BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT HÀ §¸NH GI¸ KÕT Qu¶ §IÒU TRÞ UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá GIAI §O¹N IIIB IV B»NG PH¸C §å PEMETREXED Vµ CISPLATIN T¹I BÖNH VIÖN K Chu[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG I HC Y H NI NGUYN VIT H ĐáNH GIá KếT Quả ĐIềU TRị UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IIIB-IV BằNG PHáC Đồ PEMETREXED Và CISPLATIN T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành : Ung thư M s : 9720108 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2022 Cơng trình hồn thành tại: TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường Họp tại: Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng năm 2022 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Qu c gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Việt Hà, Nguyễn Tuyết Mai Kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB –IV phác đồ Pemetrexed –Cisplatin Tạp chí Y học Việt Nam, s 01 năm 2021: 264-268 Nguyễn Việt Hà, Nguyễn Tuyết Mai Ung thư phổi không tế bào nhỏ - Lâm sàng chẩn đốn hình ảnh Tạp chí Y Dược học s 21 năm 2021: 113-117 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1.Đặt vấn đề Ung thư phổi (UTP loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư giới Ung thư phổi phân thành hai nhóm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm 80-85% ung thư phổi tế bào nhỏ Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Giai đoạn muộn, tái phát di xa chủ yếu điều trị toàn thân hóa trị, thu c nhắm trúng đích.Phác đồ hóa chất đ khuyến cáo điều trị bước ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn không phẫu thuật bao gồm cisplatin carboplatin kết hợp với thu c docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine Đầu thập kỉ 21 pemetrexed đ đưa vào điều trị u trung biểu mô màng phổi UTPKTBN tiến triển Pemetrexed chứng minh có lợi thời gian s ng thêm cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn di lan tràn Các phân tích cho thấy hiệu vượt trội pemetrexed bệnh nhân tế bào vẩy bệnh nhân Á Đông với liệu an toàn thuận lợi so với phương án điều trị chuẩn khác.Thu c định điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ nhiều nước giới bao gồm Việt Nam , đ có s nghiên cứu tác giả Việt Nam hiệu tác dụng không mong mu n phác đồ này, nhiên nghiên cứu nhỏ lẻ Xuất phát từ thực tiễn lâm sàng đó, chúng tơi tiến hành thực đề tài “Đánh giá kết điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV phác đồ Pemetrexed Cisplatin Bệnh viện K ” nhằm hai mục tiêu: + Mục tiêu 1: Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV phác đồ Pemetrexed kết hợp Cisplatin Bệnh viện K từ tháng 11/2014 đến tháng 10/2019 số yếu tố liên quan đến kết điều trị nhóm bệnh nhân + Mục tiêu 2: Nhận xét số tác dụng phụ khơng mong muốn phác đồ Pemetrexed-Cisplatin nhóm bệnh nhân 2.Tính cấp thiết đề tài Ung thư phổi bệnh ung thư chẩn đoán phổ biến thứ hai nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư.Ung thư phổi có tiên lượng xấu, tỷ lệ s ng sót sau năm 17,8% Có khoảng 40% bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ phát đ có di xa , giai đoạn chủ yếu điều trị tồn thân hóa trị, thu c nhắm trúng đích, miễn dịch Với bệnh nhân khơng có đột biến dẫn đường, hóa trị phương pháp điều trị mang lại lợi ích đ chứng minh, tác dụng khơng mong mu n hóa trị làm ảnh hưởng tới kết điều trị Pemetrexed chứng minh có lợi thời gian s ng thêm tác dụng khơng mong mu n so với hóa chất khác Hiện phác đồ ưu tiên lựa chọn để điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN không vảy giai đoạn muộn Việt Nam Những đóng góp luận án Đây nghiên cứu kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB IV phác đồ Pemetrexed Cisplatin, đánh giá kết điều trị đầy triển vọng phác đồ với đáp ứng thực thể 39,4 %, tỷ lệ kiểm soát bệnh 78,8% Thời gian s ng thêm trung bình KBTT 7,23 tháng Thời gian s ng thêm trung bình tồn 13,27 tháng Tỷ lệ s ng thêm năm 41,5% ; năm 7,3% Nghiên cứu phân tích m i liên quan tỷ lệ đáp ứng điều trị với s yếu t : thể trạng , giai đoạn bệnh , tỉnh trạng hút thu c Phân tích m i liên quan thời gian s ng thêm toàn bộ, s ng thêm KBTT yếu t : toàn trạng, đáp ứng năng, đáp ứng thực thể Nghiên cứu đ ghi nhận tác dụng phụ hầu hết mức độ nhẹ không làm gián đoạn điều trị Phân tích m i liên quan tình trang huyết sắc t có m i liên quan với đáp ứng điều trị thời gian s ng thêm toàn Bố cục luận án Luận án gồm 120 trang, đó: Đặt vấn đề (2 trang), chương 1: Tổng quan (32 trang), chương 2: Đ i tượng phương pháp nghiên cứu (14 trang), chương 3: Kết nghiên cứu (36 trang), chương 4: Bàn luận (33 trang), kết luận (2 trang), khuyến nghị (1 trang) Trong luận án có (41 bảng), 26 biểu đồ, 08 hình, 01 sơ đồ Luận án có 166 tài liệu thao khảo, 36 tài liệu tiếng Việt, 130 tài liệu tiếng Anh, tài liệu chủ yếu năm gần CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TÌNH HÌNH DỊCH TỄ VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1 Tình hình dịch tễ 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 CHẨN ĐOÁN 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đốn hình ảnh 1.2.2.2 Chẩn đốn mô bệnh học Các phương pháp lấy bệnh phẩm để chẩn đốn mơ bệnh học Nội soi phế quản ng mềm; Nội soi siêu âm; Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn cắt lớp vi tính; Nội soi phế quản ảo CT đa đầu dò; Phẫu thuật nội soi chẩn đoán; Nội soi trung thất; Xét nghiệm tế bào học mô bệnh học Phân loại mô bệnh học theo WHO 2015 : UTBM vảy, UTBM tuyến, UTBM tuyến-vảy, UTBM tế bào lớn, UTBM tế bào nhỏ 1.2.2.3 Chẩn đoán sinh học phân tử 1.2.2.4 Các chất điểm sinh học xét nghiệm khác 1.2.2.5 Chẩn đốn giai đoạn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Bảng 2.1.Phân giai đoạn bệnh: Các giai đoạn UTPKTBN T1 T2 T3 T4 M1a M1b T/M T1a ( ≤ 2cm ) T1b ( > 2cm - ≤ 3cm) T2a ( > 3cm - ≤ 5cm) T2b (> 5cm - ≤ 7cm) T3 >7cm T3 (xâm nhập) T3 (n t thuỳ) T4 (xâm lấn) T4 (cùng bên) M1a(TDMP) M1a(đ i bên) N0 Ia Ia Ib IIa IIb IIb IIb IIIa IIIa IV IV IV N1 IIa IIa IIa IIb IIIa IIIa IIIa IIIa IIIa IV IV IV N2 IIIa IIIa IIIa IIIa IIIa IIIa IIIa IIIb IIIb IV IV IV N3 IIIb IIIb IIIb IIIb IIIb IIIb IIIb IIIb IIIb IV IV IV 1.3 ĐIỀU TRỊ UTPKTBN Các phương pháp điều trị phẫu thuật, xạ trị, phương pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh Giai đoạn I: Phẫu thuật ( hóa chất bổ trợ) Giai đoạn II: Phẫu thuật - hóa chất bổ trợ Giai đoạn III: IIIA : Phẫu thuật - hóa chất- xạ trị IIIB : Hóa xạ đồng thời Hóa trị xạ trị đơn Giai đoạn IV: điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch 1.4 ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT UTPKTBN GIAI ĐOẠN MUỘN 1.4.1 Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn muộn Đ i với UTPKTBN giai đoạn IIIB IV tổn thương di lan tràn khơng cịn khả phẫu thuật đươc, việc lựa chọn điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân, chẩn đoán sinh học phân tử Giai đoạn IIIB khơng cịn định phẫu thuật, xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau điều trị hóa chất bổ sung Các trường hợp khơng có định điều trị kết hợp hóa chất xạ trị có tác dụng làm giảm nhẹ triệu chứng Giai đoạn IV với tổn thương di khu trú xét khả phẫu thuật lấy tổn di kết hợp phẫu thuật u phổi sau hóa chất tồn thân hóa chất trước sau xét phẫu thuật Với tổn thương lan tỏa hóa chất đơn , tia xạ ch ng chèn ép , ch ng đau điều trị đích Hiện mơ học tình trạng đột biến gen yếu t tiên đoán khuyến cáo cho phép lựa chọn việc tiếp cận điều trị cho bệnh nhân UTPKTBN tiến triển Đ i với UT biểu mơ tuyến phổi có đến 64% đ tìm nguyên nhân sinh UT đột biến, đột biến đ có thu c điều trị trúng đích cho loại mang lại nhiều kết khả quan Các đột biến lại trường hợp không rõ đột biến vấn đề chọn lựa điều trị bước hóa trị đ i với giai đoạn di can lan tràn Pemetrexed dẫn chất folate thuộc nhóm ch ng chuyển hóa có tác động ức chế đường chuyển hóa phụ thuộc folate, v n đóng vai trị thiết yếu cho nhân đôi tế bào.Đ i với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn muộn đ di có mơ học tế bào khơng vảy, khơng rõ tình trạng đột biến pemetrexed đ chứng minh lựa chọn hàng đầu (kết hợp cisplatin) dùng đơn độc liệu pháp thay (hàng thứ hai) thu c có chế tác dụng ch ng ung thư nhiều mục tiêu có hiệu lực cao phổ hoạt động kháng u rộng so với thu c ch ng chuyển hóa khác Tác dụng phụ pemetrexed thấp đáng kể so với thu c ch ng ung thư khác bổ sung vitamin B12 acid folic trình điều trị CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thực 94 bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV điều trị hoá chất phác đồ Pemetrexed – Cisplatin 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân 18 tuổi, chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tế bào vảy, giai đoạn IIIb giai đoạn IV (Theo phân loại IASLC năm 2009) - Chỉ s toàn trạng PS = 0-1 theo thang điểm ECOG - Xét nghiệm đột biến EGFR âm tính - Có tổn thương đích để đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST - Chức tủy xương, gan, thận giới hạn cho phép điều trị hóa chất - Khơng mắc bệnh cấp tính, mãn tính trầm trọng thời gian gần - Điều trị pemetrexed – cisplatin bước điều trị t i thiểu đợt hóa chất - Tự nguyện tham gia nghiên cứu kí cam kết tình nguyện - Có hồ sơ ghi nhận thơng tin đầy đủ 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân - Bệnh nhân không đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IV có di n o - Khơng mắc kèm bệnh ung thư khác lúc - Bệnh nhân dị ứng với thành phần thu c - Phụ nữ có thai ni bú - Khơng có thơng tin theo dõi sau điều trị 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Loại nghiên cứu: nghiên cứu can thiệp lâm sàng có theo dõi dọc - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 11/2014 đến tháng 10/2019 - Địa điểm nghiên cứu: Các khoa Nội – Bệnh viện K Trung ương - Cỡ mẫu nghiên cứu ước tính: Thiết kế giai đoạn II hai giai đoạn minimax A Simon sử dụng để xác định cỡ mẫu t i thiểu để có ý nghĩa th ng kê: Được xác định theo cơng thức: n = Z2(1-α/2) x Trong đó: n : Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu α: Mức ý nghĩa th ng kê, chọn = 0,05 (ứng với độ tin cậy 95%) Z (1-α/2) : Giá trị Z thu từ bảng Z tương ứng với giá trị α chọn (thường chọn hệ s tin cậy Z 95% tương ứng Z1-α/2 = 1,96 α =0,05) p: Tỷ lệ s ng thêm năm sau điều trị phác đồ Pemetrexed – cisplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn di lan tràn (p = 0,409) ε : Khoảng sai lệch tương đ i Chúng chọn ε = 0,3 Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu trên, chúng tơi tính cỡ mẫu lý thuyết n ≈ 62 bệnh nhân Thực tế thu thập 94 bệnh nhân đáp ứng đủ tiêu chuẩn lựa chọn không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ tham gia vào nghiên cứu 2.2.2 Phƣơng pháp thu thập số liệu - Thiết kế bệnh án mẫu với mục tiêu đề tài 2.2.3.Tiến trình nghiên cứu 2.2.3.1 Khám lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị Khám đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước bắt đầu phác đồ điều trị, trước chu kì hóa trị theo dõi sau điều trị Khám lâm sàng: Tất bệnh nhân nghiên cứu khám lâm sàng tỉ mỉ triệu chứng chỗ, khai thác triệu chứng toàn thân Đánh giá toàn trạng bệnh nhân trước điều trị dựa theo thang điểm ECOG (PS) Trong nghiên cứu chọn bệnh nhân có s PS -1 thời điểm trước điều trị Ghi nhận thông tin: Đặc điểm chung + Tuổi, giới + Ngày vào viện, ngày tái phát di căn, vị trí tái phát di + Ngày tử vong + Tiền sử bệnh nội khoa Đặc điểm lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng có, s tồn trạng PS Khám Cận lâm sàng: Chẩn đốn hình ảnh xét nghiệm Ghi nhận thông tin : Chẩn đốn hình ảnh: + Kết đánh giá kh i u X quang thường, CLVT, MRI, PET – CT Xác định kích thước, vị trí u hạch, xác định tổn thương di + Hình ảnh tổn thương qua nội soi: u sùi, hình ảnh thâm nhiễm, chít hẹp phế quản, xung huyết + Kết xạ hình xương, SPECT phổi Chẩn đốn mơ bệnh học: UTBM tuyến, UTBM tế bào lớn Kết xét nghiệm : Sinh hóa máu, công thức máu, điện tâm đồ, đo chức hô hấp, xét nghiêm điểm kh i u, xét nghiệm đột biến EGFR 10 3.2.1.2 Đáp ứng thực thể bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.1 Đáp ứng thực thể bệnh nhân nghiên cứu Đáp ứng điều trị Số lƣợng (n) Tỷ lệ (%) 37 39,4 Một phần 37 39,4 Ổn định 20 21,2 Tiến triển Nhận xét: Bệnh nhân đáp ứng phần, ổn định, tiến triển có tỷ lệ 39,4%, 39,4%, 21,2%.Tỷ lệ đáp ứng chung 39,4 %; tỷ lệ kiểm soát bệnh 78,8% 3.2.1.3.Đáp ứng bệnh nhân nghiên cứu Bệnh nhân đáp ứng mức cải thiện chiểm tỷ lệ cao (58,5%), bệnh nhân có đáp ứng ổn định, xấu họn có tỷ lệ 25,5%, 16,0% 3.2.1.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị Bảng 3.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị Đáp ứng điều trị Yếu tố p Đáp ứng Không đáp ứng < 60 27 (40,9%) 39 (59,1%) Tuổi 0,41 ≥60 10 (35,7 %) 18 (64,3%) PS0 26 (56,5%) 20(43,5%) 0,002 Thể trạng PS1 11 (22,9%) 37 (71,1%) Nam 28 (36,8 %) 40 (63,2%) Giới 0,42 Nữ (50 %) (50 %) IIIA (50%) (50%) 0,03 Giai đoạn IV 36 (39,1%) 56 (60,9%) Có 22 (32,4%) 46(67,6%) Hút thu c 0,03 Không 15(57,7%) 11 (42,3%) UTBMT 36(39,6%) 55(64,4%) Mô bệnh học 0.66 UTBMTBL 1(33,3%) 2(66,7%) Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng điều trị có m i liên quan với yếu t : thể trạng , giai đoạn, hút thu c, khác biệt có ý nghĩ th ng kê với, với p0,05 3.2.2 Sống thêm bệnh không tiến triển 3.2.2.1 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Biểu đồ 3.1 Thời gian sống thêm BKTT bệnh nhân nghiên cứu Nhận xét: Trung vi thời gian s ng thêm bệnh không tiến triển 6,09 tháng, t i đa 24 tháng 3.2.2.2 Thời gian STBKTT với số yếu tố liên quan *Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng Thời gian s ng thêm bệnh khơng tiến triển nhóm bệnh nhân trạng PS0 cao nhóm PS1, khác biệt có ý nghĩa th ng kê với p