Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư phổi tiến xa, di căn thực tế hiện tại và triển vọng tương lai

PHỔI - LỒNG NGỰC LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TIẾN XA, DI CĂN: THỰC TẾ HIỆN TẠI VÀ TRIỂN VỌNG TƯƠNG LAI TRẦN THỊ NGỌC MAI1, NGUYỄN HỒNG Q2 TĨM TẮT Ung thư phổi giai đoạn tiến xa di thách thức điều trị với tỉ lệ sống cịn tồn năm cịn thấp khoảng 5% Bên cạnh việc điều trị tảng hóa chất và/hoặc thuốc nhắm trúng đích phân tử TKI với tỉ lệ đáp ứng dao động khoảng 15-30%, liệu pháp miễn dịch chủ động, thông qua sử dụng tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chứng minh có hiệu trị liệu bước sau Trong năm 2015 2016, nivolumab pembrolizumab (ức chếPD-1) với atezolizumab (ức chế PD-L1) FDA chấp thuận cho điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, di Trong tổng quan này, tập trung tổng hợp tài liệu năm gần để có nhìn tổng qt thực tế triển vọng tương lai điều trị ung thư phổi tiến xa, di liệu pháp miễn dịch Từ khóa: TKI, liệu pháp miễn dịch, nivolumab, pembrolizumab, ung thu phổi ABSTRACT Immunotherapy for advanced and metastatic lung cancer treatment: current status and perspectives Advanced and metastatic lung cancer treatments remain a challenge with the overall 5-year survival rate is poorly with approximately 5% While chemotherapy and/or TKI-targeted therapy response rates only between 15-30%, immunotherapy has revealed effective in the second-line treatment by using immune checkpoint inhibitors In 2015 and 2016, FDA approved nivolumab and pembrolizumab (PD-1 inhibitors) as well as atezolizumab (PD-L1 inhibitors) for the second-line treatment of patients with advanced and metastatic nonsmall cell lung cancer In this review, we focused on these published literature of current status and perspective of immunotherapy in advanced and metastatic lung cancer Keyworks: TKI, immunotherapy, nivolumab, pembrolizumab, lung cancer vùng trung thất sinh thiết tổn thương nghi ngờ di GIỚI THIỆU tuyến thượng thận (Endoscopic sophageal Ung thư phổi bệnh lý UltraSonography: EUS), việc chẩn đốn mơ bệnh ung thư đứng hàng đầu tỉ lệ tử vong với 150 học, chẩn đoán sinh học phân tử khối u góp 000 số ca tử vong năm 2016 Mỹ1 Hút thuốc phần định lựa chọn điều trị trong yếu tố nguy cơ, nhiên có trường hợp ung thư phổi tiến xa, di lúc chẩn khoảng 25% số bệnh nhân chẩn đoán ung thư đoán đã định phẫu thuật3 Đối với ung phổi không liên quan đến thuốc lá, kể tình trạng thư phổi giai đoạn sớm phẫu thuật được, tỉ lệ hút thuốc thụ động Đáng ý tỉ lệ sống năm khoảng 60%2 Ngược lại, bệnh nhân không hút thuốc ghi nhận ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di tỉ lệ sống nhóm phụ nữ có đặc điểm mơ bệnh học ung thư cịn năm khoảng xấp xỉ 5%10 biểu mô tuyến2 Trị liệu ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di Ngồi việc phải chẩn đốn phân chia giai đoạn hóa trị tảng với phối hợp đơi có platin ung thư phổi dựa vào TNM thơng qua tiêu chuẩn điều trị bước ung thư phổi khơng phương tiện chẩn đốn hình ảnh, đặc biệt tế bào nhỏ tiến xa, di Song song đó, liệu kỹ thuật nội soi phế quản pháp toàn thân khác dựa sinh học phân tử biểu hướng dẫn siêu âm để sinh thiết vị trí u gen khối u đã FDA thông qua nằm sâu khó can thiệp đến (Endoscopic Bronchial định điều trị ung thư phổi di UltraSonography: EBUS) hay nội soi thực quản hướng dẫn siêu âm để sinh thiết hạch BSCKII Phó Trưởng Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM 171 PHỞI - LỒNG NGỰC Năm 2004, FDA đã chấp thuận điều trị nhắm trúng đích phân tử thơng qua đột biến EGFR với trị liệu erlotinib Năm 2009 EMA đã chấp thuận đưa gefitinib vào sử dụng bệnh nhân ung thư phổi tiến xa có đột biến EGFR (FDA chấp thuận gefitinib vào năm 2015) Kể từ FDA chấp nhận liệu pháp nhắm trúng đích đưa vào sử dụng năm 2004, đến năm 2015 2016, FDA đã thức chấp thuận liệu pháp miễn dịch trị liệu ung thư phổi tiến xa di căn, thông qua ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PDL-1 nhằm tăng thêm thời gian sống cịn tồn cho bệnh nhân2–4 Trong tổng quan này, ngồi việc tóm tắt sơ lược trị liệu toàn thân tiêu chuẩn ung thư phổi giai đoạn tiến xa di (hóa trị liệu pháp nhắm trúng đích), chúng tơi tổng hợp y văn tình hình thực tế điều trị ung thư phổi liệu pháp miễn dịch hạn chế triển vọng liệu pháp tương lai ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA, DI CĂN Điều trị bước Hóa trị với phác đồ phối hợp có platin tiêu chuẩn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa, di Trước năm 2008, mô học không xem quan trọng việc lựa chọn phác đồ hóa trị Tuy nhiên nghiên cứu ngẫu nhiên Scagliotti cộng năm 2008 đã chứng minh mơ học đóng vai trị quan trọng điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, hóa trị bước với phối hợp cisplatin pemetrexed xem tiêu chuẩn trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy5 Bevacizumab sử dụng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy Pemetrexed bevacizumab thường dùng điều trị trì bệnh nhân có đáp ứng bệnh ổn định Điều trị bước Sau thất bại với điều trị bước 1, phác đồ điều trị bước bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa, di hóa trị sử dụng docetaxel xem lựa chọn chuẩn Tuy nhiên, tỉ lệ thất bại hóa trị bước sau cịn tương đối cao, với tỉ lệ đáp ứng thấp lâm sàng cận lâm sàng6 Điều trị nhắm trúng đích phân tử tyrosin kinase Trong năm gần đặc điểm dấu ấn sinh học phân tử của ung thư phổi không tế bào nhỏ ngày quan trọng nhằm mục đích dự đốn tiên lượng hướng dẫn điều trị Đột biến 172 EGFR, ALK ROS1 dự đoán đáp ứng điều trị với ức chế tyrosin kinase đường uống crizotinib đột biến ALK, gefitinib erlotinib đột biến EGFR3 Trong thời gian gần đây, với phát triển việc trị liệu thơng qua ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch đã mở hướng điều trị đầy hứa hẹn ung thư phổi với tỉ lệ đáp ứng cao tới 44,8%3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA, DI CĂN BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH Liệu pháp miễn dịch Hệ miễn dịch có khả nhận diện đào thải tế bào u thông qua chế miễn dịch bẩm sinh miễn dịch đáp ứng tế bào miễn dịch khác thể tế bào tua gai hay gọi tế bào trình diện kháng nguyên, đại thực bào, tế bào T điều hòa (regulatory T cell: Treg), tế bào T gây độc (cytotoxic T cell: Tc), tế bào giết tự nhiên (natural killer cell: NK) Các tế bào miễn dịch mô tả nhận diện di chuyển đến vị trí tế bào ung thư thơng qua tín hiệu phát từ kháng ngun bề mặt tế bào ung thư, tiêu diệt tế bào ung thư thông qua chế làm hoại tử tế bào ung thư hay kích hoạt tín hiệu để làm tế bào ung thư chết theo chương trình Chính mà tế bào ung thư bị hệ miễn dịch thể tiêu diệt đào thải Liệu pháp miễn dịch phương pháp điều trị ung thư, dựa vào kích hoạt hệ miễn dịch của bệnh nhân, thông qua đáp ứng miễn dịch thể dịch miễn dịch qua trung gian tế bào để công phá hủy khối u Liệu pháp miễn dịch (LPMD)được phân hai nhóm LPMD chủ động liệu LPMD thụ động.LPMD chủ động gây đáp ứng đặc hiệu diệt khối u thông qua kích hoạt hệ thống miễn dịch thể bệnh nhân, kích hoạt tế bào lymphơ T hoạt động (liệu pháp vaccine miễn dịch, ức chế điểm kiểm soát miễn dịch) LPMD thụ động gây đáp ứng đặc hiệu trực tiếp tiêu diệt khối u mà không cần thông qua hệ thống đáp ứng miễn dịch thể bệnh nhân, khơng cần có tham gia tế bào lymphô T (thông thường kháng thể)2,7 Trong điều trị ung thư phổi giai đoạn tiến xa di căn, LPMD chủ động, sử dụng tác nhân gây ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, nhằm làm khôi phục lại hoạt động tế bào T gây độc thể, kích hoạt tế bào T tiêu diệt tế bào ung thư Điểm kiểm soát miễn dịch PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/programme death ligand PD-1 thụ thể điểm kiểm soát miễn dịch nằm tế bào T gây độc CD8+ Trong điều TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỞI - LỜNG NGỰC kiện sinh lý bình thường, PD-1 có vai trị quan trọng bảo vệ thể chống lại tình trạng viêm chống lại biểu bệnh lý tự miễn Ngược lại, điều kiện tế bào u tân sinh, PD-1 tế bào T bị bất hoạt gắn kết với PD-L1 tế bào ung thư, kết miễn dịch bị ức chế, dẫn đến bất hoạt tế bào T gây độc tế bào ung thư khỏi chế miễn dịch mà không bị tiêu diệt, suy yếu tế bào T Sử dụng tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 PDL-1 kích hoạt lại tế bào T hoạt động diệt khối u Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 PDL-1 Tháng 10 năm 2016, FDA đã chấp thuận loại thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cho điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa Nivolumab phê duyệt tháng 10 năm 2015, đến năm sau (10/2016) pembrolizumab atezolizumab chấp thuận sử dụng với tỉ lệ đáp ứng cao 44,8% thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển 10,3 tháng so với sử dụng hóa trị với phối hợp có platinum với tỉ lệ đáp ứng 27,8% thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển tháng3 Ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 Nivolumab tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1 với chất kháng thể đơn dòng loại IgG4 Nivolumab FDA chấp thuận định điều trị bước bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa chỗ di sau đã thất bại với hóa trị phác đồ có platinum Liều dùng theo FDA 240mg (IV) tuần, theo EMA 3mg/kg (IV) tuần3 Pembrolizumab tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch PD-1, với chế hoạt động tương tự nivolumab Pembrolizumab FDA chấp thuận sử dụng năm 2016, định điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ di với, biểu PD-L1 (TPS ≥50%, TPS: tumor proportion score), khơng có đột biến EGFR ALK FDA chấp thuận sử dụng điều trị bước sau trường hợp TPS ≥1% thất bại với hóa trị có platinum trước Liều dùng theo FDA khuyến cáo 200mg (IV) tuần8 Ức chế điểm kiểm sốt miễn dịch PDL-1 FDA chấp thuận thơng qua sử dụng Atezolizumab điều trị bước sau, đã thất bại với hóa trị phác đồ có platinum với liều dùng 1200mg (IV) tuần Ngoài thuốc đã FDA chấp thuận kể có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác tiến hành điều trị miễn dịch kết hợp với trị liệu khác Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng NCT02578680, hóa trị liệu platinum pemetrexed có khơng kết hợp với TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM pembrolizumab Nghiên cứu pha điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ, tế bào vảy, giai đoạn di Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng NCT02039674, pembrolizumab kết hợp với hóa trị với liệu pháp miễn dịch khác, định cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa chỗ di căn, nghiên cứu pha 1/2 Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha NCT02775435, hóa trị với phối hợp carboplatine-paclitaxel/nab-paclitaxel có khơng có pembrolizumab, định điều trị bước cho ung thư phổi không tế bào nhỏ, tế bào vảy, giai đoạn di căn3,8 Xét nghiệm dự đoán đáp ứng điều trị Một câu hỏi đặt làm tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi tiến xa điều trị với liệu pháp miễn dịch Bệnh nhân hưởng lợi ích điều trị với liệu pháp miễn dịch sử dụng ức chế PD-1/PDL-1 Nhiều nghiên cứu đã tiến hành nhằm tìm xét nghiệm dự đoán đáp ứng trước điều trị với liệu pháp miễn dịch Xét nghiệm biểu hiện PD-L1 Xét nghiệm biển PD-L1 mẫu mô bệnh phẩm đã thực Giả thuyết đưa rằng, mẫu bệnh phẩm có tăng biểu PD-L1 hóa mơ miễn dịch tỉ lệ đáp ứng với điều trị miễn dịch tăng Tuy nhiên có điểm hạn chế xét nghiệm biểu PD-L1 khơng đồng khối u môi trường xung quanh khối u, mức độ biểu PD-L1 khác khối u nguyên phát tổn thương di Xét nghiệm đánh giá tình trạng đột biến u lưu thơng máu ngoại biên (bTMB:tumor mutational burden in blood) Xét nghiêm máu ngoại biên để đánh giá tình trạng đột biến khối u lưu thông máu (tumor mutationalburden in blood: bTMB) Giả thuyết đưa ra, tế bào u có nhiều TMB máu ngoại biên, có nhiều kháng nguyên bề mặt khối u Điều kéo theo có nhiều tế bào lymphơ T đến quanh khối u miễn dịch đáp ứng phát có kháng nguyên lạ Nên bệnh nhân có tỉ lệ TMB cáo có điều trị liệu pháp miễn dịch có hiệu Trong nghiên cứu tác giả Goodman cộng vừa công bố đầu tháng năm 2017 đã TMB yếu tố tiên lượng độc lập, dự đoán đáp ứng điều trị với liệu pháp miễn dịch loại ung thư khác nhau, đặc biệt ung thư phổi Kỹ thuật xét nghiệm bTMB dựa nguyên tắc giải trình tự gen hệ (next generation sequencing) Mức độ TMB chia thành nhóm khác nhau: thấp (1-5 đột biến/megabase), trung bình 173 PHỞI - LỜNG NGỰC (6-19 đột biến), cao (từ 20 đột biến trở lên) Các tác giả đã cho thấy, TMB mức độ cao bệnh nhân đáp ứng với trị liệu miễn dịch so với bệnh nhân có mức độ TMB thấp Xét nghiệm TMB hứa hẹn cơng cụ giúp dự đốn đáp ứng trước điều trị liệu pháp miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi tiến xa di căn9 BÀN LUẬN VÀ KẾT LUẬN Ung thư phổi bệnh lý có tần suất mắc phải tỉ lệ tử vong cao với thời gian sống năm thấp xấp xỉ 5% bệnh đã tiến xa di Ngồi việc quan trọng chẩn đốn phân chia giai đoạn theo TNM, chẩn đốn mơ bệnh học, việc chẩn đoán dựa vào chất sinh học phân tử tế bào ung thư năm gần có ý nghĩa quan trọng việc lựa chọn điều trị phù hợp với cá thể bệnh nhân, dự đoán đáp ứng điều trị Trong bệnh lý ung thư phổi giai đoạn tiến triển, di hóa trị vẫn ln ln giữ vai trị chủ lực, lựa chọn bước để điều trị cho bệnh nhân Song song với hóa trị liệu pháp nhắm trúng đích dựa chất sinh học phân tử bướu đã chứng minh hiệu điều trị sử dụng bước sử dụng trì Trong khoảng năm gần đây, điều trị ung thư phổi tiến xa, di sử dụng liệu pháp miễn dịch ức chế PD-1 PDL-1 cho thấy có hiệu điều trị bước sau Việc sử dụng liệu pháp miễn dịch đơn độc hay kết hợp với loại ức chế miễn dịch khác, kết hợp với hóa trị, hay liệu pháp nhắm trúng đích khác tiếp tục nghiên cứu thời gian tới nhằm mục đích kéo dài thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển, cải thiện thời gian sống cịn tồn bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di Chính điều trị liệu pháp miễn dịch khơng phải có tỉ lệ đáp ứng cao tất bệnh nhân, nên việc xét nghiệm dự đoán đáp ứng miễn dịch bTMB có vai trị quan trọng, định lựa chọn điều trị Với phát triển sinh học phân tử chẩn đoán ung thư phổi, việc điều trị dựa chất bướu cá thể hóa điều trị bệnh nhân mang lại hiệu điều trị tốt cho bệnh nhân Như đã khẳng định trên, hóa trị vẫn tảng điều trị ung thư phổi tiến xa, di Bên cạnh liệu pháp nhắm trúng đích với ức chế tyrosin kianase EGFR hiệu điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa di có đột biến EGFR trị liệu miễn dịch hứa hẹn mang lại hiệu điều trị tương lai bệnh nhân ung thư phổi Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng điều trị hay mức độ dung nạp tốt gánh nặng kinh tế sử dụng liệu pháp miễn dịch 174 yếu tố cản trở việc điều trị Việc cá thể hóa điều trị bệnh nhân cụ thể với yếu tố ảnh hưởng bệnh nhân (mô bệnh học, sinh học phân tử khối u, hồn cảnh kinh tế xã hội bệnh nhân) ln đặt nhằm mang lại phương pháp điều trị có lợi ích hợp lý cho bệnh nhân Điều trị liệu pháp miễn dịch ung thư phổi giai đoạn tiến xa, di hứa hẹn mở nhiều triển vọng bước tiến điều trị ung bướu nội khoa kỷ 21 TAI LIỆU THAM KHẢO Siegel, R L., Miller, K D & Jemal, A Cancer statistics, 2016 CA Cancer J Clin66, 7–30 (2016) Chalela, R et al Lung adenocarcinoma: from molecular basis to genome-guided therapy and immunotherapy Journal of Thoracic Disease9, 2142–2158 (2017) Reck, M & Rabe, K F Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer New England Journal of Medicine377, 849–861 (2017) Hirsch, F R et al Lung cancer: current therapies and new targeted treatments Lancet389, 299–311 (2017) Scagliotti, G V et al Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer J Clin Oncol.26, 3543–3551 (2008) Novello, S et al Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol.27, v1–v27 (2016) Brahmer, J R & Pardoll, D M Immune checkpoint inhibitors: making immunotherapy a reality for the treatment of lung cancer Cancer Immunol Res1, 85–91 (2013) Reck, M & Brahmer, J R Pembrolizumab in NonSmall-Cell Lung Cancer N Engl J Med.376, 997 (2017) Goodman, A M et al Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers Mol Cancer Ther (2017) doi:10.1158/1535-7163.MCT-170386 10 https://seer.cancer.gov/csr/1975-2014/resultsmerged/sect-15-lung-bronchus.pdf TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM ... chế triển vọng liệu pháp tương lai ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA, DI CĂN Điều trị bước Hóa trị với phác đồ phối hợp có platin tiêu chuẩn điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa,. .. miễn dịch đã mở hướng điều trị đầy hứa hẹn ung thư phổi với tỉ lệ đáp ứng cao tới 44,8%3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN TIẾN XA, DI CĂN BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH Liệu pháp miễn dịch Hệ miễn dịch. .. thể tiêu di? ??t đào thải Liệu pháp miễn dịch phương pháp điều trị ung thư, dựa vào kích hoạt hệ miễn dịch của bệnh nhân, thông qua đáp ứng miễn dịch thể dịch miễn dịch qua trung gian tế bào để