etoposide, G-CSF tử vong giai đoạn cơng nhiễm trùng huyết Acinobacter spp, viêm ruột sau 19 tháng theo dõi Bệnh nhân CHS có nhiễm EBV, điều trị phối hợp etoposide đáp ứng khơng hồn tồn sau giai đoạn công, tái hoạt lần giai đoạn trì, tử vong suy hơ hấp sau viêm phổi nặng, Cushing tăng huyết áp kéo dài sau 108 tháng theo dõi BÀN LUẬN Đáp ứng miễn dịch đóng vai trò chống lại tác nhân gây bệnh EBV, bệnh tự miễn hay tế bào ung thư trình kết thúc đáp ứng nhằm bảo vệ tế bào quan khác không bị tổn thương đóng vai trò quan trọng Khiếm khuyết điều hòa miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải điểm yếu thúc đẩy HLH Trong năm gần đây, việc xác định nhiều dạng PID liên quan HLH góp phần làm rõ thêm chế bệnh sinh Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học HLH Trong nghiên cứu mô tả trường hợp với loại PID khác tiến triển HLH MAS Nghiên cứu gồm nhóm PID thường nhắc nhiều liên quan HLH gồm ca CHS, ca GS2 nhóm PID liên quan HLH gồm ca SCID, ca FMF, ca IgGSD, ca XLA nhóm ngày có nhiều trường hợp báo cáo có liên quan HLH Ca SCID (T-B-NK-) diễn tiến HLH sớm (3 tháng tuổi) nặng nói lên việc cần tầm sốt PID sớm bệnh nhân HLH cần thiết Các tác nhân viêm nhiễm phù hợp đặc trưng thể bệnh PID: SCID có nhiễm nấm nặng, FMF mắc viêm phổi vi khuẩn hội Pneumocystic carinii; tình trạng nhiễm trùng huyết, viêm phổi nặng bật nhóm giảm bạch cầu hạt bẩm sinh CHS, GS2 nhóm giảm immunoglobulin XLA, IgGSD Tác nhân EBV liên quan nhiều đến HLH có liên quan đến 4/6 ca nhóm nghiên cứu Điều cho thấy bệnh nhân HLH nguyên phát (CHS, GS2) khởi phát tượng thực bào sau nhiễm trùng, nhiễm virus tương tự nhóm HLH thứ phát, đặc biệt có kèm theo PID khác mặt quản lý tiên lượng Nhóm HLH nguyên phát đáp ứng điều trị tỷ lệ tử vong cao không ghép tủy sớm Tương ứng với nghiên cứu chúng tôi, hai bệnh nhân đáp ứng với phác đồ HLH 2004 (kết hợp GCSF bệnh nhân GS2) tái hoạt nhiều lần tử vong sau Ở nhóm PID liên quan giảm immunoglobulin giảm subtype IgG, việc tuân thủ điều trị IVIg dự phòng đóng vai trò quan trọng việc ngăn ngừa nhiễm khuẩn nặng nên tránh việc đưa đến HLH Trong nghiên cứu chúng tôi, ca XLA không tái khám để truyền IVIg dự phòng nên viêm phổi, nhiễm trùng huyết nhanh chóng diễn tiến HLH tử vong sớm sau Ngược lại, ca IgGSD truyền IVIg định kỳ sau có chẩn đốn nên giảm tần suất mức độ nhiễm trùng, sống sau 14 tháng theo dõi 93 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nhóm bệnh tự viêm bất thường inflammasome thường biểu số lượng chức tế bào T, NK bình thường nên phù hợp với tình trạng diễn tiến HLH có đáp ứng tốt với điều trị Trong nghiên cứu, bệnh nhân FMF mắc HLH đáp ứng hoàn toàn sau tuần công theo HLH 2004 bệnh FMF chưa khống chế với đơn trị liệu colchicine, biến chứng thiếu máu thận tượng tự viêm gây KẾT LUẬN Rõ ràng, bệnh nhân PID tăng nguy diễn tiến HLH HLH không giới hạn dạng PID mang đột biến biết trước mà ngày xuất nhiều dạng PID khác nên cần phải ý tầm sốt PID sớm bệnh nhân có yếu tố nguy cơ, bao gồm bệnh nhân mắc HLH Làm điều giúp cải thiện tỷ lệ sống chất lượng sống bệnh nhân, góp phần hiểu rõ sinh bệnh học mối liên quan PID HLH TÀI LIỆU THAM KHẢO 94 Arico M, Bettinelli A (1999) Hemophagocytic lymphohistiocytosis in a patient with deletion of 22q11.2, American Journal of Medical Genetics 87(4): pp 329–330 Arico M, Imashuku S (2001) Hemophagocytic lymphohistiocytosis due to germline mutations in SH2D1A, the X linked lymphoproliferative disease gene Blood Vol 97, issue 4, pp 1131–1133 Blume RS, Wolff SM (1972) The Chediak–Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the literature, Medicine (Baltimore) Vol 51, Issue 4, pp 247–280 Bousfiha A, Jeddane L (2015) The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies Journal of Clinical Immunology Vol.35, Issue 8, pp 727-738 Buchbinder D, Nugent DJ (2014) Wiskott–Aldrich syndrome: diagnosis, current management, and emerging treatments Application of Clinical Genetics 7: 55–66 Canna SW, de Jesus AA (2014) An activating NLRC4 inflammasome mutation causes autoinflammation with recurrent macrophage activation syndrome Natural Genetic Vol.46, Issue 10, pp 1140 - 1146 Clark R, Stinchcombe JC (2003) Adaptor protein 3-dependent microtubule-mediated movement of lytic granules to the immunological synapse, Natural Immunology Vol.103, Issue 4, pp 1244–1252 Coffey AJ, Brooksbank RA (1998) Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2 domain encoding gene, Natural Genetic.Vol 20, Issue 2, pp 129 – 135 Davies EG (2013) Immunodeficiency in DiGeorge syndrome and options for treating cases with complete athymia, Front Immunol 4: 322 10 Dell'Angelica EC, Shotelersuk V (1999) Altered trafficking of lysosomal proteins in Hermansky–Pudlak syndrome due to mutations in the beta 3A subunit of the AP-3 adaptor Molecular Cell Vol.3, Issue 1, pp 11 – 21 11 Dotta L, Parolini S (2013) Clinical, laboratory and molecular signs of immunodeficiency in patients with partial oculocutaneous albinism Orphanet Journal of Rare Diseases Vol 8, Issue 168 12 Feldmann J, Callebaut I (2003) Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) Cell Vol 115, Issue 4, pp 461–473 13 Grunebaum E, Cohen A (2013) Recent advances in understanding and managing adenosine deaminase and purine nucleoside phosphorylase deficiencies Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology Vol 13, Issue 6, pp 630 – 638 14 Grunebaum E, Zhang J (2000) Haemophagocytic lymphohistiocytosis in X-linked severe combined immunodeficiency, British Journal Haematology Vol 108, Issue 4, pp 834 – 837 15 Henter JI, Elinder G (1991) Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis The FHL Study Group of the Histiocyte Society, Semin Oncology Vol 18, Issue 1, pp 29– 33 16 Henter JI, Horne A, Arico M (2007) HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelinesfor hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatric Blood Cancer Vol 48, Issue 2, pp 124-131 17 Horneff G, Rhouma A (2013) Macrophage activation syndrome as the initial manifestation of tumour necrosis factor receptor 1associated periodic syndrome (TRAPS) Clinical and Experimental Rheumatology.Vol 31, Issue 3, Suppl 77, pp 99-102 18 Jessen B, Bode SF (2013) The risk of hemophagocytic lymphohistiocytosis in Hermansky–Pudlak syndrome type 2, Blood Vol.121, issue 15, pp 2943 – 2951 19 Kenneth MK, Linghu B (2014) Whole-exome sequencing reveals overlap between macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis and familial hemophagocytic lymphohistiocytosis Arthritis & Rheumatology Vol 66, Issue 12, pp 3486 -95 20 Kuijpers TW, Baars PA (2011) Common variable immunodeficiency and hemophagocytic features associated with a FAS gene mutation Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol.127, Issue 6, pp 1411- 1424 21 Lougaris V, Baronio M (2014) Bruton tyrosine kinase mediates TLR9-dependent human dendritic cell activation Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol.133, Issue 6, pp 1644- 1650 22 Maas A, Hendriks RW (2001) Role of Bruton's tyrosine kinase in B cell development Clinical & Developmental Immunology Vol 8, Issue – 4, pp 171–181 23 Matalon O, Reicher B (2013) Wiskott–Aldrich syndrome protein-dynamic regulation of actin homeostasis: from activation through function and signal termination in T lymphocytes Immunological Reviews Vol 256, Issue 1, pp 10 – 29 24 Nagle DL, Karim MA (1996) Identification and mutationanalysis of the complete gene for Chediak–Higashi syndrome Nature Genetics Vol 13, Issue 3, pp 307 -311 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 25 Parekh C, Hofstra T Hemophagocytic lymphohistiocytosis in children with chronic granulomatous disease, Pediatric Blood & Cancer Vol 56, Issue 3, pp 460- 462 26 Pasic S, Micic D (2003) Epstein–Barr virusassociated haemophagocytic lymphohistiocytosis in Wiskott– Aldrich syndrome, Acta Paediatrica Vol 92, Issue 7, pp 859–861 27 Ravelli A, Minoia F (2016) Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis Annals of the Rheumatic Diseases, 75:481-489 28 Roos D, Boer M (2014) Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease Clinical And Experimental Immunology Vol 175, Issue 2, pp 139 – 149 29 Rossi-Semerano L, Hermeziu B (2011) Macrophage activation syndrome revealing familial Mediterranean fever Arthritis Care & Research (Hoboken).Vol.63, Issue 5, pp 780-783 30 Rudman Spergel A, Walkovich K (2013) Autoimmune lymphoproliferative syndrome misdiagnosed as hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatrics Vol.132, Issue 5, pp 1440 - 1444 31 Salzer E, Daschkey S (2013) Combined immunodeficiency with life-threatening EBV-associated lymphoproliferative disorder in patients lacking functional CD27 Haematologica Vol 98, Issue 3, pp 473 – 478 32 Schultz KA, Neglia JP (2008) Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in two brothers with X-linked agammaglobulinemia, Pediatric Blood Cancer Vol 51, Issue 2, pp 293- 295 33 Sugita M, Cao X (2002) Failure of trafficking and antigen presentation by CD1 in AP-3-deficient cells Immunity Vol 16, Issue 5, pp 697-706 Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học 34 Suzuki N, Morimoto A (2009) HLH/ LCH committee of the Japanese Society of Pediatric Hematology Characteristics of hemophagocytic lymphohistiocytosis in neonates: a nationwide survey in Japan, Journal of Pediatrics Vol.155, Issue 2, pp 235 – 238 35 Touraine RL, Pondarre C (1999) Hemophagocytic lymphohistiocytosis and del 22q11 [abstract], Genetic counseling 10: 114–115 36 Uslu N, Demir H (2010) Hemophagocytic syndrome in a child with severe Crohn's disease and familial Mediterranean fever Journal of Crohn's and Colitis.Vol.4, Issue 3, pp 341-344 37 Voss SD, Hong R (1994) Severe combined immunodeficiency, interleukin-2 (IL-2), and the IL-2 receptor: experiments of nature continue to point the way Blood Vol 83, Issue 3, pp 626–635 38 Wakefield R, McClean P (2001) Fatal haemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) associated with measles infection and purine nucleoside phosphorylase deficiency British Journal of Haematology Vol.113, Supp 1, pp 43 39 Xu XJ, Tang YM (2012) Diagnostic accuracy of a specific cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children Journal Pediatric Vol.160, issue 6, pp 984 – 990 Ngày nhận báo: 14/06/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 14/07/2018 Ngày báo đăng: 30/08/2018 95 ... vai trò quan trọng chống tự chết tế bào Bảng Các thể suy giảm miễn dịch tiên phát thường liên quan với hội chứng thực bào máu( 11,15) Các thể suy giảm miễn dịch bẩm sinh HLH thể gia đình (I*-V)... quan HLH chia làm ba nhóm Một suy giảm miễn dịch thể kết hợp có 17 thể khác trải dài từ SCID suy giảm miễn dịch thể kết hợp phổ biến (CVID) Đặc biệt nhiễm virus chứng minh yếu tố thúc đẩy mạnh... tự miễn, ác tính, bất thực bào sản xuất hàng loạt cytokine thường chuyển hóa hay dùng thuốc điều hòa gamma interferon, interleukin (IL) 6, IL 10(39) miễn dịch gây bệnh cảnh lâm sàng cận lâm sàng