LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG điều TRỊ UNG THƯ

LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ Trần Nhân1,* Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch, TP Hồ Chí Minh * Độc giả có thắc mắc báo xin liên hệ email: nhantran9991@gmail.com Giới thiệu Bệnh ung thư ngày trở thành vấn đề nhức nhối toàn xã hội mà tỉ lệ người mắc bệnh ngày gia tăng Thực tế đòi hỏi phương pháp điều trị mới, hiệu tác dụng phụ so với mơ thức điều trị truyền thống phẫu thuật, hóa trị, xạ trị Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chế tự bảo vệ thể để chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày xem “bước đột phá” điều trị bệnh nhân ung thư (1) Phương pháp gồm nhiều khía cạnh khác nhau, từ khơng đặc hiệu đến vaccine kháng thể đặc hiệu, với hiệu điều trị công nhận nghiên cứu từ trung tâm y tế uy tín giới Tuy nhiên, cịn nhiều thử thách sử dụng phương pháp miễn dịch, để tối ưu hố an tồn hố, nhằm đem lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân ung thư Từ khóa: miễn dịch, ung thư, kháng thể đơn dòng, vaccine điều trị Trang Vai trò hệ miễn dịch “Miễn dịch” (immunity) khả nhận loại bỏ tác nhân “lạ” với thể– gọi kháng nguyên (antigens) – để tự bảo vệ trình phát triển sinh tồn Đáp ứng miễn dịch người gồm nhiều thành phần, từ dịch thể đến tế bào chia thành loại có mối quan hệ tương hỗ chặt chẽ: miễn dịch không đặc hiệu (non-specific immunity) (bảng 1) miễn dịch đặc hiệu (specific immunity) (bảng 2) Bảng Tóm tắt thành phần chức tương ứng miễn dịch không đặc hiệu Miễn dịch khơng đặc hiệu Cịn gọi miễn dịch tự nhiên (innate immunity), khả miễn dịch từ thể người sinh có, chống lại tất loại kháng nguyên với chế chung khơng có hình thành phức hợp đặc hiệu “kháng nguyên-kháng thể” Bao gồm thành phần: tế bào dịch thể Thành phần tế bào Chức tế bào Bắt giữ tiêu hóa kháng nguyên diện thể chế thực bào Đại thực bào tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell, APC) Bạch cầu hạt – granulocyte Đặc biệt, macrophage, tế bào Dendritic Bạch cầu đơn nhân – monocyte, gồm tiết cytokin (cytokine, tế bào tố) – nhiều loại, ví dụ đại thực bào interleukin-1 beta (IL-1-β), IL-6, IL-12 (macrophage), tế bào Dendritic da, tế hay yếu tố hoại tử u ( Tumor Necrosis Factor, bào Kupffer gan TNF) – có vai trị phản ứng viêm điều hòa hoạt động tế bào T gây độc (cytotoxic T cell), tế bào NK (natural killer cell) Là lympho bào có khả giết chết kháng nguyên độc tố cytokin (như Tế bào NK – Natural Killer cells IFNγ, TNFs, IL-2) mà khơng cần tín hiệu miễn dịch Thành phần dịch thể Chức thành phần dịch thể Hệ thống bổ thể (complement system): Khi kết hợp với phức kháng nguyênmột hệ thống phân tử hoạt hóa kháng thể, hệ thống hoạt hóa thúc đẩy theo trình tự định theo kiểu phản ứng miễn dịch không đặc hiệu đặc “dịng thác”: chất bị kích hoạt hiệu để tiêu diệt kháng nguyên hoạt hóa tiếp loạt phân tử khác Các cytokin (tế bào tố, cytokine): phân tử có hoạt tính sinh học khác Rất nhiều cytokin có vai trị điều trị ung nhau, ví dụ interferons-INFs, thư nhờ chức trung gian điều hịa interleukins-IL, yếu tố hoại tử u (tumor tín hiệu tương tác tế bào hoạt hóa necrosis factors, TNFs), yếu tố tăng dòng tế bào khác Ví dụ IL-2 trưởng (growth factors), yếu tố kích kích thích trưởng thành bộc lộ thụ thích dịng bạch cầu (colony- thể CD4 CD8 bề mặt tế bào T stimulating factors, CSFs)… Trang Bảng Tóm tắt thành phần chức tương ứng miễn dịch đặc hiệu Miễn dịch đặc hiệu Còn gọi miễn dịch thu (aquired immunity), khả miễn dịch hình thành thể có tiếp xúc với kháng nguyên sản sinh kháng thể tương ứng để chống lại kháng nguyên Hệ miễn dịch đặc hiệu bao gồm thành phần: miễn dịch dịch thể (humoral immune response) miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediate immune response) Miễn dịch qua trung gian tế bào Vai trò Lympho T thực chức miễn dịch tế bào thụ thể TCR bề mặt (T cell receptors) tiếp xúc với kháng Liên quan đến loại lympho bào T – nguyên bị xử lý trình diện tế tế bào có nguồn gốc từ tủy bào APC xương biệt hóa tuyến ức (Thymus) Lympho T có hai vai trị : Trên bề mặt lympho bào T có protein khác – gọi “dấu ấn”, kí hiệu CD (classification determinant cluster of differentiation) Có 370 CD xác định (2), CD4 CD8 biết đến rộng rãi chúng giúp nhận diện loại tế bào T: Tế bào T hỗ trợ (Helper T cell – Th) biểu CD4 tế bào T gây độc (cytotoxic T cell, Tc) biểu CD8 a) Vai trò nhận biết hỗ trợ đáp ứng miễn dịch để loại bỏ kháng nguyên : tế bào T có vai trị quan trọng việc kích hoạt hỗ trợ tế bào lympho B nhiều chế khác cytokines, hoạt hóa receptors b) Vai trò điều hòa : nhờ phân nhóm T ức chế (suppressor T cells, Ts regulatory T cell, Treg) có vai trị ức chế phản ứng miễn dịch chúng mạnh, nghiên cứu nhiều bệnh lý tự miễn Vai trò Miễn dịch dịch thể Liên quan hoạt động kháng thể (antibodies) sản xuất từ tế bào lympho B – tế bào sinh tủy xương, "lympho B chủ yếu diễn tuỷ xương, Các kháng thể có vai trị chủ yếu: sau đó, tế bào di chuyển đến lách (spleen) quan lympho thứ cấp, chủ a) Vai trò nhận biết bất hoạt kháng yếu hạch lympho nguyên đặc hiệu Để sản xuất kháng thể (hay globulin miễn dịch – immunoglobulin, Ig) lympho B cần tiếp xúc với kháng nguyên xử lý, để biến thành tương bào (plasma cell) tế bào trực tiếp sinh kháng thể gắn đặc hiệu với kháng ngun trình diện qua “yếu tố định kháng nguyên (antigenic determinants epitope)” b) Vai trị tập trung hoạt hóa phản ứng miễn dịch không đặc hiệu: gồm tăng cường chức bạch cầu, kích thích tiết cytokin gây độc hoạt hóa hệ thống bổ thể Trang Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư Phương pháp khác biệt với mô thức can thiệp loại bỏ khối u thường thấy, phẫu thuật, hóa trị hay xạ trị, việc nâng cao vai trò hệ thống miễn dịch để chống lại tế bào ung thư cách tự nhiên Trước đa phần gồm biện pháp không đặc hiệu vaccine tiêm phòng virus gây bệnh dẫn đến ung thư, chúng có vai trị dự phịng tác dụng giới hạn Hiện nay, liệu pháp miễn đặc hiệu trọng với hướng nghiên cứu tập trung vào làm cho thành phần hệ miễn dịch bệnh nhân nhận diện tế bào ung thư dễ dàng tăng cường hiệu phản ứng miễn dịch tiêu diệt ung thư (bảng 3) Bảng Tóm tắt thành phần hệ miễn dịch liệu pháp điều trị ung thư liên quan Miễn dịch không đặc hiệu Phương pháp điều trị Các thành phần miễn dịch      Bạch cầu hạt Bạch cầu đơn nhân Các cytokin Hệ thống bổ thể Tế bào NK Các phương pháp tăng cường hệ miễn dịch nói chung:  Các đại thực bào M1  Các cytokin : IL-2, INF, TNF  Các virus tiêu khối u (Oncolytic virus) Hệ miễn dịch đặc hiệu Phương pháp điều trị Các thành phần miễn dịch  Phức hợp kháng nguyênkháng thể đặc hiệu  Lympho bào B  Lympho bào T  Các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) Phương pháp chủ động  Vaccine phòng ngừa tác nhân gây bệnh dẫn đến ung thư (như HPV hay HBV)  Vaccine điều trị: gồm vaccine từ tế bào vaccine vector Phương pháp thụ động  Các kháng thể đơn dòng: tiêu diệt tế bào u ức chế điểm checkpoint  Sử dụng tế bào miễn dịch biến đổi: tế bào NK, tế bào miễn dịch thâm nhiễm khối u TILs (tumorinfiltrating lymphocytes), tế bào lympho T mang thụ thể kháng nguyên khảm CARs (Chimeric Antigen Receptor) Trang Các phương pháp miễn dịch không đặc hiệu điều trị ung thư Các phương pháp không đặc hiệu chủ yếu tăng cường chức hệ miễn dịch nói chung làm giảm điều kiện vi môi trường thuận lợi cho phát triển lan rộng tế bào ung thư  Các đại thực bào: Có hai loại đại thực bào dựa theo vai trò chúng tượng viêm: M1 làm tăng tượng viêm M2 làm giảm viêm tăng sửa chữa mô ổ viêm (3) Tác dụng sửa chữa mô làm lành vết thương ổ viêm macrophage M2 làm tế bào ung thư phát triển nhờ chúng sản xuất chất làm tăng trưởng khối u Người ta nhận thấy rằng, thiết lập lại đại thực bào M2 thành M1 – vốn có chức tăng cường phản ứng viêm làm chết tế bào, ngăn cản khối u phát triển (4)  Sử dụng cytokin: Phương pháp làm tăng hoạt động miễn dịch cytokin có vai trị chất trung gian thơng tin hoạt hóa tế bào Cho đến nay, có loại cytokin FDA chấp nhận điều trị ung thư IL-2 liều cao cho u hắc tố melanoma di carninoma tế bào thận, IFN điều trị bổ sung cho melanoma giai đoạn III Ngoài ra, TNF thường dùng để điều trị ung thư ngun phát có độc tính cao (5)  Các virus tiêu khối u (Oncolytic virus): Là virus biến đổi gen để có khả giết chết tế bào u mà không ảnh hưởng tế bào bình thường Một ví dụ thuốc điều trị sử dụng oncolytic virus CG0070 – sản xuất từ adenovirus Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn đầu, CG0070 cho thấy tác dụng gây độc tế bào u sản xuất yếu tố kích thích bạch cầu (granulocyte macrophage – colony stimulating factor, GM-CSF) bệnh nhân ung thư bàng quang chưa xâm lấn (6, 7) Các phương pháp miễn dịch đặc hiệu điều trị ung thư: phương pháp thụ động Các phương pháp đặc hiệu có tham gia phức hợp “kháng nguyên-kháng thể”, tức với loại kháng nguyên ung thư có loại kháng thể tương ứng đến tương tác với Ngồi ra, “thụ động” phương pháp thể khơng trực tiếp sinh kháng thể mà sử dụng sản phẩm miễn dịch sẵn có, xử lý đặc biệt đưa từ ngồi vào để chúng cơng tế bào ung thư Các sản phẩm cịn tế bào miễn dịch bệnh nhân biến đổi phịng thí nghiệm Trang  Các kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibodies, mAbs): Kháng thể đơn dòng phương pháp miễn dịch thụ động phổ biến, với nhiều loại mAb (monoclonal antibody, kháng thể đơn dòng) FDA chấp thuận điều trị Các kháng thể trực tiếp cơng tế bào ung thư, chun chở thuốc hóa trị xạ trị, đánh dấu tế bào ung thư để hệ miễn dịch dễ nhận biết ức chế điểm checkpoint kiềm hãm hoạt động miễn dịch… a Kháng thể đơn dòng trực tiếp tiêu diệt tế bào u Các kháng thể nhắm thẳng vào vùng định kháng nguyên (antigenic determinant) tế bào u enzyme/protein riêng khối u tiết Sau gắn với mục tiêu, mAbs hoạt hóa phản ứng để tiêu diệt tế bào ung thư mà khơng ảnh hưởng tế bào bình thường khác Ngồi ra, hai loại mAb khác kết hợp để có khả gắn lúc với hai loại kháng nguyên khác cho thấy hiệu lâm sàng đáng ngạc nhiên – loại kháng thể đơn dòng gọi Bispecific monoclonal antibody – BsMAb, BsAb) (8) b Kháng thể đơn dòng ức chế checkpoint Checkpoint thụ thể bề mặt, có chức điều hịa tín hiệu tế bào kìm hãm hoạt động miễn dịch lympho T Trong vi môi trường ung thư, tế bào ung thư thường tăng cường biểu CTLA-4 ligand/CTLA4, PD1/PDL1 ligand làm bất hoạt tế bào T miễn dịch tiếp cận tế bào ung thư (lympho T bị giảm chức (T-cell exhaustion) Do đó, ngăn cản hoạt động thụ thể checkpoint hướng nghiên cứu đầy tiềm điều trị Hiện nay, thuốc trị ung thư sử dụng chế chủ yếu tác động lên loại checkpoint: CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) PD-1 (Programmed cell death protein 1) Các kháng thể (Ipilimunab) chống lại ức chế CTLA-4 lên hoạt động tế bào T, FDA chấp thuận điều trị melanoma (9) kèm theo nguy rối loạn hệ thống tự miễn thâm nhiễm mức lympho T vào mơ bình thường phá hủy chúng (10, 11) Mặt khác, kháng thể kháng PD-1 ngăn cản tượng viêm lan rộng, thu hút hoạt động tế bào T Một nghiên cứu so sánh Pembrolizumab (anti-PD-1) Ipilimumab (anti-CTLA-4) điều trị melanoma cho thấy tính hiệu an toàn phác đồ sử dụng kháng thể kháng PD-1 tuần tuần, với tỉ lệ sống cịn khơng có tiến triển bệnh tháng 47,3% 46,4% so với 26,5% Ipilimumab Tỉ lệ tăng lên thời điểm 12 tháng, với 74,1% (phác đồ tuần) 68,4% (3 tuần) Pembrolizumab so với 58,2% Ipilimumab, kèm với tỉ lệ tác dụng phụ 19.9% (Ipilimumab) Pembrolizumab tuần tuần 13,3% 10,1% (12) Trang  Sử dụng tế bào miễn dịch biến đổi: a Các tế bào NK: Người ta tách xuất tế bào từ máu bệnh nhân ung thư bạch cầu đem ni cấy mơi trường có IL-2 nồng độ cao để chúng có khả chống ung thư, sau lấy tế bào tiêm vào lại thể bệnh nhân để tiêu diệt tế bào u Những nghiên cứu lâm sàng cho thấy tính an tồn hiệu phương pháp chúng cải tiến để áp dụng cho loại ung thư khác (13) b Tế bào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy): Tương tự, tế bào T tách xuất từ máu ngoại vi, sau biến đổi gen để biểu bề mặt thụ thể kháng nguyên đặc hiệu u (tumor-targeting receptors) hay thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptors, CARs) Các tế bào T truyền ngược lại cho bệnh nhân tương tác xác với kháng nguyên bế bào ung thư người bệnh tiêu diệt tế bào ung thư cách đặc hiệu Một ví dụ điển hình CD19 – kháng nguyên bề mặt đặc hiệu cho lympho B, thử nghiệm điều trị lymphoma tế bào B sử dụng lympho T mang CAR nhắm vào CD19 cho thấy nhiều tiềm Trong nghiên cứu tổng quan 11 thử nghiệm lâm sàng: /26 (27%) bệnh nhân bạch cầu mạn 60/72 (83%) bệnh nhân bạch cầu cấp khảo sát lui bệnh hoàn toàn (14) Tuy nhiên, kèm theo gia tăng cytokin sinh từ lympho T hoạt hóa – gọi hội chứng giải phóng cytokin (cytokine-release syndrome) – giống trường hợp đáp ứng viêm toàn thân với nhiễm trùng nặng Các triệu chứng ghi nhận: hạ huyết áp, sốt, rét run, khó thở, mệt mỏi, chí phù phổi dẫn đến tử vong không điều trị Tác dụng phụ giảm hạ liều điều trị, truyền tĩnh mạch chậm sử dụng anti-histamine corticosteroid trước truyền, theo thử nghiệm lâm sàng Daniel W.Lee trẻ em, liều tối ưu sử dụng 1 × 106 CD19-CAR T cells/ kg (15) Các phương pháp miễn dịch đặc hiệu điều trị ung thư: phương pháp chủ động Khác với phương pháp miễn dịch đặc hiệu thụ động, “chủ động” tức hệ miễn dịch thể kích thích để tự sinh kháng thể chống lại kháng nguyên ung thư Ứng dụng chủ yếu phương pháp vaccine Bên cạnh tác dụng phòng ngừa loại virus gây bệnh nguy cao dẫn đến ung thư (như HPV ung thư cổ tử cung hay HBV gây viêm gan siêu vi B), vaccine để điều trị phát triển mạnh mẽ bắt đầu đưa vào ứng dụng lâm sàng Nhìn chung, vaccine điều trị ung thư thường chia làm nhóm với chế loại vaccine nhóm minh họa (hình 1) Trang Hình Cơ vaccine điều trị ung thư (16) Các tế bào trình diện kháng nguyên APCs bắt giữ tế bào ung thư Kháng nguyên ung thư Proteasome phân hủy protein Kháng nguyên ung thư nội bào ngoại bào Các vaccine từ kháng nguyên tế bào u Peptide Các vaccine vector MHC nhóm II Peptide Lympho T mang CD4 TCR  MHC nhóm I Peptide Các vaccine từ peptide khối u Lympho T mang CD8 TCR Phương pháp miễn dịch thu từ tế bào biến đổi TCR: NK cells, tế bào TILs, TCAR Vaccine từ tế bào (cell-based cancer vaccines): a Sử dụng tế bào u (hay phần peptide tế bào u) bệnh nhân: Các phần biến đổi ni cấy phịng thí nghiệm để thành kháng nguyên mạnh để tiêm vào thể bệnh nhân, hệ miễn dịch nhận diện chúng dễ dàng với tế bào ung thư lại Vaccine điều chế tiêm trở lại cho bệnh nhân gọi vaccine tự thân (autologous vaccines) vaccine dị thân (allogeneic vaccines) lấy kháng nguyên ung thư từ nguồn khác với thể bệnh nhân, qua xử lý để giúp hệ miễn dịch nhận diện tiêu diệt tế bào ung thư dễ dàng b Sử dụng tế bào miễn dịch bệnh nhân: Tumor-infiltrating lymphocytes – TILs tế bào miễn dịch thâm nhiễm khối u xác định vài loại ung thư Các tế bào gồm nhiều loại: lympho B, tế bào NK, tế bào APC, tế bào dendritic, đại thực bào, nhiều lympho T Những bệnh nhân có lượng TIL cao mô ung thư thường tiên lượng tốt, thời gian sống kéo dài, cụ thể nghiên cứu, tỉ lệ sống năm 38,0% nhóm bệnh nhân ung thư vú có TIL 4,5% nhóm khơng có, số tăng lên 73,9% 11,9% sau hóa trị (17) (18) Lợi điểm thúc đẩy nghiên cứu miễn dịch thu sử dụng TIL ung thu vú GS Steven Rosenberg viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ: lympho bào phân lập từ khối u bệnh nhân, nuôi cấy in-vitro với IL-2, truyền vào người bệnh hóa trị (19) (20) (21) Thử nghiệm lâm sàng melanoma mang lại kết khả quan, với tỉ lệ hồi phục 52% mẫu 25 bệnh nhân truyền TIL sau hóa trị với Cyclophosphamide Fludarabine xạ trị Trang với lượng hấp thụ xạ ion hóa Gray (Gy), tỉ lệ cao lượng hấp thụ 12 Gy với 72% (22) Ví dụ điển hình khác Sipuleucel-T (Provenge) – vaccine FDA chấp thuận để điều trị ung thư tiền liệt tuyến (23) Tế bào dendritic bệnh nhân cho tiếp xúc với kháng nguyên ung thư tiền liệt tuyến protein PAP (prostatic acid phosphatase) (24) để tăng kích thích lympho T ghi nhận có cải thiện thời gian sống cịn bệnh nhân dùng thuốc so với nhóm chứng dùng giả dược (25.9 tháng so với 21.4 tháng) (25)  Vaccine vector (vector-based antigen vaccine): Chúng ta biết gen thông tin di truyền, quy định cấu trúc cho protein cấu thành tế bào Vì vậy, để tạo protein đặc hiệu u người ta dùng vector – phương tiện truyền tải gen – để chuyển gen đặc biệt (chẳng hạn gen quy định kháng nguyên ung thư hay gen kích hoạt lympho T) vào tế bào miễn dịch để tế bào dịch mã gen tổng hợp protein kháng ngun đó, nhằm khích thích hệ miễn dịch bệnh nhân sinh phản ứng Ví dụ loại vaccine Prostvac-vaccine từ vector vaccina virus (thuộc họ poxvirus gây bệnh đậu mùa) Vaccine chuyển gen đặc hiệu ung thư tiền liệt tuyến PSA (prostatespecific antigen) vào tế bào trình diện APC để tế dịch mã biểu kháng nguyên PSA bề mặt Khi mà nhiều kháng nguyên PSA biểu hiện, thể huy động nhiều lympho T đến tương tác tiêu diệt (26) Các nghiên cứu lâm sàng sử dụng Prostvac điều trị ung thư tiền liệt tuyến tiến hành mang lại cho thấy tăng thời gian sống đến 18 tháng, đặc biệt kết hợp với phương pháp điều trị khác IL-2, interferon hay ipilimumab (anti-CTLA-4 antibody) (27) (28) Tóm lại, liệu pháp miễn dịch có ứng dụng rộng rãi điều trị loại ung thư khác Bảng tóm tắt lại số liệu pháp công nhận nghiên cứu tiến hành Bảng Một số liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư trình bày Phương pháp điều trị Cytokin Interleukin-2 (FDA chấp thuận) Loại ung thư Melanoma Carcinoma tế bào thận Oncolytic virus: CG0070 (thử nghiệm lâm sàng) Ung thư bàng quang chưa xâm lấn Kháng thể đơn dòng (mAbs) ức chế checkpoint CTLA-4 (Ipilimunab) PD-1 (Pembrolizumab) Ví dụ thêm số mAbs khác FDA chấp thuận (với chế chủ yếu gắn vào thụ thể bề mặt tế bào ung thư ngăn cản đường tín hiệu tế bào) (29) Melanoma Các tế bào miễn dịch biến đổi (Adoptive Tcell therapy): tế bào NK, tế bào T mang CARs Vaccine điều trị sử dụng tế bào thâm nhiễm khối u (TILs) -Trastuzumab (Herceptin ®): ung thư vú -Bevacizumab (Avastin ®) : ung thư trực tràng, ung thư phổi không tế bào nhỏ, U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma) -Cetuximab (Erbitux ®) u phổi khơng tế bào nhỏ, ung thư ruột (với điều kiện tế bào ung thư khơng có số đột biến quan trọng gien K-RAS, NRAS, BRAF) Lymphoma tế bào B -Ung thư vú melanoma tiến hành thử nghiệm -Sipuleucel-T (Provenge) FDA chấp thuận điều trị ung thư tiền liệt tuyến Trang Vaccine vector (Prostvac-vaccine) -Thử nghiệm điều trị ung thư tiền liệt tuyến Hạn chế liệu pháp miễn dịch Mặc dù có ưu điểm vượt trội công đặc hiệu vào tế bào ung thư, gây tổn thương mơ bình thường, chí lượng nhỏ lympho T mang CARs TCR đặc hiệu có hiệu cải thiện bệnh (30) (31), liệu pháp miễn dịch nhiều hạn chế: Thứ nhất, người biểu kháng nguyên ung thư không giống nên khả đáp ứng điều trị khác (32) (33) Do đó, nhà nghiên cứu cố gắng “cá nhân hóa” liệu pháp miễn dịch, cách xác định trình tự gen đột biến sinh kháng nguyên ung thư liệu pháp tế bào TIL riêng bệnh nhân điều trị Thứ hai, thân sản phẩm miễn dịch nhân tạo (như mAbs) phân tử lạ với thể, chúng gây phản ứng chống lại Ngồi ra, tế bào T mang CAR hoạt hóa kèm theo hội chứng giải phóng cytokin gây triệu chứng viêm mức Quan trọng hơn, tế bào T có “trí nhớ miễn dịch” nên hội chứng cytokin xảy ra, không dễ dàng để loại bỏ hồn tồn việc ngưng liệu trình hóa-xạ trị có biến chứng Thứ ba, chế hoạt động liệu pháp miễn dịch nhận biết gắng kết đặc hiệu kháng thể/tế bào chức với kháng nguyên ung thư Vì vậy, thách thức cần giải phân biệt tế bào ung thư với mơ bình thường Hiện nay, nhà khoa học cố gắng xác định marker đặc hiệu cho loại ung thư khác để từ áp dụng liệu pháp cách hiệu Kết luận định hướng tương lai Khi mà ung thư trở thành vấn đề riêng khoa học mà cịn tồn xã hội, cần thiết phương pháp mới, hiệu tác dụng phụ hơn, đặt Tuy phát triển vài chục năm gần liệu pháp miễn dịch nhanh chóng chứng minh ưu điểm tiềm để trở thành “trụ cột” điều trị ung thư (34) Mặc dù vậy, tồn thách thức đòi hỏi phải tiếp tục nghiên cứu sâu hơn, chủ yếu cần tập trung xác định chế biểu kháng nguyên đặc hiệu thông qua đường tín hiệu tế bào hay ảnh hưởng yếu tố di truyền biểu sinh (epigenetics) Ngoài ra, thử nghiệm lâm sàng cần tiến hành để đưa liều hợp lý nhằm tránh hội chứng giải phóng cytokin xa đưa liệu pháp miễn dịch vào phác đồ điều trị cách an toàn hiệu Ở Việt Nam, liệu pháp miễn dịch kỹ thuật nên khó áp dụng rộng rãi với giá hợp lý cho bệnh nhân ung thư tương lai gần Tuy nhiên, năm 2015, với hợp tác ĐH Y Hà Nội tập đoàn Grandsoul Nara (Nhật Bản) chuyển giao phát triển công nghệ tế bào trị liệu, điều trị ung thư có bước tiến Song thách thức sở vật chất nhân lực khoa học để nhanh chóng ứng dụng thực tế đem lại chất lượng sống tốt cho bệnh nhân Trang 10 Về tác giả: Trần Nhân, Đại học Paris Sud, Pháp Với kinh nghiệm quan sát bệnh viện, tác giả nhận thấy yêu cầu thiết việc phát triển phương pháp để điều trị ung thư thay cho phương pháp thông thường chúng thường đem lại nhiều tác dụng phụ đau đớn cho người bệnh Tác giả mong muốn tiếp tục nghiên cứu bậc sau đại học ứng dụng tế bào, đặc biệt tế bào miễn dịch điều trị ung thư sau áp dụng thực tế điều trị ung thư Việt Nam Biên tập viên: Nguyễn Phi Minh Tài liệu tham khảo 10 11 12 13 14 15 Couzin-Frankel J (2013) Breakthrough of the year 2013 Cancer immunotherapy Science (New York, N.Y.) 342(6165):1432-1433 Zola H, et al (2007) CD molecules 2006 human cell differentiation molecules Journal of immunological methods 319(1-2):1-5 Mills CD (2012) M1 and M2 Macrophages: Oracles of Health and Disease Critical reviews in immunology 32(6):463-488 Mills CD, Lenz LL, & Harris RA (2016) A Breakthrough: Macrophage-Directed Cancer Immunotherapy Cancer research 76(3):513-516 Lee S & Margolin K (2011) Cytokines in Cancer Immunotherapy Cancer 3(4):3856–3893 Ramesh N, et al (2006) CG0070, a conditionally replicating granulocyte macrophage colonystimulating factor armed oncolytic adenovirus for the treatment of bladder cancer Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 12(1):305313 Burke JM, et al (2012) A first in human phase study of CG0070, a GM-CSF expressing oncolytic adenovirus, for the treatment of nonmuscle invasive bladder cancer The Journal of urology 188(6):2391-2397 Chames P & Baty D (2009) Bispecific antibodies for cancer therapy: the light at the end of the tunnel? mAbs 1(6):539-547 Fellner C (2012) Ipilimumab (yervoy) prolongs survival in advanced melanoma: serious side effects and a hefty price tag may limit its use P & T : a peer-reviewed journal for formulary management 37(9):503-530 Weber JS, Kahler KC, & Hauschild A (2012) Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 30(21):2691-2697 Tarhini A (2013) Immune-mediated adverse events associated with ipilimumab ctla-4 blockade therapy: the underlying mechanisms and clinical management Scientifica 2013:857519 Robert C, et al (2015) Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma The New England journal of medicine 372(26):2521-2532 Berrien-Elliott MM, Romee R, & Fehniger TA (2015) Improving natural killer cell cancer immunotherapy Current opinion in organ transplantation 20(6):671-680 Lorentzen CL & Straten PT (2015) CD19-Chimeric Antigen Receptor T Cells for Treatment of Chronic Lymphocytic Leukaemia and Acute Lymphoblastic Leukaemia Scandinavian journal of immunology 82(4):307-319 Lee DW, et al (2015) T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase dose-escalation trial Lancet (London, England) 385(9967):517-528 Trang 11 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Yamaguchi Y (2016) Overview of Current Cancer Immunotherapy Immunotherapy of cancer: An Innovative Treatment Comes of Age, (Springer Japan) Vanky F, et al (1987) Lysis of autologous tumor cells by blood lymphocytes activated in autologous mixed lymphocyte tumor cell culture no correlation with the postsurgical clinical course Cancer immunology, immunotherapy : CII 24(2):180-183 Zhang L, et al (2003) Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer The New England journal of medicine 348(3):203-213 Savas P, et al (2016) Clinical relevance of host immunity in breast cancer: from TILs to the clinic Nature reviews Clinical oncology 13(4):228-241 Hinrichs CS & Rosenberg SA (2014) Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer Immunological reviews 257(1):56-71 Rosenberg SA (2004) Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer Journal of the American College of Surgeons 198(5):685-696 Dudley ME, et al (2008) Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 26(32):5233-5239 Anassi E & Ndefo UA (2011) Sipuleucel-T (Provenge) Injection: The First Immunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer Pharmacy and Therapeutics 36(4):197-202 Kantoff PW, et al (2010) Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer The New England journal of medicine 363(5):411-422 Small EJ, et al (2006) Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 24(19):3089-3094 Madan RA, Arlen PM, Mohebtash M, Hodge JW, & Gulley JL (2009) Prostvac-VF: a vector-based vaccine targeting PSA in prostate cancer Expert opinion on investigational drugs 18(7):10011011 Joseph K & Gulley JL (2012) Poxviral vectors for cancer immunotherapy Expert Opinion on Biological Therapy 12(4):463-478 Gulley JL, et al (2010) Immunologic and prognostic factors associated with overall survival employing a poxviral-based PSA vaccine in metastatic castrate-resistant prostate cancer Cancer immunology, immunotherapy : CII 59(5):663-674 Allison JP, Scott AM, & Wolchok JD (2012) Monoclonal antibodies in cancer therapy Cancer Immunity 2012:12:14 Morgan RA, et al (2006) Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes Science (New York, N.Y.) 314(5796):126-129 Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, & June CH (2011) Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia The New England journal of medicine 365(8):725-733 Thibodeau J, Marie-Claude B-D, & Réjean L (2012) Targeting the MHC Class II antigen presentation pathway in cancer immunotherapy Oncoimmunology 1(6):908-916 Jr JC, P T, & M W (2001) Immunobiology: The Immune System in Health and Disease (Garland Science, New York) 5th Ed Kobold S, et al (2015) Immunotherapy in Tumors Deutsches Arzteblatt international 112(48):809-815 Trang 12 ... thư dễ dàng tăng cường hiệu phản ứng miễn dịch tiêu diệt ung thư (bảng 3) Bảng Tóm tắt thành phần hệ miễn dịch liệu pháp điều trị ung thư liên quan Miễn dịch không đặc hiệu Phương pháp điều trị. .. Tóm lại, liệu pháp miễn dịch có ứng dụng rộng rãi điều trị loại ung thư khác Bảng tóm tắt lại số liệu pháp công nhận nghiên cứu tiến hành Bảng Một số liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư trình... T cells/ kg (15) Các phương pháp miễn dịch đặc hiệu điều trị ung thư: phương pháp chủ động Khác với phương pháp miễn dịch đặc hiệu thụ động, “chủ động” tức hệ miễn dịch thể kích thích để tự sinh