ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y – DƢỢC NGUYỄN THỊ GIANG XÂY DỰNG MÔ HÌNH VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CHỐNG HUYẾT KHỐI CỦA CAO GIÀU SAPONIN TAM THẤT HOANG (Panax stipuleanatus H Tsai et K M Feng) TRÊN[.]
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y – DƢỢC NGUYỄN THỊ GIANG XÂY DỰNG MƠ HÌNH VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CHỐNG HUYẾT KHỐI CỦA CAO GIÀU SAPONIN TAM THẤT HOANG (Panax stipuleanatus H.Tsai et K.M.Feng) TRÊN CHUỘT THỰC NGHIỆM KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội - 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ac y, rm NGUYỄN THỊ GIANG VN U KHOA Y – DƢỢC dP XÂY DỰNG MƠ HÌNH VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ an TÁC DỤNG CHỐNG HUYẾT KHỐI CỦA CAO GIÀU ine SAPONIN TAM THẤT HOANG dic (Panax stipuleanatus H.Tsai et K.M.Feng) ol of Me TRÊN CHUỘT THỰC NGHIỆM Khóa : QH.2013.Y Ngƣời hƣớng dẫn : PGS.TS.DƢƠNG THỊ LY HƢƠNG Co p yri gh t© Sc ho KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2018 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma LỜI CẢM ƠN VN U Đầu tiên, em xin gửi lời cám ơn đến toàn thể Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý – Dược lâm sàng, Bộ môn Y Dược học sở tạo điều kiện cho em làm khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành ac y, cảm ơn thầy giáo khoa dìu dắt, giúp đỡ em hồn thành chương trình học tập suốt năm qua rm Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PSG.TS Dương Thị Ly Hương người tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ em hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy Bộ mơn Dược lí – Dược lâm sàng an dP giúp đỡ em q trình thực khóa luận Em xin cảm ơn đề tài thuộc chương trình Tây Bắc: “Ứng dụng giải pháp khoa học công nghệ để phát triển nguồn nguyên liệu tạo sản phẩm từ hai loài thuốc Sâm vũ diệp (Panax dic ine bipinnatifidus Seem.) Tam thất hoang (Panax stipuleanatus H.Tsai et K.M.Feng) vùng Tây Bắc”, mã số KHCN-TB.07C/13-18 tài trợ kinh phí để em thực nội dung nghiên cứu Me Cuối em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè người thân ln quan tâm, động viên giúp em hồn thành khóa luận ol of Dù cố gắng, lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu sót, em mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khố luận thêm hồn thiện Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên Nguyễn Thị Giang Co p yri gh t© Sc ho Em xin chân thành cảm ơn! PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Giải nghĩa Bơm điện tử Cyclooxygenase Dimethyl sulfoxide Heparin TLPT thấp HKTMS Heparin trọng lượng phân tử thấp IC50 κ - carrageenan Liều ức chế 50% đối tượng thử (Inhibitory Concentration 50%) Kappa – carrageenan LD50 TDD Liều gây chết 50% đối tượng thử ( Lethal Dose 50%) Tiêm da ac y, VN U Ký hiệu BĐT COX – DMSO Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm Huyết khối tĩnh mạch sâu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC HÌNH Tên hình Trang Q trình đơng máu Sơ đồ tóm tắt q trình điều trị huyết khối tĩnh mạch Tam thất hoang (Panax stipuleanatus H T Tsai et K M Feng) 14 Hình 1.4 Hình 2.1 Hình 2.2 Saponin dẫn chất acid oleanolic Sơ đồ quy trình chiết xuất cao giàu hoạt chất từ tam thất hoang Sơ đồ tiến hành mơ hình gây huyết khối chuột 16 19 22 Hình 3.1 Hình 3.2 Huyết khối đuôi chuột gây ĸ-carrageenan tiêm phúc mạc Phần trăm huyết khối đuôi chuột sau 24 gây huyết khối (A), 23 24 Hình 3.3 48 gây huyết khối (B), 72 gây huyết khối (C) Phần trăm huyết khối 24 giờ, 48 giờ, 72 sau tiêm κ- dP rm ac y, VN U STT Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 carrageenan 20mg/kg Ảnh hưởng đường tiêm κ-carrageenan đến hình thành huyết khối Ảnh hưởng nhúng đuôi nước đá đến hình thành huyết khối Ảnh hưởng aspirin heparin đến hình thành huyết khối Ảnh hưởng tam thất hoang đến hình thành huyết khối ine an Hình 3.4 Hình 3.6 Hình 3.7 Me dic Hình 3.5 26 27 28 30 Co p yri gh t© Sc ho ol of đuôi chuột 25 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang Các thuốc sử dụng dự phịng huyết khối Mức độ gây huyết khối chuột sau 24 giờ, 48 giờ, 72 23 Ảnh hưởng thời gian nhúng đuôi nước đá đến phần trăm 26 Bảng 3.3 huyết khối Ảnh hưởng aspirin heparin đến hình thành huyết khối 28 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tam thất hoang đến hình thành huyết khối 29 Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP rm ac y, VN U STT Bảng 1.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN Huyết khối VN U 1.1 1.1.1 Định nghĩa ac y, 1.1.2 Phân loại .2 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh huyết khối Phòng điều trị huyết khối rm 1.2 1.2.1 Phòng điều trị huyết khối tĩnh mạch 1.3 dP 1.2.2 Phòng điều trị huyết khối động mạch 12 Tam thất hoang 14 an 1.3.1 Đặc điểm thực vật .14 ine 1.3.2 Phân bố .15 dic 1.3.3 Thành phần hóa học 15 1.3.4 Tác dụng dược lý 16 Me CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 Đối tƣợng nghiên cứu 18 2.2 Động vật nghiên cứu 18 2.3 Hóa chất 18 2.4 Thiết bị dụng cụ 19 ol ho Sc 2.5 of 2.1 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 t© 2.5.1 Xây dựng mơ hình huyết khối chuột κ-carrageenan 20 gh 2.5.2 Đánh giá tác dụng chống huyết khối tam thất hoang 21 Phƣơng pháp phân tích số liệu 22 yri 2.6 Co p CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Kết 23 3.1.1 Xây dựng mơ hình huyết khối chuột ĸ-carrageenan 23 3.1.2 Xác định thuốc chứng dương 27 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 3.1.3 Tác dụng chống huyết khối tam thất hoang 29 3.2 Bàn luận 30 VN U 3.2.1 Mô hình gây huyết khối κ-carrageenan .30 3.2.2 Thuốc chứng dương 33 3.2.3 Tác dụng chống huyết khối tam thất hoang 35 ac y, 3.2.4 Hạn chế nghiên cứu .37 rm KẾT LUẬN 38 Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an dP TÀI LIỆU THAM KHẢO PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ĐẶT VẤN ĐỀ Huyết khối nguyên nhân quan trọng dẫn đến tắc nghẽn mạch máu gây VN U tử vong để lại di chứng nặng nề cho người bệnh [39] Huyết khối hình thành động mạch tĩnh mạch Huyết khối động mạch dẫn đến nhồi ac y, máu tim, tai biến mạch máu não đột quỵ Huyết khối tĩnh mạch thường gặp chi gây biến chứng thuyên tắc phổi dẫn đến tử vong đột ngột hội chứng hậu huyết khối với biểu loét, đau nhức giới hạn vận động chi Theo rm Global Burden of Disease Study năm 1997, có khoảng 6,3 triệu người toàn giới tử vong thiếu máu tim 4,4 triệu người tử vong đột quỵ [46] nguyên nhân hàng đầu gây gánh nặng bệnh tật Hoa Kỳ năm 2013 [42] Nhóm thuốc sử dụng chủ yếu thuốc chống đông thuốc ức chế dP kết tập tiểu cầu với thời gian liều dùng phải tuân thủ theo chế độ điều trị nghiêm dic ine an ngặt có hiệu Tuy nhiên, thuốc thường kèm theo tác dụng không mong muốn như: clopidogrel aspirin dùng đơn hay kết hợp có liên quan đến tăng nguy loét dày tá tràng [7, 49], sử dụng heparin có nguy gây chảy máu [7, 48] …Để hạn chế nhược điểm nói Y – Dược học nước giới có xu hướng quay trở với liệu pháp thiên nhiên Me Tam thất hoang có tên khoa học Panax stipuleanatus H.Tsai et K.M.Feng, t© Sc ho ol of họ Nhân sâm - Araliaceae, phân bố chủ yếu Hoàng Liên Sơn Các kết nghiên cứu phân tích tách chiết thành phần hóa học trước tam thất hoang phần thân rễ chứa nhiều saponin khung olean với hàm lượng tương đối cao, báo cáo tác dụng lồi cịn hạn chế, hầu hết nghiên cứu in vitro Nghiên cứu Lê Thị Tâm Nguyễn Thị Tuyết Trinh chứng minh phân đoạn n-butanol chứa nhiều saponin tam thất hoang có tác dụng chống kết tập tiểu cầu liều mg/mL [12] tác dụng chống đông liều – mg/mL [15] in vitro Mà hình thành huyết khối lại phụ thuộc vào q trình đơng máu hoạt hóa tiểu cầu, vậy, với tác dụng chống đông chống kết tập yri gh tiểu cầu in vitro phân đoạn n-butanol, liệu chúng có tác dụng chống huyết khối in vivo hay khơng? Để trả lời câu hỏi đó, tiến hành đề tài: “Xây dựng mô Co p hình bước đầu đánh giá tác dụng chống huyết khối cao giàu saponin tam thất hoang chuột thực nghiệm” với mục đích : Xây dựng mơ hình gây huyết khối chuột nhắt κ-carrageenan Bước đầu đánh giá tác dụng chống huyết khối cao giàu saponin tam thất hoang mô hình xây dựng PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Huyết khối 1.1.1 Định nghĩa VN U Huyết khối tình trạng bệnh lý phát động lan rộng bất hợp lý phản ứng đông cầm máu thể, dẫn đến hình thành cục máu đơng lịng (tắc hồn tồn, bán tắc hay nghẽn mạch) Trong đó, tiểu cầu loạt protein ac y, đông máu (các yếu tố đông máu) góp phần hình thành cục máu đơng [44] rm 1.1.2 Phân loại Tuỳ theo loại huyết khối (tĩnh mạch, động mạch hay vi mạch) mà có khác dP thành phần huyết khối vai trò yếu tố khác hình thành huyết khối Huyết khối động mạch ine an Thành phần chủ yếu cục máu đông huyết khối động mạch tiểu cầu, sau fibrin thành phần khác [40] Sự tổn thương thành mạch Me dic tăng hoạt hố tiểu cầu đóng vai trị chủ yếu tăng đơng, từ gây huyết khối động mạch Các yếu tố nguy thường gặp như: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid, hút thuốc … Huyết khối tĩnh mạch t© Sc ho ol of Thành phần huyết khối tĩnh mạch fibrin [40] Tăng đông giảm chất ức chế đông máu (như giảm antithrombin III, protein C, protein S ) tăng hoạt hoá yếu tố đông máu (như động mạch sau phẫu thuật, tai biến, sản khoa thối hóa yếu tố tổ chức ) nguyên nhân gây huyết khối tĩnh mạch Tình trạng bất động, nhiễm trùng, có thai làm tăng khả bị huyết khối tĩnh mạch bệnh nhân Huyết khối vi quản Co p yri gh Thường gặp bệnh nhân có hội chứng đơng máu rải rác lịng mạch (DIC: Disseminated Intravasscular Coagulation), xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP: Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) … Thường tình trạng tăng đông gây nên đa yếu tố: thành mạch, tiểu cầu, hoạt hố yếu tố đơng máu huyết tương PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh huyết khối Sự cầm máu trình trì tính tồn vẹn hệ thống tuần hồn khép VN U kín sau mạch máu bị tổn thương Khi xảy tổn thương mạch máu, yếu tố đông máu với nội mạc mạch máu nhanh chóng bắt đầu hàng loạt phản ứng để tạo nút cầm máu Các tiểu cầu tuần hoàn di chuyển đến bám dính vào ac y, chỗ tổn thương, nơi chúng trở thành thành phần huyết khối phát triển; đông máu bắt nguồn từ yếu tố mơ, sau hình thành thrombin fibrin Những kiện diễn đồng thời, điều kiện bình thường, rm chế điều chỉnh tạo thành huyết khối tạm thời nhờ cân hệ thống hoạt hóa ức chế đông máu Khi cân hệ thống hoạt hóa ức chế đơng máu trình hình thành huyết khối bắt đầu dic ine an dP 1.1.3.1 Co mạch máu Ngay mạch máu bị tổn thương, thành mạch co lại làm hạn chế máu chảy khỏi thành mạch Mạch máu bị tổn thương nhiều mức độ co mạch mạnh Sự co mạch chỗ kéo dài nhiều phút chí đến vài Trong thời gian diễn hình thành nút tiểu cầu đơng máu 1.1.3.2 Sự hình thành nút tiểu cầu Me Sự kết dính hoạt hóa tiểu cầu of Bình thường, tiểu cầu lưu thơng lịng mạch khơng bám dính vào tế bào nội mạc Thành mạch máu với lớp lót bên nội mơ, quan trọng cho gh t© Sc ho ol việc trì tồn vẹn mạch máu Các yếu tố nội mơ tham gia điều hịa huyết khối bao gồm: oxit nitric (NO), prostacyclin ectonucleotidase CD39 - tạo hệ thống phòng chống hình thành huyết khối [41] Collagen lớp nội mơ yếu tố mơ giúp trì hệ thống tuần hồn kín Nhưng thành mạch bị tổn thương, lớp collagen nằm bên tế bào nội mạc mạch máu bộc lộ Tiểu cầu đến kết dính vào lớp collagen qua thụ thể glycoprotein Ia/IIa bề mặt đặc hiệu với collagen Sự gắn kết sau gia cố yếu tố von yri Willebrand, với vai trò tạo liên kết glycoprotein Ib - V - IX tiểu cầu với sợi collagen Co p Sau tiểu cầu hoạt hóa, phình to ra, thị chân giả giải phóng lượng lớn ADP, thromboxan A2 , serotonin Đến lượt mình, chất hoạt hóa tiểu cầu khác Tiểu cầu thay đổi hình dạng, bộc lộ bề mặt phospholipid cần cho bám dính yếu tố đông máu Fibrinogen kết nối tiểu cầu gần PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma cách tạo liên kết thơng qua glycoprotein IIb/IIIa Ngồi ra, tiểu cầu cịn hoạt hóa thrombin VN U Kết tập tiểu cầu ADP thromboxan A2 vừa giải phóng hoạt hoá tiểu cầu gần làm chúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi kết tập tiểu cầu Rồi lớp tiểu ac y, cầu đến sau lại giải phóng chất hoạt động làm hoạt hố dính thêm lớp rm tiểu cầu khác Cứ vậy, lớp tiểu cầu dính vào tổn thương lúc nhiều tạo nên nút tiểu cầu Tuy nhiên, nút tiểu cầu nút cầm máu lỏng lẻo, hiệu thương tổn nhỏ thành mạch Nếu tổn dP thương mạch máu lớn hơn, cần phải có cục máu đơng phối hợp để cầm máu Q trình kết tụ tiểu cầu có vai trị quan trọng glycoprotein IIb, IIIa yếu tố fibrinogen, fibronectin Co p yri gh t© Sc ho ol of Me dic ine an 1.1.3.3 Q trình đơng máu Hình 1.1: Q trình đơng máu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Q trình đơng máu có tham gia yếu tố đông máu (của huyết tương, tiểu cầu tổ chức) Hầu hết yếu tố đông máu có chất protein VN U (trừ yếu tố IV Ca++) có vai trị enzym Bình thường yếu tố đơng máu có huyết tương, tiểu cầu tổ chức tồn dạng không hoạt động xuất yếu tố bất thường chúng hoạt hóa cách trình tự theo kiểu bậc thang để cuối tạo thành cục máu đông ac y, Q trình đơng máu chuỗi phản ứng xảy theo kiểu bậc thang chia thành giai đoạn sau: rm a) Giai đoạn hình thành prothrombinase theo đường nội sinh ngoại sinh [1] Con đường ngoại sinh: Mô bị tổn thương giải phóng yếu tố III an dP (thromboplastin tổ chức, thành phần có phospholipid lipoprotein) Yếu tố III hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa: activate) với thromboplastin tổ chức Ca2+ hoạt hoá tiếp yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với dic ine phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va với có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo đường ngoại sinh xảy nhanh, khoảng 15 giây Me Con đường nội sinh: xảy chậm hơn, khoảng 1-6 phút khởi phát thân thành mạch máu bị tổn thương máu tiếp xúc với collagen (được t© Sc ho ol of lộ tế bào nội mạc bị tổn thương) Điều dẫn đến hoạt hoá yếu tố XII tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa hoạt hoá yếu tố XI, phản ứng cần có kininogen kallikrein Yếu tố XIa tiếp tục hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố VIIa đường ngoại sinh tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa với yếu tố VIIIa (được hoạt hoá thrombin) phospholipid tiểu cầu hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức tiểu cầu) yếu tố Va có mặt Ca2+ tạo nên phức hợp prothrombinase b) Giai đoạn hình thành thrombin Co p yri gh Sau prothrombinase hình thành, chuyển prothrombin thành thrombin sau vài giây Trong phức hợp prothrombonase, yếu tố Xa enzym phân giải protein thực sự, chuyển prothrombin thành thrombin Một thrombin hình thành, hoạt hoá yếu tố V Rồi yếu tố Va thúc đẩy tác dụng yếu tố Xa tạo nên điều hồ ngược dương tính Thrombin enzym phân giải protein, tác động lên prothrombin để tăng tạo thrombin Ngồi cịn thúc đẩy hoạt hoá yếu tố PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VIII, IX, X, XI, XII, kết tập tiểu cầu Khi thrombin hình thành, khởi phát điều hồ ngược dương tính để tạo nhiều thrombin q trình đơng máu tiếp tục phát triển có chế ngăn chặn lại VN U c) Giai đoạn hình thành fibrin cục máu đông Thrombin với Ca2+ chuyển fibrinogen thành phân tử fibrin đơn phân ac y, Các fibrin đơn phân nối với tạo thành sợi fibrin để từ hình thành mạng lưới cục máu đông Lúc đầu cầu nối fibrin cầu nối hydro lỏng lẻo nên cục máu đông yếu, dễ tan rã Sau vài phút, nhờ có mặt yếu tố ổn rm định fibrin (yếu tố XIII, hoạt hoá thrombin) cầu nối đồng hoá trị thay cầu nối hydro, đồng thời có thêm dây nối chéo sợi fibrin kế cận tạo dP nên mạng lưới fibrin bền vững Mạng lưới giam giữ tế bào máu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông an Tiểu cầu bị giam giữ cục máu đơng đóng vai trị quan trọng việc Me dic ine co cục máu này, nhờ vào protein co thrombosthenin, actin myosin Tiểu cầu dính với sợi fibrin nên co lại chúng làm sợi nối chặt với Các tiểu cầu tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường cầu nối sợi fibrin kế cận Ngoài ra, co thúc đẩy thrombin Ca2+ tiết từ kho dự trữ tiểu cầu Cuối cùng, cục máu đông ol of trở thành khối nhỏ đặc Sự co cục máu đông kéo bờ thương tổn mạch máu sát vào nên làm vết thương bít kín ổn định chảy máu ho 1.2 Phịng điều trị huyết khối t© Sc 1.2.1 Phòng điều trị huyết khối tĩnh mạch Huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) thuyên tắc phổi, xảy kết hình thành huyết khối tĩnh mạch gh 1.2.1.1 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch Co p yri Tất bệnh nhân phải trải qua kiểm tra đánh giá nguy huyết khối tĩnh mạch nhập viện Bệnh nhân coi có nguy cao bao gồm người giảm đáng kể khả vận động, có bệnh béo phì, bệnh ác tính, tiền sử huyết khối tĩnh mạch bệnh nhân 60 tuổi Bệnh nhân có nguy chảy máu (ví dụ: đột quỵ cấp tính, giảm tiểu cầu, rối loạn chảy máu di truyền) nên điều trị thuốc nguy chảy máu không vượt nguy huyết khối tĩnh mạch [40] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Dự phòng huyết khối thuốc phẫu thuật nói chung thường nên dùng liên tục 5-7 ngày, bệnh nhân vận động trở lại VN U Điều trị dự phòng thuốc nên kéo dài đến 28 ngày sau phẫu thuật ung thư lớn vùng bụng xương chậu Phẫu thuật thay hông đầu gối, phẫu thuật gãy xương hơng, địi hỏi thời gian dự phịng kéo dài, điều tùy thuộc vào chế phẩm sử dụng ac y, Bảng 1.1 Các thuốc sử dụng dự phòng huyết khối [40] Chỉ định Thuốc dự phòng rm Heparin trọng lượng phân tử Tất loại phẫu thuật tổng quát chỉnh hình thấp (TLPT thấp) Ưu tiên cho bệnh nhân suy thận Fondaparinux natri Bệnh nhân trải qua phẫu thuật thay khớp hông đầu gối, phẫu thuật gãy xương hông, thủ thuật dày-ruột, nhi khoa phẫu thuật hàng ngày ine an dP Heparin (không phân đoạn) Điều trị huyết khối sau phẫu thuật thay khớp hông đầu gối Me dic Apixaban, dabigatran etexilate, rivaroxaban Dự phòng đột quỵ thuyên tắc hệ thống bệnh nhân rung nhĩ không van tim có yếu tố nguy khác ol of Edoxaban gh t© Sc ho Bệnh nhân có nguy cao huyết khối tĩnh mạch nên cung cấp thuốc dự phòng nhập viện Bệnh nhân nên dùng heparin trọng lượng phân tử thấp, heparin (không phân đoạn) (nếu bệnh nhân suy thận) natri fondaparinux Dự phịng học (ví dụ: băng chun) cung cấp cho bệnh nhân dự phịng thuốc khơng định dùng bệnh nhân vận động trở lại Co p yri Edoxaban - chất ức chế yếu tố Xa, uống để điều trị dự phòng huyết khối tĩnh mạch, khơng nên sử dụng thay cho heparin không phân đoạn thuyên tắc phổi bệnh nhân ổn định huyết động, người bị tan huyết khối người bị thuyên tắc phổi Thời gian điều trị nên xác định cách cân lợi ích việc điều trị với nguy chảy máu; thời gian điều trị ngắn (ít tháng) nên dựa yếu tố nguy cơ: phẫu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma thuật gần đây, chấn thương, bất động thời gian dài nên dựa yếu tố nguy vĩnh viễn, huyết khối tĩnh mạch vô thuyên tắc phổi ol of Me dic ine an dP rm ac y, VN U 1.2.1.2 Điều trị huyết khối tĩnh mạch ho Hình 1.2 Sơ đồ tóm tắt trình điều trị huyết khối tĩnh mạch Sc (Khuyến cáo chẩn đốn, điều trị dự phịng thun tắc huyết khối tĩnh mạch hội tim mạch học quốc gia Việt Nam) t© a) Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu [9] Heparin TLPT thấp: Hầu hết trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu chi (HKTMS chi dưới) (trừ bệnh nhân suy thận nặng) Đặc biệt ưu tiên HKTMS chi ung thư, phụ nữ có thai Co p yri - gh Giai đoạn cấp Liều dùng: Phác đồ 1: Enoxaparin 1mg/kg x lần/ngày (cách 12 giờ) tiêm da (TDD) bụng Phác đồ 2: Enoxaparin 1,5mg/kg x 1lần/ngày TDD bụng PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma - Fondaparinux: Thay cho heparin TLPT thấp (trừ phụ nữ có thai, suy thận nặng) - VN U Liều dùng: Dựa vào cân nặng: mg/ngày TDD với bệnh nhân < 50 kg; 7,5 mg/ngày với bệnh nhân 50-100 kg; 10 mg/ngày với bệnh nhân > 100 kg Heparin không phân đoạn: bệnh nhân suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 30 ac y, ml/phút) bệnh nhân cần đảo ngược nhanh tình trạng đơng máu (can thiệp, phẫu thuật…) rm Liều dùng: Phác đồ 1: Tiêm tĩnh mạch 5000 UI (80 UI/kg), sau truyền liên tục bơm điện tử (BĐT) 18 UI/kg/giờ, hiệu chỉnh theo aPTT Phác đồ 2: Tiêm tĩnh mạch 5000 UI, sau TDD 17500 UI (250UI/kg) x lần ngày đầu Thuốc chống đông đường uống hệ mới: Chỉ định cho trường hợp an - dP tiên, ngày sau chỉnh theo aPTT Phác đồ 3: TDD 333 UI/kg, sau 250 UI/kg x lần/ngày, không cần xét nghiệm aPTT dic ine HKTMS chi có chức thận bình thường, khơng muốn dùng đường tiêm Không định cho bệnh nhân HKTMS chi thể phlegmasia cerulea dolens thuyên tắc phổi cấp có rối loạn huyết động; bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, có thai ung thư tiến triển, huyết khối tĩnh mạch di truyền Me Liều dùng: Nhóm ức chế Xa: Rivaroxaban 15 mg x lần/ngày x tuần, sau t© Kháng vitamin K: Phối hợp với heparin TLPT thấp, heparin không phân đoạn, Fondaparinux gh - Sc ho ol of 20 mg x lần/ngày; Apixaban 10 mg x lần/ngày x ngày, sau mg x lần/ngày Nhóm ức chế trực tiếp thrombin: Bắt đầu sau dùng heparin TLPT thấp (hoặc Fondaparinux) – ngày (liều sau dừng mũi heparin TLPT thấp cuối – 12 tiếng): Dabigatran: 150 mg x lần/ngày (hoặc 110 mg x lần/ngày với bệnh nhân > 80 tuổi, bệnh nhân suy thận, điều trị verapamil) yri Liều dùng: Warfarin – mg/ngày; Sintrom – mg/ngày Co p Giai đoạn trì Tất bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khuyến cáo trì điều trị chống đơng hiệu tháng Không nên kéo dài tháng, với trường hợp thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có yếu tố thúc đẩy tạm thời (như phẫu thuật), nguy chảy máu cao Thời gian điều trị kéo dài tới tận PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma tháng, 12 tháng bệnh nhân chọn lọc, thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tồn yếu tố thúc đẩy (như ung thư), không rõ nguyên - VN U tháng đầu Fondaparinux: định thay cho heparin TLPT thấp (trừ trường hợp có thai), bệnh nhân có giảm tiểu cầu heparin ac y, - Kháng vitamin K: định hầu hết trường hợp HKTMS chi sau giai đoạn phối hợp với thuốc chống đông đường tiêm, với INR mục tiêu từ – Heparin TLPT thấp: Chỉ định ưu tiên với bệnh nhân ung thư, thai phụ Thuốc chống đông đường uống hệ mới: Trường hợp HKTMS chi có chức thận bình thường, khơng muốn dùng đường tiêm Khơng cần theo dõi rm - dP xét nghiệm thường quy Chỉ làm xét nghiệm đông máu số trường hợp đặc biệt: suy thận nặng, chảy máu nặng nghi ngờ liều thuốc, cần phẫu thuật cấp cứu an Giai đoạn trì kéo dài dic ine Thời gian điều trị trì kéo dài cá thể hóa, dựa vào đánh giá định kỳ cân nhắc nguy tái phát nguy chảy máu Bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có yếu tố nguy thúc đẩy, khuyến cáo dùng thuốc chống đông tháng - Bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch khơng có yếu tố nguy thúc đẩy, khuyến cáo dùng thuốc chống đông tối thiểu tháng Bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch lần đầu, không rõ yếu tố nguy thúc đẩy, nguy chảy máu thấp: cân nhắc điều trị thuốc chống đông kéo dài Bệnh nhân thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tái phát, không rõ yếu tố nguy thúc đẩy, nguy chảy máu thấp: cân nhắc điều trị thuốc chống đơng kéo dài (không hạn định) Với bệnh nhân điều trị thuốc chống đông kéo dài, cần phải định kỳ đánh giá lợi of Sc t© ích nguy dùng thuốc Bệnh nhân bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nguyên nhân bẩm sinh, nguy thuyên tắc cao (thiếu hụt protein C, S, antithrombin III), mắc phải (hội chứng kháng phosphlipid) nên trì điều trị thuốc chống đông kéo dài, nguy chảy máu thấp Bệnh nhân ung thư tiến triển, bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có nguy chảy máu thấp khuyến cáo điều trị heparin TLPT thấp vòng – Co p - gh - yri - ho ol - Me - - 10 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma tháng, sau trì thuốc chống đơng đường uống kéo dài, tới ung thư chữa khỏi Bệnh nhân ung thư tiến triển, bị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch có nguy chảy máu cao, nên trì điều trị chống đơng kéo dài, dùng tháng VN U - b) Điều trị thuyên tắc phổi [9] ac y, Điều trị thuốc tiêu sợi huyết Chỉ định: Thuốc tiêu sợi huyết khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân thuyên rm tắc phổi cấp có sốc, tụt huyết áp; cân nhắc điều trị cho bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp nguy tử vong sớm mức trung bình cao có rối loạn huyết động dP Ngồi ra, cân nhắc định cho trường hợp chọn lọc như: phải hồi sinh tim phổi, mà nghi ngờ nguyên nhân ngừng tim thuyên tắc phổi, có chứng ine an huyết khối lan rộng (trên phim cắt lớp vi tính, có vùng giảm tưới máu rộng xạ hình/thơng khí tưới máu phổi), có huyết khối di động buồng tim phải, có giảm oxy máu nặng, có thuyên tắc phổi kèm theo tồn lỗ bầu dục dic Điều trị thuốc chống đơng Me Bệnh nhân thun tắc phổi cấp có sốc tụt huyết áp: heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch khuyến cáo điều trị cho sau chẩn đoán ol of Khuyến cáo điều trị thuốc chống đông đường tiêm nghi ngờ bệnh nhân có xác suất cao trung bình bị thun tắc phổi cấp, chờ chẩn đoán xác định Sc ho Heparin TLPT thấp Fondaparinux khuyến cáo điều trị cho hầu hết bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp huyết động ổn định t© Kháng Vitamin K với INR mục tiêu từ – khuyến cáo điều trị cho bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp, phối hợp với thuốc chống đông đường tiêm gh Thuốc chống đông hệ mới: Nếu không điều trị heparin kháng Co p yri vitamin K, nhóm ức chế yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban) khuyến cáo sử dụng điều trị cho bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có huyết động ổn định Nếu không điều trị kháng vitamin K, nhóm ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran) khuyến cáo sử dụng điều trị cho bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có huyết động ổn định, sau – ngày điều trị heparin TLPT thấp Thuốc chống đông hệ không định trường hợp suy thận 11 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma 1.2.2 Phòng điều trị huyết khối động mạch Tiêu chuẩn chăm sóc điều trị huyết khối động mạch bao gồm VN U thuốc chống đơng máu ba nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu tiểu cầu: aspirin, nhóm thienopyridin thuốc đối kháng glycoprotein IIb-IIIa [32] Thuốc chống đông máu sử dụng việc ngăn ngừa hình thành huyết khối ac y, động mạch, huyết khối động mạch cấu tạo chủ yếu tiểu cầu với fibrin [40] Huyết khối động mạch gây nhiều bệnh khác nhau, nhiên nghiên cứu cung cấp nhìn tổng quan quản lý ban đầu lâu dài thiếu rm máu cục thoáng qua, đột quỵ thiếu máu cục xuất huyết nội sọ a) Cơn thiếu máu cục thoáng qua dP Bệnh nhân nghi ngờ có thiếu máu cục thống qua nên sử dụng aspirin Bệnh nhân mẫn với aspirin người không dung nạp ine an aspirin, có sử dụng chất ức chế bơm proton, nên nhận clopidogrel (sử dụng khơng có giấy phép) sử dụng phương án thay Sau chẩn đoán xác nhận, bệnh nhân nên điều trị dự phòng thứ phát Me dic Sau thiếu máu cục thoáng qua, nên điều trị lâu dài dipyridamole dạng bào chế giải phóng biến đổi kết hợp với aspirin Nếu bệnh nhân không dung nạp aspirin aspirin khơng định nên điều chỉnh lại ol of dipyridamole Nếu bệnh nhân không dung nạp dipyridamole chống định nên sử dụng aspirin Những bệnh nhân không dung nạp aspirin dipyridamole nên dùng clopidogrel (khơng cấp phép sử dụng) Sc Quản lý ban đầu ho b) Đột quỵ thiếu máu cục t© Alteplase khuyến cáo điều trị đột quỵ thiếu máu cục cấp tính dùng vịng - sau triệu chứng khởi phát gh Điều trị aspirin nên bắt đầu 24 sau tan huyết khối (hoặc Co p yri sớm tốt vòng 48 sau triệu chứng khởi phát bệnh nhân không bị tan huyết khối) Bệnh nhân mẫn aspirin, người không dung nạp aspirin, nên sử dụng clopidogrel (sử dụng khơng có giấy phép) phương án thay Thuốc chống đông không khuyến cáo thay cho thuốc kháng tiểu cầu đột quỵ thiếu máu cục cấp tính bệnh nhân có nhịp xoang Tuy nhiên, thuốc chống đơng đường tiêm định bệnh nhân 12 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ... hành đề tài: ? ?Xây dựng mơ Co p hình bước đầu đánh giá tác dụng chống huyết khối cao giàu saponin tam thất hoang chuột thực nghiệm? ?? với mục đích : Xây dựng mơ hình gây huyết khối đuôi chuột nhắt...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ac y, rm NGUYỄN THỊ GIANG VN U KHOA Y – DƢỢC dP XÂY DỰNG MƠ HÌNH VÀ BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ an TÁC DỤNG CHỐNG HUYẾT KHỐI CỦA CAO GIÀU ine SAPONIN TAM THẤT HOANG dic (Panax... mơ hình gây huyết khối đuôi chuột nhắt κ-carrageenan Bước đầu đánh giá tác dụng chống huyết khối cao giàu saponin tam thất hoang mơ hình xây dựng PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com