Hóa trị liệu dược lý các thuốc kháng nấm

HÓA TRỊ LIỆU DƯỢC LÝ CÁC THUỐC KHÁNG NẤM Mục tiêu học tập Phân loại nhóm thuốc kháng nấm theo chế tác dụng, định điều trị phổ tác dụng Trình bày đặc điểm dược động học, chế tác dụng, định, tác dụng không mong muốn tương tác thuốc thuốc kháng nấm chính: amphotericin B fluconazol Phân tích điểm khác biệt hoạt tính, dược động học tương tác thuốc azol chống nấm ứng dụng điều trị PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG NẤM THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG Màng tế bào nấm Tổng hợp ergosterol Vách tế bào nấm Tổng hợp acid nucleic Tên khác: flucylosine PHÂN LOẠI THEO CƠ CHẾ TÁC DỤNG Griseofulvin Griseofulvin: ức chế TH vi ống => kìm nấm Amphotericin B: diệt nấm Azoles: kìm nấm Vi ống dùng toàn thân dùng chỗ Polyen azole tác dụng nhiều loại nấm khác => phổ rộng Còn lại phổ hẹp => phải học phổ, liên quan đến định THUỐC KHÁNG NẤM DẪN CHẤT POLYEN Dược chất vừa thân dầu vừa thân nước kích thước phân tử lớn => hấp thu => liên quan đến dược dụng AMPHOTERICIN B - Diệt nấm/kìm nấm phụ thuộc vào số lượng nấm nồng độ thuốc - Phổ kháng nấm rộng - Kháng thuốc: giảm số lượng thay đổi cấu trúc ergosterol màng - Đối kháng tác dụng với azol AMPHOTERICIN B Hấp thu qua đường tiêu hóa, vào dịch não tủy  - Đường uống - Đường tiêm truyền tĩnh mạch - Tiêm tủy sống Kém hấp thu => uống điều trị nấm đường tiêu hóa Ít hấp thu vào dịch não tủy => tiêm tủy sống định viêm màng não nấm => bình thường khơng dùng đường mà tiêm truyền AMPHOTERICIN B CHỈ ĐỊNH: - Truyền tĩnh mạch : điều trị nhiễm nấm nội tạng, nhiễm nấm đe dọa tính mạng (Aspergillus, Histoplasma, Candida,…) - Điều trị dự phòng nấm tái phát bệnh nhân AIDS - Phối hợp với flucytosin điều trị viêm màng não Cryptococcus AMPHOTERICIN B Tác dụng không mong muốn: - Tức (phản ứng tiêm truyền): sốt, rét run, đau đầu nôn, buồn nôn, tụt huyết áp, hạ huyết áp  dùng trước kháng H1 glucocorticoid - Độc với thận - Thiếu máu (dài hạn) (do giảm tổng hợp erythropoietin thận => giảm sx hồng cầu DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B (AMB) Dạng liposom: thân nước, dễ hấp thu, giảm độc tính - AmBisome: túi liposom lớp có AMB gắn xen kẽ màng - Amphotec: AMB deoxycholat ổn định cholesteryl sulfat tạo phức hợp keo dạng đĩa - Ablecet: AMB gắn với lớp lipid hình dài Dạng liposome giúp dùng liều cao giảm TDKMM AMPHOTERICIN B: TƯƠNG TÁC THUỐC • Tương tác thuốc - Amphotericin B Digoxin (ampho làm giảm kali => làm tăng độc tính digoxin) keto ampho đối kháng tác dụng DẠNG LIPOSOM CỦA AMPHOTERICIN B - AMB dạng liposom: ↓ độc tính thận, ↓ hạ K+ máu ↓ phản ứng tiêm truyền Khuyến cáo sử dụng cho trường hợp nhiễm nấm sâu, nấm nội tạng BN không đáp ứng với AMB dạng bào chế qui ước có suy thận tiến triển thời gian điều trị (Ablecet) chí có chống định với AMB dạng bào chế qui ước có tổn thương thận (AmBisome) CÁC AZOL KHÁNG NẤM: DẪN CHẤT IMIDAZOL VÀ TRIAZOL Imidazol tất hoạt chất imidazol dùng ngồi Triazol dùng đtrị nấm nội tạng => TDKMM imidazol nhiều => td imidazol chọn lọc triazol CÁC AZOL KHÁNG NẤM: CƠ CHẾ TÁC DỤNG - Ức chế 14α-demethylase nấm (ERG11-CYP450), ngăn cản tổng hợp ergosterol lipid màng => kìm nấm gần tương tự với ez người => ức chế cyp450 người (Tương tác thuốc: (-) CYP450) - Hoạt phổ rộng: nấm men, nấm hội, nấm lưỡng hình, nấm kháng AMB vi nấm da - Kháng thuốc: thay đổi cấu trúc enzym, đường tổng hợp sterol, tạo bơm tống thuốc azol có đường kháng thuốc khác CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN - Triazol đặc hiệu imidazol (triazol chọn lọc, TDKMM imidazol) - Ketoconazol: ức chế tổng hợp steroid thượng thận => vú to, ↓ khoái cảm, rối loạn kinh nguyệt (các td phụ liên quan đến hoormon) - Azol khác: TDKMM (rối loạn tiêu hóa) (VD: fluconazol) SO SÁNH CÁC AZOL KHÁNG NẤM Ngừng sử dụng ketoconazol đường uống SKD không thay đổi, cao => không ảnh hưởng yếu tố khác Không đtri viêm màng não nấm thay đổi => ảnh hưởng = pH, thuốc làm thay đổi pH CÁC AZOL KHÁNG NẤM Chỉ định - Điều trị nhiễm nấm Candida toàn thân, miệng-họng, thực quản - Điều trị viêm màng não Cryptococcus neoformans - Dự phòng nhiễm nấm nặng bệnh nhân HIV/AIDS CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC - Tương tác với antacid, thuốc kháng H2, thuốc ức chế bơm proton: ↓ hấp thu ketoconazol, itraconazol, posaconazol - Hấp thu fluconazol, voriconazol không ảnh hưởng pH dịch vị CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC • Tương tác thuốc Giai đoạn hấp thu Giai đoạn chuyển hóa lq đến ức chế enzym gan CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC tương tác với nhiều thuốc khác tương tác điển hình với azol, làm tăng độc tính azol tiêu vân cấp ... hội, nấm lưỡng hình, nấm kháng AMB vi nấm ngồi da - Kháng thuốc: thay đổi cấu trúc enzym, đường tổng hợp sterol, tạo bơm tống thuốc azol có đường kháng thuốc khác CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TÁC DỤNG KHÔNG... pH dịch vị CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC • Tương tác thuốc Giai đoạn hấp thu Giai đoạn chuyển hóa lq đến ức chế enzym gan CÁC AZOL KHÁNG NẤM: TƯƠNG TÁC THUỐC tương tác với nhiều thuốc khác... lọc AMPHOTERICIN B - Diệt nấm/ kìm nấm phụ thuộc vào số lượng nấm nồng độ thuốc - Phổ kháng nấm rộng - Kháng thuốc: giảm số lượng thay đổi cấu trúc ergosterol màng - Đối kháng tác dụng với azol