LIỆU PHÁP GEN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÀ MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN TỤY DI CĂN, UNG THƯ HẠCH

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA SINH HỌC NGUYỄN HOÀNG CÁT NGUYÊN MÃ SINH VIÊN 17T3041054 LIỆU PHÁP GEN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÀ MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN TỤY DI CĂN, UNG THƯ HẠCH LIỆU PHÁP GEN – 2020-2021.2.SIN4452.001 GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: TS LÊ VĂN TƯỜNG HUÂN HUẾ, THÁNG NĂM 2021 MỤC LỤC MỞ ĐẦU NỘI DUNG Sử dụng liệu pháp gen điều trị bệnh ung thư I Các loại vectơ liệu pháp sử dụng điều trị bệnh ung thư 2 Các xu hướng điều trị ung thư bàng liệu pháp gen 3 Điều trị ung thư người vectơ Paramyxovirus 4 Liệu pháp gen điều trị ung thuc người gel p53 II Những thành tựu liệu pháp gen điều trị bệnh ung thư Liệu pháp gây độc qua tế bào trung gian adenovirus oncolytic liệu pháp gen interleu-12 để điều trị ung thư tuyến tụy di ( thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I) Liệu pháp tế bào CAR-NK để điều trị ung thư KẾT LUẬN 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO MỞ ĐẦU Ung thư thuật ngữ chung cho nhóm lớn bệnh ảnh hưởng đến phận thể Các thuật ngữ khác sử dụng khối u ác tính khối u Một đặc điểm bật bệnh ung thư tạo nhanh chóng tế bào bất thường phát triển vượt ngồi ranh giới thơng thường chúng, sau xâm lấn phận liền kề thể di sang quan khác; trình sau gọi di Di nguyên nhân gây tử vong ung thư Nguyên nhân gây bệnh ung thư nhiều yếu tố phối hợp tựu chung lại nhóm yếu tố: nhóm yếu tố thay đổi (như hành vi lối sống, môi trường ) nhóm yếu tố khơng thay đổi (tuổi, gen…) + Già hóa dân số + Dân số tăng lên + Rượu bia, thuốc + Chế độ ăn ăn uống khơng hợp lý + Ít vận động + Mơi trường sống + Nhận thức người dân tốt + Một ngun nhân hệ thống ghi nhận ung thư tốt Như vậy, có nhiều bệnh nhân mắc tử vong ghi nhận lại, dẫn tới số người mắc tử vong tăng lên Trong năm gần với tiến khoa học kĩ thuật, bệnh ung thư trị phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị có số nghiên cứu liệu pháp gen đưa vào thể người để điều trị ung thư người có tính hiệu cao Sau nội dung tiểu luận giới thiệu vài liệu pháp gen thử nghiệm lâm sàng để điều trị ung thư NỘI DUNG I Sử dụng liệu pháp gen điều trị bệnh ung thư - Điều trị ung thư thực trị xạ, hoá chất, dạng độc tố miễn dịch, liệu pháp gen Trước đây, ung thư điều trị chủ yếu hoá chất trị xạ, vài năm gần có số chế phẩm protein đặc hiệu thử nghiệm chữa ung thư người có hiệu : chế phẩm B3(dsFv)PE-38(LMV 9) chữa ung thư phổi, ung thư vú ung thư đại tràng chế phẩm TP-38 điều trị ung thư não - Trong điều trị ung thư nhiều cytokin dược ý nghiên cứu thử nghiệm, Interleukin (IL-2) có hiệu điều trị ung thư cao, thời gian điều trị ngắn gây hiệu ứng phụ điều trị hoá chất trị xạ IL - sử dụng điều trị ung thư thận (1982), ung thư da ác tính di (1988) có hiệu cao (từ 76% -82%) - Liệu pháp gen phương pháp điều trị ung thư có hiệu Điều trị ung thư liệu pháp gen thực liệu pháp in vivo ex vivo Liệu pháp gen chữa ung thư sử dụng phương pháp in vivo, liệu pháp điều trị ung thư gan, ung thư phổi , kỹ thuật vị tiêm đưa thắng vào khối u vectơ mang gen liệu pháp tương ứng, để ức chế tiêu diệt tế bào ung thư Đối với số loại ung thư điều trị phương pháp ex vivo ung thư bạch cầu , trường hợp đồng thời sử dụng hai liệu pháp.[1,80] Các loại vectơ liệu pháp sử dụng điều trị bệnh ung thư - Hiện bệnh ung thư loại bệnh chiếm tỉ lệ cao nhất, loại bệnh điều trị liệu pháp gen (69%) Trong liệu pháp gen điều trị ung thư sử dụng nhiều loại vectơ liệu pháp khác nhau, retroviral vectơ, adenoviral vectơ vectơ DNA trần, plasmid sử dụng nhiều [1,81] - Tuỳ theo loại bệnh ung thư, phát triển kỹ thuật gen y sinh học đại, loại vectơ sử dụng liệu pháp gen thay đổi theo thời gian khác Retroviral vectơ loại vectơ sử dụng sớm loại vectơ liệu pháp gen Tỉ lệ% sử dụng retroviral vectơ thay đổi theo thời gian : từ năm 1988 đến 1991 sử dụng vectơ retrovirus chiếm 100%, năm 2000 20%, năm 2003 chiếm 70% tổng số loại vectơ liệu pháp sử dụng [1,81] - Adenoviral vectơ sử dụng từ 1994 đến năm 2003 chiếm 40% Vectơ HSV sử dụng từ 1998 đến cịn sử dụng số trường hợp Vectơ AAV bắt đầu sử dụng từ 2002 với tỉ lệ khiêm tốn [1,82] - Trong loại bệnh điều trị liệu pháp gen, bệnh ung thư loại bệnh điều trị chiếm tỉ lệ cao tới 69%, sau bệnh gây nên rối loạn chức gen 16%, bao gồm bệnh di truyền bánh sinh đột biến gen, xếp thứ ba bệnh truyền nhiễm 13% (chủ yếu bị nhiễm virus) [1,82] Các xu hướng điều trị ung thư bàng liệu pháp gen - Các bệnh ung thư thường phát muộn, nên phần lớn trường hợp phát có hình thành khối u Khối u tạo thành gen ung thư, gen kìm hãm ung thư bị rối loạn chức năng, dẫn đến phân chia vô hạn tế bào ung thư tế bào xung quanh phân chia bình thường Khối u chia làm hai loại u lành u ác tính, biểu trạng thái nhẹ hay nặng bệnh ung thư Trong phần lớn trường hợp, u lành chuyển thành u ác tính bệnh nặng, ngoại trừ số trường hợp u lành khơng có khả trở thành u ác tính u nước, u bã đậu [1,83] - Liệu pháp gen diều trị ung thư tác động trực tiếp vào khối u, thực theo nhiều chiến lược khác nhau: 1- Ức chế phát triển khối u (Tumor suppressor) : thực liệu pháp ex vivo in vivo với viral vectơ mang gen liệu pháp p53, pRb, 2- Kích hoạt tế bào chết theo chương trình (apoptosis) : sử dụng gen liệu pháp BAX tăng cường gây kích hoạt chết theo chương trình, sử dụng gen BCL-2 để ngăn chặn phản ứng chồng apoptosis (anti-apoptotic) Trường hợp apoptosis tế bào co lại, tách khỏi tế bào xung quanh, gen ced (gen tự tử-suicide geile) hoạt hoá làm cho tế bào teo dần chết 3- Thực liệu pháp thay gan nhằm phục hồi protein bị hỏng, phục hồi khả miễn dịch tế bào 4- Sử dụng liệu pháp antisen để kìm hãm hoạt động oncogen, ức chế tác dụng sản phẩm oncogen 5- Hạn chế phát triển khối u vị tiêm protein tiền apoptosis (pro apoptotic protein) protein BAX (sản phẩm gen BAX) interferon (TNF), kết hợp sử dụng trị xạ điều trị hoá chất 6- Sử dụng gen tự tử ced (suicide gene) sản phẩm gen tự tử “ thuốc gen ” tiêm thẳng vào khối u, chẳng hạn tiêm ganciclovir - sản phẩm gen mã hoá enzym Thymidin Kinase có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư 7- Biện pháp tác động trực tiếp vào tế bào ung thư bao vây thành mạch (Antiangiogenic) Đây biện pháp chận mối liên hệ mặt dinh dưỡng tế bào ung thư, làm cho tế bào ung thư thiếu dinh dưỡng chết Hiện phát 40 hợp chất tự nhiên có chức này, : endostatin, angiostatin - Với tốc độ phát triển nhanh y học đại kỹ thuật gen, ngày có thêm biện pháp có hiệu cao liệu pháp gen chữa bệnh ung thư người Theo thông báo trung tâm ung thư M.D Anderson, thuộc Đại học Texas, Mỹ phát gen liên quan đến ung thư phổi nằm nhiễm sắc thể SỐ người Những người bị ung thư phổi thường đột biến gen (01F6, NPRL2 FUS1) Các thử nghiệm gen 01F6, NPRL2 FUS1 vào chuột bị ung thư phổi nặng cho thấy thời gian ngắn khối u ung thư ngừng phát triển Các thử nghiệm vị tiêm gen nói vào khối u ung thư người dã dưa lại kết tốt, mở triển vọng tốt đẹp điều trị ung thư người liệu pháp gen [1,84] Điều trị ung thư người vectơ Paramyxovirus - Liệu pháp gen diều trị ung thư người sử dụng Vectơ liệu pháp có nguồn gốc từ Paramyxovirus, phương pháp phổ biến điều trị ung thư, gồm bước sau : [1,85] + Sử dụng vectơ liệu pháp từ Paramyxovirus biến đổi gen, kết hợp chiếu tia UV xử lí nhiệt với vectơ tái tổ hợp mang gen liệu pháp + Chuyển vectơ liệu pháp vào bệnh nhân mắc bệnh ung thư vi tiêm trực tiếp vào khối u, tiêm vào tĩnh mạch, đưa qua đường hậu môn + Theo dõi hoạt động biểu gen liệu pháp thể bệnh nhân, tiến triển bệnh sức khoẻ bệnh nhân + Kết hợp sử dụng thêm số loại thuốc đặc hiệu hỗ trợ cho điều trị liệu pháp gen để giảm bệnh nhanh, tăng hiệu liệu pháp gen - Thực nghiệm liệu pháp gen tiến hành điều trị cho nhóm bệnh nhân Mỹ mắc bảy loại ung thư khác gồm : ung thư phổi (Lung), ung thư dày (Gastric), ung thư tử cung (Uterinc), ung thư da (Skin), ung thư gan (lepatic), ung thư trực tràng (Recial) ung thư thực quản (Esophageal) cho kết khả quan Trên tổng số 90 bệnh nhân điều trị, có số bệnh nhân có khối u biến hồn tồn, nhiều trường hợp kích thước khối u giảm dần, 41% bệnh nhân kích thước khối u giảm 50% - Điều trị liệu pháp gen bệnh ung thư mở triển vọng chữa bệnh ung thư người Sau thực liệu pháp gen vài ngày đến tuần biểu giảm kích thước khối u Tuy nhiên để khỏi bệnh hoàn toàn cần thời gian tương đối dài, đồng thời cần kết hợp điều trị thêm số loại kháng sinh thuốc đặc hiệu khác [1,85] Liệu pháp gen điều trị ung thuc người gel p53 - Tuỳ theo loại bệnh ung thư, thực điều trị liệu pháp gen cần sử dụng loại gen liệu pháp khác Các thực nghiệm điều trị cho thấy 50% trường hợp ung thư người liên quan đến hoạt tính gen p53 - Chức chủ yếu gen p53 diều hồ q trình phân chia tế bào kích hoạt tượng apoptosis tế bào Do gen p53 hoạt động pha G, dẫn đến ức chế phân chia tế bào, bị đột biến gen p53 khơng cịn khả kiểm sốt phân chia tế bào, tế bào phân chia vô hạn dẫn đến hình thành khối u - Sử dụng adenoviral vectơ gen p53 lành liệu pháp gen chữa nhiều loại ung thư người : ung thư phổi (lung cancer), ung thư buồng trứng (ovarian cancer), ung thư đầu cổ (head - neck cancer), ung thư tế bào tạo sắc tố melanin (melanoma cancer) - Trong điều trị ung thư, có gần 60% trường hợp bị bệnh ung thư điều trị sử dụng gen p53 phương pháp ex vivo in vivo Kết hợp điều trị thẻm phần trị xạ hoá chất, liệu pháp gen sử dụng gen p53 điều trị bệnh ung thư người ngày có hiệu cao và quan tâm nhiều nhiều bệnh viện, nước giới [1,86] II Những thành tựu liệu pháp gen điều trị bệnh ung thư Liệu pháp gây độc qua tế bào trung gian adenovirus oncolytic liệu pháp gen interleu-12 để điều trị ung thư tuyến tụy di ( thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I) a) Tình trạng bệnh ung thư tuyến tụy Năm 2020, ung thư tuyến tụy trở thành nguyên nhân thứ hai gây tử vong ung thư vượt qua ung thư vú ung thư đại trực tràng Phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy tối ưu phụ thuộc vào giai đoạn chẩn đoán bao gồm kết hợp phẫu thuật cắt bỏ, hóa trị xạ trị Đối với ung thư tuyến tụy tiến triển chỗ, cắt bỏ di căn, phẫu thuật lúc lựa chọn mục tiêu điều trị bao gồm liệu pháp giảm nhẹ để kéo dài thời gian sống sót tốt Do thời gian sống hạn chế bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn, liệu pháp điều trị thay cần thiết b) Giới thiệu liệu pháp gen - Liệu pháp gen gây độc tế bào qua trung gian adenovirus oncolytic phương pháp phát triển thử nghiệm số nghiên cứu lâm sàng Adenovirus gây ung thư cung cấp gen tự sát đến tế bào đích, chúng chuyển đổi tác nhân dược phẩm thành chất chuyển hóa độc hại chỗ Các gen tự sát (yeast cytidine deaminase [yCD] and mutant S39R HSV-1 thymidine kinase [mutTKSR39]) đánh giá mơ hình tiền lâm sàng sử dụng nghiên cứu lâm sàng ung thư tuyến tiền liệt [2] - Một adenovirus oncolytic gây ung thư biểu gen tự sát interleukin-12 chuột (mIL12) xây dựng thử nghiệm mơ hình tiền lâm sàng Việc kiểm sốt khối u mơ hình tiền lâm sàng cải thiện với liệu pháp gen tự sát kết hợp liệu pháp miễn dịch IL12 - Một thử nghiệm lâm sàng tăng liều giai đoạn I thực để đánh giá tính an tồn Ad5-yCD / mutTKSR39rep-hIL-12 bệnh nhân ung thư tuyến tụy di c) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ➢ Mô tả nghiên cứu - Phác đồ đề xuất thử nghiệm giai đoạn kết hợp liệu pháp gây độc tế bào qua trung gian adenovirus liệu pháp gen IL-12 với hóa trị liệu ung thư tuyến tụy di nhóm đối tượng bị ung thư tuyến tụy di tiêm mũi tiêm nội tạng adenovirus Ad5-yCD / mutTKSR39rep-hIL12 oncolytic ba mức liều (nhóm1 1x1011vp, nhóm2 x 1011vp, nhóm3 1x1012 vp) Tùy thuộc vào vị trí tổn thương đích, adenovirus tiêm qua thành dày tá tràng cách sử dụng hướng dẫn siêu âm nội soi (EUS) Hai ngày sau, đối tượng sử dụng (uống) ngày liệu pháp tiền chất 5-fluorocytosine (5-FC) Mười bốn ngày sau hồn thành liệu trình điều trị tiền chất 5-FC, đối tượng thực hóa trị liệu theo định bác sĩ điều trị - Điểm cuối độc tính ngày 21 Điểm cuối phụ tỷ lệ tác dụng ngoại ý CTCAE ≥ độ Các tiêu chí thăm dị bao gồm 1) cường độ, độ bền phân bố sinh học biểu gen HSV-1 TK, 2) mối liên hệ phép đo miễn dịch (tức mức cytokine, hoạt động phân giải tế bào NK) với độc tính kết lâm sàng d) Thiết kế nghiên cứu điều trị ➢ Thiết kế nghiên cứu - Đây nghiên cứu tăng liều giai đoạn I IRB phê duyệt thiết kế để đánh giá mức độ an tồn adenovirus có khả chép Đối tượng bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến tụy di Các điểm cuối bao gồm xác định MTD DLT tác nhân nghiên cứu ngày thứ 21 sau tiêm adenovirus [2] - Các tiêu chí thăm dị bao gồm mối liên quan có kết cục chính/phụ điều sau: (1) nồng độ hIL-12, IFNG CXCL10 huyết thanh; (2) CD3- CD56+ NK lưu hành , Tế bào trợ giúp CD3+ CD4+ T, tế bào CD3+ CD8+ T; (3) biểu tập hợp dấu hiệu tăng sinh dấu điểm kiểm tra (Tim3) quần thể tế bào NK T huyết [2] - Tiêu chí đủ điều kiện để thử nghiệm bao gồm ung thư biểu mô tuyến tụy di chứng minh mặt mô học bệnh nhân ≥18 tuổi Không cho phép điều trị trước, bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị liệu pháp sinh học ung thư tuyến tụy Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải phù hợp với với điều kiện nhà nghiên cứu đề ➢ Điều trị - Sau thực thủ tục liên quan đến nghiên cứu, ống siêu âm tuyến tính đưa vào dày tá tràng bệnh nhân hình ảnh trực tiếp Chất nghiên cứu chuẩn bị cho tổng thể tích tiêm 10% khối lượng khối u Kim đưa vào khối u thông qua cách tiếp cận an toàn (xuyên dày tá tràng) Đầu kim đặt rìa xa khối u chất nghiên cứu tiêm dọc theo đường kim rút Cần phải có nhiều lần kim khối u lớn để cung cấp độ che phủ tốt 48 sau quy trình, bệnh nhân điều trị ngày 5-FC ( Sự tuân thủ bệnh nhân giám sát y tá nghiên cứu 21 ngày sau tiêm adenovirus, bệnh nhân bắt đầu nhận liệu pháp chăm sóc tồn thân tiêu chuẩn theo định bác sĩ điều trị - Các chu kỳ liệu pháp ưu tiên tiếp tục bệnh nhân qua đời theo định bác sĩ điều trị ung thư xem xét độc tính chế độ hóa trị gây Các chu kỳ liệu pháp ưu tiên tiếp tục bệnh nhân qua đời theo định bác sĩ điều trị ung thư xem xét độc tính chế độ hóa trị gây e) Hiệu việc thử nghiệm - Thời gian sống sót trung bình đối tượng sử dụng 1×1011 3×1011vp Ad5-yCD / mut TK SR39 rep -hIL-12 có thời gian sống sót trung bình 4,8 (phạm vi, 1,6–5,4) 3,5 (phạm vi, 2,7– 10,5) tháng, tương ứng - Tất bệnh nhân nhận liều Ad5-yCD / mut TK SR39 rep -hIL12 hết hạn Hai bệnh nhân sử dụng liều adenovirus cao hết hạn 3,5 15,2 tháng Tại thời điểm viết thảo này, bốn số sáu bệnh nhân tiêm liều cao Ad5-yCD / mut TK SR39 rep -hIL-12 (1x1012 vp) cịn sống, với thời gian sống sót trung bình 18,1 tháng [2] Liệu pháp tế bào CAR-NK để điều trị ung thư a) Giới thiệu tế bào CAR-NK - Tế bào Natural Killer (NK) CD8 + gây độc tế bào T hai loại tế bào miễn dịch tiêu diệt tế bào đích thơng qua chế gây độc tế bào tương tự Với thành công tế bào CAR-T, ngày có nhiều quan tâm đến việc phát triển tế bào NK thiết kế CAR (CAR-NK) để điều trị ung thư - So với tế bào CAR-T, tế bào CAR-NK mang lại số lợi đáng kể, bao gồm: (1) an toàn tốt hơn, chẳng hạn thiếu tối thiểu hội chứng giải phóng cytokine độc tính thần kinh môi trường tự thân bệnh ghép vật chủ môi trường dị ứng, (2) nhiều chế để kích hoạt hoạt động gây độc tế bào, (3) tính khả thi cao cho việc sản xuất 'sẵn có' Tế bào CAR-NK thiết kế để nhắm mục tiêu đến kháng nguyên đa dạng, tăng cường phát triển bền bỉ thể sống, tăng khả xâm nhập vào khối u rắn, vượt qua môi trường vi mô kháng khối u, cuối đạt phản ứng chống khối u hiệu [4] b) Tạo tế bào CAR-NK sử dụng liệu pháp vào thể ➢ Nguồn tế bào NK Không giống tế bào T, tế bào NK có giảm nguy mắc bệnh ghép với vật chủ (GVHD) mở khả sản xuất sản phẩm trị liệu tế bào dị sinh “có sẵn”, chuẩn bị trước sẵn sàng cung cấp cho nhiều bệnh nhân theo yêu cầu Hiện tại, tế bào NK cấp lâm sàng sản xuất quy mơ lớn từ nhiều nguồn bao gồm dòng tế bào NK92, PBMC, UBC, tế bào tiền thân tạo máu CD34 + (HPCs) iPSCs (Hình 1) [4] Hình Nguồn sản xuất sản phẩm tế bào CAR-NK - Dòng tế bào NK92 sử dụng rộng rãi nguồn tế bào CAR-NK tế bào CAR-NK92 mở rộng vô hạn ống nghiệm giảm độ nhạy chu kỳ đông lạnh / rã đông lặp lại Là tế bào ác tính từ u lympho tế bào NK, tế bào NK92 thiết kế CAR phải chiếu xạ gây chết trước truyền vào bệnh nhân - Tế bào NK sơ cấp phân lập trực tiếp từ tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) người cho khỏe mạnh máu dây rốn (UCB) cách sử dụng kit phân lập tế bào NK Các tế bào NK sơ cấp biệt lập kích hoạt, biến đổi gen vectơ biểu CAR sau mở rộng môi trường mở rộng dành riêng cho tế bào NK với cytokine để ứng dụng lâm sàng cấp GMP - Tế bào NK phân biệt với CD34+ tế bào tiền thân tạo máu (HPCs) sử dụng hỗn hợp cytokine nuôi cấy; tế bào NK kết thiết kế CAR sau mở rộng ống nghiệm trước truyền - Gần đây, tế bào gốc đa cảm ứng (iPSCs) trở thành nguồn tế bào CARNK hấp dẫn cho sản phẩm tế bào CAR-NK “đã có sẵn” nhờ khả tăng sinh khơng giới hạn chúng iPSCs biệt hóa thành CD34 + HPCs sau tế bào NK Quan trọng là, iPSC biến đổi gen với vectơ biểu CAR CAR-iPSCs kết sau biệt hóa thành CAR-HPC cuối thành tế bào CAR-NK [4] c) Các bước đưa liệu pháp gen CAR-NK vào thể sử dụng tế bào miễn dịch sơ cấp Hình Sơ đồ minh họa liệu pháp tế bào CAR-T CAR-NK, sử dụng tế bào miễn dịch sơ cấp Tế bào T NK phân lập từ máu bệnh nhân người hiến tặng (2) Sau đó, tế bào biến đổi gen để biểu thụ thể kháng nguyên chimeric (CAR) (3) Tế bào CAR-T CAR-NK mở rộng đạt đủ số lượng tế bào (4) (lại) tiêm vào thể bệnh nhân, nơi chúng chống lại tế bào ung thư Các cấu trúc CAR sở hữu mô-đun nhắm mục tiêu nhận biết kháng nguyên khối u miền tín hiệu nội bào (1 gen) hoặc, (2 gen) hai (3 gen) miền đồng kích thích bổ sung Trong hầu hết cấu trúc CAR, môđun nhắm mục tiêu bao gồm phân đoạn biến chuỗi đơn (scFv) Các cấu trúc CAR sở hữu thể nano, protein lặp lại ankyrin thiết kế (DARPins), phối tử thụ thể thay scFvs để nhận dạng mục tiêu Bộ điều 10 hợp CAR bao gồm hai thành phần: mơ-đun nhắm mục tiêu kháng ngun hịa tan (TM) CAR nhắm mục tiêu TM Thụ thể kháng nguyên mã hóa CAR, DARPins thiết kế protein lặp lại ankyrin, tạo gen, đoạn biến đổi chuỗi đơn scFv, mô-đun nhắm mục tiêu (TM) [3] d) Ứng dụng lâm sàng tế bào CAR-NK điều trị ung thư hạch B (giai đoạn I II) - Thử nghiệm tế bào CAR-NK quy mô lớn cơng bố gần đây, có 11 bệnh nhân có nguy cao CD19+.Các khối u ác tính tế bào B nhận sản phẩm CAR-NK có nguồn gốc từ UCB dị sinh sau điều trị phương pháp khử bạch huyết tiêu chuẩn Một chất chống CD19-CD28-CD3ζ CAR thông thường sử dụng để tải nạp vec tơ retrovirus bao gồm gen IL-15 công tắc tự sát 7/11 bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn, cho thấy mở rộng sớm đáng kể tế bào CAR-NK so với người không đáp ứng [3] - Tỷ lệ phản hồi cao đạt mà khơng có tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng hạn CRS, độc tính thần kinh GVHD - trường hợp không phù hợp phối tử KIR (5/11), làm sáng tỏ việc tạo sản phẩm thực có sẵn cách loại bỏ nhu cầu đối sánh HLA.Nhìn chung, nghiên cứu chứng minh tính khả thi, hiệu ban đầu tính an tồn hấp dẫn liệu pháp miễn dịch tế bào CAR-NK máu cuống rốn 11 KẾT LUẬN Liệu pháp gen ứng cử viên đầy hứa hẹn Các phương pháp điều trị ung thư thơng thường thường thiếu tính chọn lọc tế bào khối u, dẫn đến độc tính Ngược lại, liệu pháp gen cho phép nhắm mục tiêu chất chống ung thư vào tế bào ác tính, giảm thiểu thiệt hại cho mơ bình thường Một ưu điểm liệu pháp gen ung thư khơng u cầu biểu gen chuyển lâu dài, không giống liệu pháp gen cho nhiều bệnh ung thư Hiện tại, 60% tất thử nghiệm điều trị gen lâm sàng diễn toàn giới nhằm vào bệnh ung thư Thật vậy, rõ ràng có nhu cầu y tế chưa đáp ứng liệu pháp Điều thúc giục thực tế liệu pháp điều trị ung thư thơng thường thường gặp khó khăn tính độc hại chúng Hi vọng ngày có nhiều liệu pháp gen nghiên cứu thành công để điều trị ung thư cho tất người bệnh 12 TÀI LIỆU THAM KHẢO ➢ Tiếng Việt [1] TS Khuất Hữu Thanh (2005) Liệu pháp gen nguyên lý ứng dụng Nhà xuất khoa học kỹ thuật Hà Nội ➢ Tiếng Anh [2] Benjamin Movsas, David Kwon, Farzan Siddiqui, Gazala Khan, Irina Dobrosotskaya, Jingfang Cheng, Kenneth N Barton, Munther Ajlouni, Robert Pompa, Svend O Freytag,Yingshu Zhang (2020) Phase I trial of oncolytic adenovirusmediated cytotoxic and interleukin-12 gene therapy for the treatment of metastatic pancreatic cancer [3] Evelyn Ullrich, Jessica Hartmann, Nawid Albinger (2021) Current status and perpective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany [4] Guozhu Xie, Han Dong, James Dongjoo Ham, Jihanzhu Chen, Romee Rizwan, Yong Liang (2020) CAR-NK cells: A promising cellular immunotherapy for cancer TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC KHOA… CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc PHIẾU ĐÁNH GIÁ TIỂU LUẬN Học kỳ Năm học …-… Cán chấm thi Cán chấm thi Nhận xét: Nhận xét: Điểm đánh giá CBChT2: Điểm đánh giá CBChT2: Bằng số: Bằng số: Bằng chữ: Bằng chữ: Điểm kết luận: Bằng số Bằng chữ: CBChT1 (Ký ghi rõ họ tên) Thừa Thiên Huế, ngày …… tháng …… năm 20… CBChT2 (Ký ghi rõ họ tên) ... dụng gen tự tử ced (suicide gene) sản phẩm gen tự tử “ thuốc gen ” tiêm thẳng vào khối u, chẳng hạn tiêm ganciclovir - sản phẩm gen mã hoá enzym Thymidin Kinase có tác dụng tiêu di? ??t tế bào ung. .. tiêm gen nói vào khối u ung thư người dã dưa lại kết tốt, mở triển vọng tốt đẹp điều trị ung thư người liệu pháp gen [1,84] Điều trị ung thư người vectơ Paramyxovirus - Liệu pháp gen di? ??u trị ung. .. adenoviral vectơ gen p53 lành liệu pháp gen chữa nhiều loại ung thư người : ung thư phổi (lung cancer), ung thư buồng trứng (ovarian cancer), ung thư đầu cổ (head - neck cancer), ung thư tế bào