ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện Đinh Gia Khánh ỨNG DỤNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM HỢP CHẤT ỨC CHẾ THỤ THỂ INTERLEUKIN 6 HƢỚNG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP[.]
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC Người thực hiện: Đinh Gia Khánh ỨNG DỤNG PHƢƠNG PHÁP DOCKING PHÂN TỬ TRONG SÀNG LỌC TÌM KIẾM HỢP CHẤT ỨC CHẾ THỤ THỂ INTERLEUKIN - HƢỚNG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2013.Y Người hướng dẫn: TS LÊ THỊ THU HƢỜNG TS PHẠM THẾ HẢI Hà Nội - 2018 ,V NU LỜI CẢM ƠN of M ed ici ne an dP r ma cy Trước hết, tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Thị Thu Hƣờng, công tác môn Dược liệu Dược học cổ truyền - khoa Y Dược Trường Đại học Quốc gia Hà Nội người thầy tận tình bảo, động viên, hướng dẫn để tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn TS.Phạm Thế Hải công tác Trường Đại học Dược Hà Nội bảo tận tình cho tơi từ bước ban đầu nhận đề tài Bên cạnh đó, tơi xin gửi lời cảm ơn tới lãnh đạo, thầy cô Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện để làm khóa luận, học tập, nghiên cứu, rèn luyện Khoa suốt năm học qua Sau cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em bạn bè sát cánh, đồng hành, ủng hộ động viên tơi q tình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Dù cố gắng kiến thức, kỹ thời gian thực cịn hạn hẹp, tơi khó tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận ý kiến đóng góp thầy để khóa luận tơi hồn thiện Hà Nội, Ngày 30 tháng năm 2018 Sinh Viên Đinh Gia Khánh Co py rig ht © Sc ho ol Tơi xin chân thành cảm ơn PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ,V NU DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Tên Tiếng Anh Tên Tiếng Việt CRP C-reactive protein Protein phản ứng C ma cy Tên viết tắt Cơ sở liệu Cơ quan Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ r CSDL Food and Drug Administation GA Genetic Algorithm HBA Hydro bond acceptor HBD Hydro bond donor HTS High throughput screening Sàng lọc thông lượng cao IL-6 Interleukin Interleukin Thuật giải di truyền Trung tâm nhận liên kết hydro Trung tâm cho liên liên kết hydro © IL-6R Sc ho ol of M ed ici ne an dP FDA rig ht MIL-6R Co py MW RA Interleukin receptor Thụ thể Interleukin membrane-bound Interleukin receptor Thụ thể Interleukin bám màng tế bào Molecular weight Khối lượng phân tử Rheumatoid Arthritis Viêm khớp dạng thấp PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma soluble Interleukin-6 receptor Thụ thể Interleukin dạng hòa tan SVBVS Structure-Based Virtual Screening Sàng lọc ảo dựa cấu trúc VEGF Vascular Endothelial Growth Factor Yếu tố phát triển nội mạc mạch máu VNPD Vietnamese natural product Database r ma cy ,V NU SIL-6R Co py rig ht © Sc ho ol of M ed ici ne an dP Cơ sở liệu hợp chất thiên nhiên Việt Nam PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ,V NU DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2: Hai đường kích hoạt phản ứng viêm IL-6 ma cy Hình 1.3: Cấu trúc chiều (3D) phức hợp IL-6 với thụ thể Hai IL6 (xanh tím đậm, hồng), hai IL-6R (xanh dương, xám) tạo phức hợp với vùng màng cấu trúc hai protein gp130 (xanh lá,vàng) Hình 1.4: Các trình nghiên cứu phát triển thuốc r Hình 2.1: Phân tích protein ALU cấu trúc hình học so với IL-6 phản ánh qua màu sắc Ngân hàng liệu protein Châu Âu (https://www.rcsb.org/)12 an dP Hình 2.2: Hình ảnh 3D protein 1ALU 13 Hình 3.1: Minh họa kết sàng lọc 16 Hình 3.2: Minh hoạ hai chiều tương tác Madindoline A trung tâm hoạt động IL-6 17 ici ne Hình 3.3: Minh họa chiều tương tác (-)-Hydnocarpin trung tâm hoạt động IL-6 24 ed Hình 3.4: Minh họa chiều tương tác 24-methylene cycloartane-3β,21diol trung tâm hoạt động IL-6 25 of M Hình 3.5: Minh họa chiều tương tác 20(R),24(E)-3-oxo-9β-lanosta7,24-dien-26-oic acid trung tâm hoạt động Il-6 26 ol Hình 3.6: Minh họa chiều tương tác 3,6,7-Tri-O-acetyl-α-mangostin trung tâm hoạt động Il-6 27 ho Hình 3.8: Minh họa chiều tương tác 3-epibartogenic acid trung tâm hoạt động IL-6 29 Sc Hình 3.9: Minh họa chiều tương tác 3α-hydroxy-urs-12-ene-23,28-dioic acid trung tâm hoạt động IL-6 30 ht © Hình 3.10: Minh họa chiều tương tác 6-O-benzoyl-α-mangostin trung tâm hoạt động Il-6 .31 rig Hình 3.11: Minh họa chiều tương tác 9-hydroxycanthin-6-Oglucopyranoside trung tâm hoạt động IL-6 32 Co py Hình 3.12: Minh họa chiều tương tác apigenin 7-O-β-D-glucosid trung tâm hoạt động IL-6 .33 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ,V NU DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Kết phân tích liệu docking phân tử 18 Co py rig ht © Sc ho ol of M ed ici ne an dP r ma cy Bảng 3.2 Tính tốn thơng số hoá lý quy tắc Lipinski 10 hợp chất chọn 22 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ,V NU MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ ma cy DANH MỤC BẢNG MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ r CHƢƠNG 1- TỔNG QUAN of M ed ici ne an dP 1.1 Tổng quan bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2 Tổng quan Interleukin-6 1.2.1Sợ lược IL-6 1.2.2Vai trò IL-6 bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2.3Trung tâm hoạt động chế ức chế Interleukin-6 1.3 Quá trình nghiên cứu phát triển thuốc 1.4 Sàng lọc ảo dựa cấu trúc 1.5 Phương pháp Docking 1.5.1Đại cương phương pháp Protein docking 1.5.2Quy trình Docking 10 CHƢƠNG 2- NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 © Sc ho ol 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 12 2.2 Nội dung nghiên cứu: 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1Sàng lọc quy tắc Lipinski 14 2.3.2Sàng lọc Docking 14 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 16 ht 3.1 Kết sàng lọc quy tắc số Lipinski 16 Co py rig 3.2 Sàng lọc docking 16 3.3 Chọn 10 hợp chất tốt từ kết Docking 18 3.4 Đặc điểm hoá lý hợp chất chọn 22 3.5 Đặc điểm chi tiết chất theo tương tác với Interleukin-6 thông tin dược liệu 23 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ,V NU CHƢƠNG BÀN LUẬN 35 4.1.Về kết 35 4.2.Về phương pháp 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 Co py rig ht © Sc ho ol of M ed ici ne an dP r ma cy TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma NU ĐẶT VẤN ĐỀ Co py rig ht © Sc ho o lo fM ed ici ne an d Ph ar m ac y, V Interleukin-6 (IL-6) cytokine đa chức điều chỉnh đáp ứng miễn dịch gây phản ứng cấp tính Mặc dù có vai trị quan trọng với hoạt động sinh lý việc sản sinh khơng kiểm sốt IL-6 lại liên quan đến bệnh viêm miễn dịch IMID bao gồm bệnh viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis, RA) [25], ức chế IL-6 xem hướng đầy tiềm điều trị bệnh RA Madindoline A hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế chọn lọc IL-6, khó phát triển thành thuốc khan nguồn nguyên liệu với trình sản xuất phức tạp, tốn [17] Thuốc điều trị RA nhiều tác dụng phụ đắt tiền, lý giới nghiên cứu quan tâm đến thuốc có nguồn gốc tự nhiên cho điều trị RA Nguồn thực vật phong phú thuốc Việt Nam xác định có chứa hoạt chất có tác dụng sinh học đáng ý nguồn nguyên liệu quý để sàng lọc xác định hoạt chất ức chế IL-6 Do số lượng hợp chất tự nhiên lớn, nhằm tiết kiệm nâng cao hiệu tìm kiếm, phương pháp sàng lọc hiệu cao sử dụng máy tính trở thành cơng cụ hữu ích hỗ trợ trình nghiên cứu phát triển thuốc Trong đó, docking phương pháp phổ biến Phương pháp dựa cấu trúc đích phân tử để dự đốn, với độ xác cao, hình thành liên kết cấu tử (các chất cần sàng lọc) với đích phân tử (thường có chất protein) Nhờ đó, tìm vị trí cấu hình phù hợp để chất gắn kết với protein Từ phân tích nêu trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu khóa luận “Ứng dụng phương pháp docking phân từ sàng lọc tìm kiếm hợp chất ức chế thụ thể Interleukin-6 hướng điều trị viêm khớp dạng thấp” với mục tiêu chính: Sàng lọc tìm kiếm hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế IL-6 phương pháp docking PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark NU Co py rig ht © Sc ho o lo fM ed ici ne an d Ph ar m ac y, V Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc hợp chất tốt nhất, thu sau q trình sàng lọc, thơng qua số hóa lý cấu trúc đặc điểm dược liệu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the watermark ... protein Từ phân tích nêu trên, chúng tơi tiến hành nghiên cứu khóa luận ? ?Ứng dụng phương pháp docking phân từ sàng lọc tìm kiếm hợp chất ức chế thụ thể Interleukin- 6 hướng điều trị viêm khớp dạng thấp? ??... viêm miễn dịch IMID bao gồm bệnh viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis, RA) [25], ức chế IL -6 xem hướng đầy tiềm điều trị bệnh RA Madindoline A hợp chất tự nhiên có tác dụng ức chế chọn lọc. .. viêm khớp dạng thấp 1.2 Tổng quan Interleukin- 6 1.2.1Sợ lược IL -6 1.2.2Vai trò IL -6 bệnh viêm khớp dạng thấp 1.2.3Trung tâm hoạt động chế ức chế Interleukin- 6