Lêi cm n Lêi c¶m ¬n Trong thêi gian 3 th¸ng lµm thùc nghiÖm, ®îc sù híng dÉn trùc tiÕp hÕt søc nhiÖt t×nh cña ThÇy gi¸o GS TS TrÇn M¹nh B×nh C« gi¸o TS Ph¹m ThÞ Minh Thuû Cïng sù chØ b¶o vµ gióp ®ì vÒ[.]
Lời cảm ơn Trong thời gian tháng làm thực nghiệm, đợc hớng dẫn trực tiếp nhiệt tình Thầy giáo - GS.TS Trần Mạnh Bình Cô giáo - TS Phạm Thị Minh Thuỷ Cùng bảo giúp đỡ mặt thầy cô giáo nh thầy cô kĩ thuật viên môn Hoá Hữu Cơ, đà hoàn thành khoá luận tốt nghiệp theo thời gian quy định Có đợc kết ngày hôm nay, xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo - GS.TS Trần Mạnh Bình, cô giáo - TS Phạm Thị Minh Thuỷ toàn thể thầy cô kĩ thuật viên Tôi xin chân thành cảm ơn tận tình giúp đỡ thầy giáo - TS Đỗ Ngọc Thanh ( Phòng nghiên cứu trung tâm ) cô giáo - TS Chu Thị Lộc ( Tổ môn Vi nấm - Kháng sinh ) môn, phòng ban, bạn bè trờng đà tạo điều kiện cho hoàn thành khoá luận Hà Nội ngày 27/5/2002 Sinh viên Nguyễn Quyết Chiến Đặt vấn đề Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng điều trị bệnh lớn, đặc biệt bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm thuốc cấp thiết Giữa cấu trúc hoá học tác dụng dợc lý thêng cã mèi quan hƯ mËt thiÕt, ®ã ngời ta đà tìm tòi lựa chọn khung nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp thuốc Các base azometin, oxim hydrazon đà đợc nhà khoa học giới nghiên cứu từ lâu, không đợc sử dụng nh chất trung gian để tổng hợp số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp - aminoceton mà thân cïng cã mét sè t¸c dơng sinh häc nh kh¸ng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu Nhiều chất số đà đợc dùng làm thuốc Tetracyclin kháng sinh họ kháng sinh Tetracyclin, dẫn chất octahydronaphtacen vòng có tác dụng nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+), Gram(-) Hiện tetracyclin đợc sử dụng cho trẻ em dễ tạo phức chelat với canxi làm vàng trẻ em, có vị đắng Với định hớng kết hợp cấu tróc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng Trong khoá luận tiến hành tổng hợp số dẫn xuất ngng tơ chøa N cđa tetracyclin gåm : Mét hỵp chÊt oxim, hợp chất azometin hợp chất hydrazon sau sơ thăm dò tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chất tổng hợp đợc Phần 1: Tổng quan 1.1 Sơ lợc lịch sử nghiên cứu ứng dụng hợp chất Azometin, Oxim Hydrazon [15] 1.1.1 Azometin C¸c azometin ( base Schiff ) hợp chất hữu phân tử có chøa nhãm imin ( - CH = N - ), chúng đà đợc nghiên cứu từ lâu sản phẩm trung gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào khoảng năm 1850 trộn hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd anilin Laurent Gerhard thu đợc hợp chất có công thức C13H11N gọi benzoylanilid (Sau ngời ta tìm công thức cấu tạo C 6H5 - CH = N - C6H5 gọi tên benzylidenanilin hay benzalanilin ) Đây chất thuộc dÃy anilin Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả giới đà tiếp tục nghiên cứu cách có hệ thống phản ứng aldehyd víi amin bËc 1, bËc thuéc d·y bÐo, d·y thơm dị vòng Ví dụ: Amin bậc ( mol ) R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O T¹i ViƯt Nam đà có số công trình nghiên cứu vấn đề (GS-Đặng Nh Tại cộng sự) Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội đà có số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp azometin từ aldehyd thơm amin thơm làm chất trung gian tổng hợp dẫn chất thuộc dÃy -aminoceton 1.1.2 Mét sè azometin - oxim vµ hydrazon dïng lµm thuốc: Bảng Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc ST T Tªn thuèc Phtivazid ( - methoxy - hydroxy benzaldehy® Isonicotinoylhydra zon Tibion (pacetamidobenzal dehyd thiosemicarbazon) Nitrofuran, furacin (5 - nitro furfuraldehyd Semicarbazon Nifuroxim (Anti - - nitro furaldoxim C«ng thøc cấu tạo CONH N CH Tác dụng OH OCH3 Chống lao N CH3 C NH O o O 2N NH2 CH N NH C S Chèng lao NH2 Kh¸ng khuÈn CH N NH C O o O 2N CH=N OH Kh¸ng nÊm O CH=CH CH=N Sulfacinamin S NH2 Kh¸ng khuÈn O Ampecloral CH2 CH CH3 N CH CCl3 OH N CH C CH3 Cl Ambuside H2N S O Điều trị chứng biếng ăn S NH CH2 CH CH2 O O O Thc lỵi tiĨu N CH Terizidone O N H O HC N O N H O Thuốc chống lao 1.2 Sơ lợc Tetracyclin [2] Tetracyclin octahydronaphtacen dẫn xuất vòng Đây kháng sinh nhóm kháng sinh có tên tetracyclin Các tetracyclin đợc chia thành nhóm: + Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces + Các tetracyclin bán tổng hợp Các kháng sinh nhóm có khung cấu trúc chung nh sau: R1R R6 10 R R4 H 5a 11 12 4a OH OH O OH O CH3 CH3 OH COR5 Các tetracyclin dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng Dạng base tan nớc, tan ethanol dung môi hữu phân cực Dạng muối hydroclorid tan đợc nớc Là hợp chất lỡng tính tạo muối với acid kiềm Đặc biệt tetracyclin tạo chelat bền vững với số kim loại nh Ca, Mg, Fe trẻ em bị nhuộm vàng dùng tetracylin lâu ngày ( tuần ) Theo số tác giả tetracyclin đọng lại trong giai đoạn đầu calci hoá, có lực với Ca xơng, trẻ em dới tuổi bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin giảm phát triển xơng dài nụ thai ngời Nói chung tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn trực khuẩn Gram(+) Gram(-), xoắn khuÈn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, kh«ng cã tác dụng trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans Tuy vËy c¸c tetracyclin cã t¸c dơng mạnh yếu khác số vi khuẩn Ví dụ nh với tụ cầu, lậu cầu, màng nÃo cầu clotetracyclin có tác dụng tốt tetracylin, oxytetracyclin nhng trực khuẩn lỵ nguợc lại Các tetracyclin khác có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức độ liên kết với protein huyết khác có liều dùng mục đích điều trị khác Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh gần nh trọn vẹn, xuất lại chậm nên trì nồng độ máu khoảng 24 (h), tetracyclin lại xuất nhanh níc tiĨu, ®ã dïng doxycyclin chØ nên dùng ngày lần với liều lợng thấp không nên dùng trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu bệnh nhân bị thiểu thận Hai trờng hợp nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn xuất nhanh 1.3 Tính chất chung Oxim - Hydrazon Azometin 1.3.1 TÝnh chÊt vËt lÝ [15] * Oxim Đợc hình thành kết hợp hydroxylamin với aldehyd ceton Oxim thờng chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, tan níc( Trõ acetoxim ), tan alcolethylic, ether, DMF Oxim aldehyd thơm ceton không đối xứng RCOR tồn dới dạng đồng phân syn anti Dạng syn ( cấu hình cis ) dạng có nhóm OH phía với gốc R Ar liên kết với Cacbon nhóm C=N dạng anti có cấu hình đối lập Điểm nóng chảy oxim dạng anti cao dạng syn * Azometin Là chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thêng kh«ng bỊn khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ thuỷ phân Dạng mạch hở thờng không bền, tách thành dạng tự Các azometin có cấu trúc bền vững azometin có cấu trúc không Với azometin thÕ ë N ( d·y N - alkyl ho¸ N - aryl hoá ) cấu trúc R - CH = N - R gốc R mạch hở thờng chất lỏng bền, cÊu tróc CH2 = N - R’ tån t¹i ë trạng thái trimer hoá song cấu trúc dị vòng, chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá Với gốc R thơm azometin chất rắn kết tinh, tồn dới dạng đơn phân tư, cã tÝnh kiỊm, Ýt tan níc, tan alcol, cloroform, benzen, DMF , kh«ng tan ether *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm chất kết tinh Các hydrazon vừa điều chế thờng có mầu vàng nhạt không mầu ... tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm chất tổng hợp đợc Phần 1: Tổng quan 1.1 Sơ lợc lịch sử nghiên cứu ứng dụng hợp chất Azometin, Oxim Hydrazon [15] 1.1.1 Azometin Các azometin ( base Schiff ) hợp chất. .. có tác dụng sinh học ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng Trong khoá luận tiến hành tổng hợp số dẫn xt ngng tơ chøa N cđa tetracyclin gåm : Một hợp chất oxim, hợp chất azometin hợp chất hydrazon... đợc nghiên cứu từ lâu sản phẩm trung gian để tổng hợp số hợp chất có tác dụng sinh học (-aminoceton, hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), thân chúng có tác dụng sinh học Vào