PHỔI - LỒNG NGỰC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TIẾN TRIỂN SAU ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT VỚI EGFR-TKI VÀ HƯỚNG TƯƠNG LAI TRẦN THỊ NGỌC MAI1, NGUYỄN HỒNG Q2 TĨM TẮT Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) tiến triển sau điều trị bước với EGFR TKI tình thường gặp thực hành lâm sàng Thực sinh thiết lại bệnh tiến triển sinh thiết lỏng hướng dẫn cho việc xử trí Tiếp tục sử dụng EGFR TKI, chuyển sang EGFR TKI hệ thứ đột biến T790M hay chuyển đổi sang liệu pháp tồn thân khác hóa trị, hay miễn dịch với nivolumab việc điều trị chỗ tổn thương tiến triển di cân nhắc xem xét hội chẩn liên chuyên khoa ung thư Bài tổng quan nhằm mục đích hiểu rõ hướng xử lý bối cảnh lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển sau điều trị bước với EGFR-TKI ABSTRACT Treatment of advanced non-small cell lung cancer to first-line epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIS) and futher directions Advanced non small cell lung cancer to first-line EGFR TKIs therapy is a common in clinical practice Rebiopsy and/or liquid biopsy are required to decide the next treatment Continuing TKIs beyond progression, or switch to third generation EGFR TKIs in T790M mutation or switch chemotherapy, or immunotherapy by nivolumab, as well as local treatment of metastatic progression are considered by the multidisciplinary tumor board This review aimed to understand the next management in the clinical practice of non-small cell lung cancer progressing after first-line therapy with EGFR-TKIs TỔNG QUAN Ung thư phổi đứng hàng thứ loại ung thư chẩn đoán giới nam nữ, nguyên nhân dẫn đầu tử suất tất bệnh lý ung thư với khoảng 1,6 triệu ca tử vong liên quan đến ung thư phổi toàn giới năm Ung thư phổi bao gồm loại chính, 15% ung thư phổi tế bào nhỏ khoảng 85% ung thư phổi không tế bào nhỏ Trong trường hợp hình thái mơ học khơng có chứng rõ ràng tế bào biểu mơ tuyến hay tế bào gai, khối u xếp vào nhóm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, khơng xác định (NOS: not otherwise specified)1 Đặc điểm nhóm phân chia nhóm dựa vào hóa mơ miễn dịch Nếu UTPKTBN khơng xác định, dương tính với cytokeratin yếu tố phiên mã tuyến giáp (thyroid transcription factor 1), âm tính với dấu ấn tế bào gai xếp vào nhóm NSCLC ưu tiên biểu mô tuyến Ngược lại, dương tính với dấu ấn tế bào gai p63, cytokeratin hay cytokeratin 6, âm tính với dấu ấn biểu mơ tuyến xếp vào nhóm UTPKTBN ưu tiêu loại tế bào gai Nếu âm tính hai xếp vào nhóm UTPKTBN khơng xác định1 Ngồi hình thái mơ học, hóa mơ miễn dịch tế bào để phân nhóm, việc xác định đột biến gen có ý nghĩa quan trọng việc xác định điều trị bệnh đã tiến xa Các đột biến thường gặp đột biến gen mã hóa cho thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor receptor: EGFR), đột biến chuyển đoạn gen mã hóa cho anaplastic lymphoma kinase (ALK) rat osteosarcoma (ROS1), hay tình trạng tăng biểu PD-L11 Trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, di có đột biến EGFR kèm theo, định điều trị nhắm trúng đích phân tử ức chế tyrosine kinase thường lựa chọn Các nghiên cứu đã cho thấy TKI cải thiện có ý nghĩa thống kê tỉ lệ đáp ứng chủ quan, sống cịn khơng bệnh tiến triển 10 tháng khởi động điều trị TKI Tuy nhiên, tình trạng đề kháng điều trị với EGFR-TKI tình thường gặp lâm sàng, bệnh nhân đáp BSCKII Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 179 PHỔI - LỒNG NGỰC ứng tốt khởi đầu điều trị Bài tổng quan nhằm mục đích hiểu rõ hướng xử lý bối cảnh lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển sau điều trị bước với EGFR-TKI CÁC ĐỢT BIẾN EGFR Đợt biến đoạn exon 19 độ biến điểm exon 21 Đột biến đoạn E746-A750 exon 19 hay đột biến điểm exon 21 L858R thường gặp loại đột biến EGFR Bệnh nhân có đột biến hoạt hóa EGFR vị trí đó, đáp ứng nhạy với điều trị ức chế tyrosin kinase, mở hướng điều trị trúng đích phân tử ung thư phổi giai đoạn tiến xa Tuy nhiên tỉ lệ đột biến EGFR quan sát có 10-16% đột biến EGFR xuất ung thư biểu mô tuyến, 10-20% bệnh nhân da trắng, tỉ lệ lại tăng cao nhóm bệnh nhân có nguồn gốc đơng Á với khoảng 48%, tương quan với mô học biểu mô tuyến, không hút thuốc giới nữ Ức chế EGFR TKI gefitinib, erlotinib hay afatinib định cho đột biến Đột biến exon 20 T790M Ngoài hai đột biến kể exon 19 21, đột biến exon thứ 20 T790M thường gặp khoảng 40-60% bệnh nhân đã đáp ứng ngoạn mục với điều trị TKI trước Đột biến exon 20 T790M xem đột biến thứ phát sau đột biến exon 19 và/hoặc 21 Hoặc xem, đột biến exon 20 đột biến nguyên phát tồn song song với đột biến khác lúc đầu trước điều trị EGFR TKI2 Trong tình này, lựa chọn EGFR TKI hệ thứ osimertinib xem xét định CHẨN ĐOÁN KHÁNG ĐIỀU TRỊ EGFR-TKI: TỪ GĨC ĐỢ PHÂN TỬ, HÌNH ẢNH HỌC ĐẾN BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Kháng điều trị EGFR-TKI mức độ phân tử, tế bào Kháng điều trị EGFR-TKI bao gồm tình trạng kháng TKI nguyên phát tình trạng kháng TKI thứ phát Kháng EGFR-TKI thứ phát chia làm loại: không phụ thuộc vào gien sinh u (non-oncogene dependence) phụ thuộc vào gien sinh u (oncogene dependence) Kháng TKI nguyên phát gọi tình trạng “trơ” với thuốc đã xác định đột biến EGFR trước điều trị, tỉ lệ kháng nguyên phát chiếm khoảng từ 7-13% Thông thường đột biến nguyên phát thường kèm theo tình trạng đột biến với gen KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene) 180 Kháng TKI thứ phát Không phụ thuộc vào gien sinh u: Sự chuyển dạng tế bào u từ dạng nội mô sang tế bào trung mô (epithelial mesenchymal transition) làm chuyển dạng UTPKTBN sang ung thư phổi tế bào nhỏ Phụ thuộc vào gien sinh u: Đột biến gen thứ phát EGFR, HER, BRAF bất thường hoạt động hay khếch đại gen c-MET, PI3K, IGF1-R genes abnormal activation or amplification such as C-MET, PI3K, IGF1-R Kháng TKI mức đợ hình ảnh học Mức độ kháng TKI biểu hình ảnh học đánh giá bệnh tiến triển dựa vào tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc sau điều trị (RECIST) Mức độ kháng EGFR-TKI phụ thuộc vào tình trạng diễn tiến u nguyên phát, tăng kích thước theo kiểu diễn tiến chỗ, hay xuất vị trí di khảo sát nhằm mục đích định hướng xử trí phù hợp Bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST diễn tiến chậm (u tăng kích thước ít, di đơn độc, khơng có biểu lâm sàng) diễn tiến nhanh, rầm rộ (u tăng kích thước nhiều, di nhiều vị trí khác nhau, biểu lâm sàng rõ ràng thay đổi tổng trạng hay đau tăng khó thở nhiều ) Kháng EGFR-TKI mức đợ biểu lâm sàng Kháng EGFR-TKI mức độ lâm sàng thông thường đánh giá dựa mức độ dung nạp thuốc, tác dụng ngoại ý, triệu chứng chủ quan (đau, khó thở) diễn tiến bệnh Kháng EGFR-TKI có nhiều hình thái biểu khác lâm sàng từ mức độ diễn tiến chậm chỗ, không triệu chứng đến mức độ diễn tiến nhanh, rầm rộ Đánh giá lâm sàng phụ thuộc vào chủ quan bệnh nhân kinh nghiệm lâm sàng bác sĩ ung bướu nội khoa nhằm định lựa chọn bước điều trị kế tiếp, tiếp tục trì TKI, thay đổi liệu pháp tồn thân khác, có khơng kết hợp với điều trị chỗ tổn thương di đơn độc (di não tổn thương thứ phát màng phổi) ĐIỀU TRỊ Trong bối cảnh lâm sàng bệnh tiến triển điều trị với kháng EGFR ức chế TKI Nếu điều kiện cho phép việc có mẫu sinh thiết lại khối u tổn thương di ưu tiên xem xét, đặc biệt thực xét nghiệm sinh thiết lỏng (liquid biopsy) máu ngoại biên để xác định đột biến thứ phát ADN lưu thông đột biến T790M Các tình đặt sau TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỞI - LỜNG NGỰC Bệnh nhân sinh thiết lại, có xuất đột biến T790M exon 20 Khi bệnh nhân sinh thiết lại, có xuất đột biến exon 20 T790M, osimertinib định điều trị nhóm bệnh nhân Osimertinib TKI hệ thứ với đích nhắm phân tử đột biến T790M, đã báo cáo với tỉ lệ đáp ứng cao khoảng 61%, thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển 9,6 tháng nhóm bệnh nhân tiến triển điều trị với loại TKI khác trước đó3 Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha (AURA3), ngẫu nhiên, so sánh osimertinib với hóa trị nhóm platin 419 bệnh nhân xác định có đột biến T790M sau thất bại với EGFR-TKI trước Kết nghiên cứu cho thấy Osimertinib tăng thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển từ 4,4 tháng lên đến 10,1 tháng (HR: 0,3, p