Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid

ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thuốc tiêm hỗn dịch sử dụng phổ biến nước giới Dạng thuốc tiêm hỗn dịch chứa dược chất kháng viêm có hang trăm số đăng ký lưu hành cịn hiệu lực Việt Nam, hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid có 10 số đăng ký thuốc nước 01 số đăng ký thuốc nước Tuy nhiên, tiêu chuẩn chất lượng tiêu vật lý hóa lý dạng hỗn dịch thuốc tiêm chưa xây dựng đầy đủ trang thiết bị kiểm nghiệm chất lượng lạc hậu chưa đảm bảo kiểm soát chặt chẽ chất lượng thuốc lưu hành thị trường Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid cấp số đăng ký sản xuất sở dược phẩm nước chất lượng thuốc chưa ổn định độ bền trạng thái tập hợp Chế phẩm nước có tượng tiểu phân tập hợp kết tụ thành tiểu phân lớn hơn, làm hỗn dịch bị tách lớp sa lắng nhanh, khả tái phân tán chậm, không đảm bảo chất lượng mặt vật lý, hoá lý tiêm Hiện tại, tiêu chuẩn vật lý, hóa lý tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm hỗn dịch Triamcinolon acetonid: hình thức cảm quan, pH thể tích mà chưa đưa tiêu như: phân bố kích thước tiểu phân, độ nhớt, tốc độ sa lắng, khả tái phân tán… Xuất phát từ thực tế trên, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid” với mục tiêu sau: Ứng dụng phương pháp xác định đánh giá số tiêu vật lý, hoá lý nghiên cứu bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng, quy trình bào chế theo dõi độ ổn định hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid Chương TỔNG QUAN 1.1 Triamcinolon acetonid 1.1.1 Cơng thức hố học Triamcinolon Acetonid C24H31FO6, 434.51, 76-25-5 Pregna-1,4-dien-3,20-dion, 9-fluoro11,21-dihydroxy-16, 17[(1methylethyliden)bis(oxy)], (11b,16a)-.9-Fluoro-11b,16a,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dion cyclic 16,17-acetal Hoạt tính: dạng corticosteroid Dạng dùng: dạng kem, dạng tiêm, dạng thuốc mỡ thuốc đánh Xác định: Triamcinolon Acetonid chứa C24H31FO6 từ 97.0 % đến 102.0 % dạng khan Đặc tính: bột tinh thể màu trắng dạng vơ định hình nhiều dạng kết tinh khác nhau, khơng tan nước, tan alcohol, ether Định tính: Theo dược điển hành Góc quay cực riêng: Từ +118° tới +130° (dung dịch đo: mg / mL, dimethylformamid) Định lượng: theo dược điển hành Đóng gói bảo quản: Trong hộp kín, tránh ánh sáng [35, 38, 39 40, 41, 42] 1.1.2 Các đặc tính lâm sàng a Chỉ định: Tiêm bắp: cho định điều trị corticosteroid toàn thân ngắn dài hạn khoa phổi, dị ứng khớp Dùng chỗ: Tiên khớp màng khớp khoa xương khớp tiêm sẹo để chữa sẹo lồi [2, 17, 37] b Liều lượng cách dùng: Tiêm bắp: Người lớn: liều tối đa 100mg/lần, tiêm bắp sâu vào mông 40 mg/lần Trẻ em 6- 12 tuổi: 0,03- 0,2 mg/kg/lần, cách ngày đến ngày tiêm lần Tiêm khớp: Tuỳ theo khớp to hay nhỏ mà liều thay đổi Người lớn: 2,5- 40 mg/lần Trẻ em 6- 12 tuổi: 2,5- 15 mg/lần Tiêm vùng tổn thương, da (sẹo lồi): Tiêm từ 1- mg cho vị trí, khơng vượt q mg cho vị trí, vị trí cách cm tổng liều không lớn 30 mg [2, 17, 37] c Chống định: Quá mẫn với thuốc, nhiễm nấm tồn thân, nhiễm khuẩn nặng cấp tính chưa điều trị kháng sinh thích hợp Khi dùng vắc xin sống vắc xin giảm độc lực bệnh nhân dùng liều corticoid gây suy giảm miễn dịch Khơng dùng cho phụ nữ có thai trừ thực cần thiết Triamcinolon tiết qua sữa, không nuôi sữa dùng thuốc [2, 17, 37] d Thận trọng: Khi dùng corticoid, giảm sức đề kháng che lấp số dấu hiệu nhiễm khuẩn Khi tăng liều corticoid nguy biến chứng nhiễm khuẩn tăng lên Thận trọng với bệnh nhân viêm loét đại tràng không đặc hiệu gây thủng áp xe hay nhiễm khuẩn sinh mủ; bệnh nhân nối ruột, viêm ruột thừa, tiềm tàng suy thận, tăng huyết áp, loãng xương nhược [2, 17, 37] e Tương tác thuốc: Barbiturat, phenytoin, rifampicin, rifabutin, carbamazepin, primidon aminoglutethimid làm tăng chuyển zepin, primidon aminoglutethimid làm tăng chuyển hoá, thải corticoid, gây giảm tác dụng điều trị Corticoid đối kháng tác dụng thuốc hạ đường huyết (cả insulin), thuốc hạ huyết áp lợi tiểu Tác dụng giảm kali máu thuốc sau tăng: acetazolamid, lợi tiểu thiazid, carbenoxolon Làm tăng tác dụng thuốc chống đông máu cumarin, làm tăng thải thuốc salicylat [2, 17, 37] 1.1.3 Tác dụng ngoại ý (ADR): Hầu hết ADR tác dụng ức chế trục đồi- tuyến yên- tuyến thượng thận, bao gồm tăng huyết áp, phù, tim to, suy tim sung huyết, thiếu hụt K+, nhiễm kiềm, giảm kali máu Thường gặp, ADR > 1/100: Chuyển hoá: giảm K+ máu, giữ Na+, phù, tăng huyết áp Cơ xương: Yếu cơ, teo Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Máu: huyết khối Thần kinh: rối loạn tâm thần kèm theo triệu chứng cảm xúc Nội tiết: suy vỏ thượng thận, triệu chứng giả Cushing, cân protein giảm, trẻ chậm lớn, đái tháo đường, khả đề kháng giảm, bộc phát bệnh tiềm tàng bệnh lao, đái tháo đường Cơ xương: loãng xương, teo da, teo cơ, khó liền vết thương Mắt: glơcơm, đục nhân mắt bao phía sau (nếu dùng kéo dài) Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Thần kinh: tăng áp lực nội sọ Các ADR khác: viêm mạch hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, tình trạng nhiễm trùng nặng thêm, ngủ, ngất, choáng phản vệ Dùng thuốc liều điều trị gây ức chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận Ngừng giảm liều đột ngột, tăng nhu cầu corticosteroid stress, nhiễm trùng, chấn thương, phẫu thuật thúc đẩy suy thượng thận cấp Một số trường hợp, ngừng thuốc lại kích thích bệnh cũ tái phát Một số trường hợp khác: tăng áp lực nội sọ lành tính kèm theo nơn, đau đầu, phù gai thị phù não Viêm mũi eczema tiềm tàng bộc phát [2, 17, 37] 1.1.4 Các đặc tính dược lý a Đặc tính dược lực học: Triamcinolon glucocorticoid tổng hợp có chứa flour, dùng dạng alcol ester dạng uống, tiêm bắp tiêm chỗ, hít bơi ngồi da để điều trị rối loạn cần dùng corticoid: chống viêm, ức chế miến dịch, chống dị ứng Triamcinolon khơng có tác dụng corticoid điều hồ chất khống nên thuốc khơng dùng đơn độc để điều trị suy thượng thận Tác dụng giữ nước muối yếu tác dụng khác glucocorticoid lại mạnh kéo dìa prednisolon Tác dụng triamcinolon hoạt chất khác thống kê bảng 1.1.4 Về tác dụng chống viêm tác dụng giữ Na+: Cortisol : 1; Prednisolon : 0,8 Triamcinolon Về thời gian tác dụng liều tương ứng: Cortisol: 12 giờ/20mg; Prednisolon: 24-36/5mg; Triamcinolon: 24-36/4mg Bảng 1.1.4 So sánh thuốc corticosteroid [17] Hoạt chất Hydrocortisone Cortisone Prednisone Prednisolone Methylprednisolone Meprednisone Triamcinolone Paramethasone Fluprednisolone Betamethasone Dexamethasone Fludrocortisone Deoxycorticosteron Hoạt tính Kháng TD Giữ viêm 0.8 5 5 10 15 25-40 30 10 chỗ 0 5 10 10 10 muối 0.8 0.3 0.3 0 0 0 250 20 Liều lượng 20 25 5 4 1.5 0.6 0.75 Dạng dùng Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm Uống Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Uống, tiêm, chỗ Tiêm e Với liều cao, dùng tồn thân, triamcinolon có tác dụng ức chế tiết hormon hướng vỏ thượng thận (ACTH) từ tuyến yên (gây suy vỏ thượng thận thứ phát), vỏ thượng thận ngừng tiết corticosteroid Thời gian tác dụng chống viêm tương đương thời gian ức chế tác dụng chống viêm thời gian ức chế trục HPA (dưới đồi - tuyến yên - thượng thận) Sau liều uống 40 mg, thời gian tác dụng 54 sau tiêm bắp liều 40 mg thời gian 2- tuần [4, 10, 17, 37] b Đặc tính dược động học: Triamcinolon phân bố vào tất mô thể (cơ, gan, da, ruột, thận ) Thuốc qua hàng rào thai tiết vào sữa lượng nhỏ Triamcinolon chuyển hoá chủ yếu gan, phần thận xuất qua nước tiểu Nửa đời sinh học triamcinolon khoảng tới giờ, liên kết với albumin huyết tương Dạng acetonid, diacetat, hexaacetonid triamcinolon hấp thu chậm vị trí tiêm [37] 1.1.5 Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon có thị trường Hiện nay, Việt Nam, dạng hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất triamcinolone acetonid có số đăng ký lưu hành thống kê bảng 1.1.5 sau: Bảng 1.1.5 Mt s ch phm cha Triamcinolon Tên Thuốc Hàm lợng Công ty SX Nớc Bào Chế Hỗn Triamvirgi 80mg/2ml Fisiopharma SRL Italy dịch tiêm MR Ying Yuan Chemical Ogecort 40 mg/ml Pharmaceutical Co., Hỗn Taiwan Ltd Pharmacort Pharmacort 40 mg/1ml 80 mg/2ml Pharmatex Italia s.r.l Pharmatex Italia s.r.l tiªm Hỗn Italy USP-Radium 80mg/2ml Fisiopharma S.r.l Nucleo Industriale Hỗn Italy K-Cort 80mg/2ml cal SRL dịch tiêm Hỗn Italy dịch tiêm farma Medisca Farmaceuti- dịch tiêm Triamcinolone Acetonide dịch Hỗn Italy dịch tiêm Hỗn Lisanolona 80mg Lisapharma S.p.A Italy dịch tiêm Sivkort Retard 80mg/2ml Siu Guan Chem Ind Co., Ltd Taiwan Dung dịch tiêm Triamcinolone Acetonide in- 80mg/2ml Tianjin Jinyao Amino Acid Co., Ltd jection Triamcinolone retard 80mg 80mg/2ml 80mg pension Fortancefe Rotexmedica GmbH Ger- Arzneimittelwerk many maceutical Group Ouyi Pharma Co., 40mg/ml Star Drugs & Research Labs Ltd Pharmaceutical Co., tion YY Rabeolone China 40mg/ml Ltd dịch tiêm dịch tiêm India Taiwan Ltd Brawn Laboratories Hỗn Hỗn Ying Yuan Chemical 40mg/ml dịch tiêm Ltd Ogecort Suspended Injec- China Shijiazhuang Phar- Ciamlone Injection Sus- Hỗn hỗn dịch tiêm Dịch treo tiêm Hỗn India dịch tiêm (Ngun Cc Qun lý dc- Bộ Y tế) 1.2 Độ ổn định vật lý, hóa lý hỗn dịch thuốc Hỗn dịch thuốc đánh giá có độ ổn định vật lý tiêu chất lượng thuốc độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, khả tái phân tán tiểu phân hỗn dịch, thể tích sa lắng, pH… giữ giới hạn tiêu chuẩn đề thời gian bảo quản Các tiêu ảnh hưởng đến độ hoà tan, độ hấp thu thuốc, độ đồng hàm lượng thuốc, từ ảnh hưởng đến hiệu điều trị thuốc Đặc biệt với hỗn dịch tiêm ảnh hưởng đến khả tiêm tính tương thích thuốc vị trí tiêm [3, 13, 18, 19, 24, 25, 26, 28] 1.2.1 Kích thước tiểu phân hỗn dịch Hỗn dịch thuốc hệ phân tán chứa tiểu phân dược chất rắn môi trường lỏng, thường môi trường nước tiểu phân có kích thước lớn tiểu phân keo Các tiểu phân hỗn dịch có hình dạng khác mơ tả hình 1.1.2.1 Các dược chất rắn khơng tan thân nước phân tán vào môi trường nước không cần trợ giúp chất hoạt động bề mặt Sphere: hình cầu Rod: hình que Fiber: hình sợi Granular: hình hột Cubical: lập phương Condensation floc : hình chuỗi Aggregate: khối tập hợp 3.7 Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 3.7.1 Các thông số cần kiểm tra a Kiểm tra thông số vật lý - Cảm quan - Thể tích sa lắng - pH - Phân bố kích thước tiểu phân b Kiểm tra thơng số vi sinh - Độ vô khuẩn - Thử độc tố c Kiểm tra thơng số hố học - Định tính - Định lượng 3.7.2 Kết theo dõi độ ổn định hỗn dịch Theo dõi độ ổn định 03 mẫu bào chế (mỗi mẫu theo dõi 10 ống lấy giá trị trung bình) điều kiện lão hố cấp tốc điều kiện 40 oC±2oC ta thu kết bảng 3.7.2.1, bảng 3.7.2.2; bảng 3.7.2.3, bảng 3.7.2.4; bảng 3.7.2.5, bảng 3.7.2.6 Mẫu 1: Bảng 3.7.2.1 Các thông số vật lý mẫu Điều kiện Thời Cảm KTTB SD pH Thế Độ 40oC ± oC gian Ban đầu quan Đạt 14.37 7.39 6.30 zeta -51.25 nhớt 1.4457 ngày Đạt 14.38 7.37 6.32 -51.21 1.4404 ngày Đạt 14.45 7.46 6.36 -50.73 1.4299 10 ngày Đạt 14.51 7.48 6.38 -49.97 1.4193 20 ngày Đạt 14.54 7.20 6.40 -49.16 1.4088 30 ngày Đạt 14.58 7.24 6.43 -48.02 1.4035 45 ngày Đạt 14.59 7.19 6.47 -46.73 1.3666 60 ngày Đạt 14.61 7.25 6.48 -45.18 1.3349 90 ngày Đạt 14.63 7.18 6.50 -43.02 1.2769 Bảng 3.7.2.2 Các thơng số hố học sinh học mẫu Điều kiện Thời gian Định tính Định lượng Độ VK Ban đầu Đạt 100.25% Đạt ngày Đạt 100.21 Đạt ngày Đạt 100.02 Đạt 10 ngày Đạt 99.95 Đạt 20 ngày Đạt 99.77 Đạt 30 ngày Đạt 99.60 Đạt 45 ngày Đạt 99.38 Đạt 60 ngày Đạt 99.25 Đạt 90 ngày Đạt 99.11 Đạt 40oC ± oC Mẫu 2: Bảng 3.7.2.3 Các thông số vật lý mẫu Điều kiện 40oC ± oC Thời Cảm Thế Độ gian quan zeta nhớt Ban đầu Đạt 14.27 7.34 6.30 -51.25 1.4455 ngày Đạt 14.29 7.33 6.32 -51.21 1.4395 ngày Đạt 14.46 7.41 6.36 -50.73 1.4297 10 ngày Đạt 14.47 7.43 6.38 -49.97 1.4168 20 ngày Đạt 14.49 7.27 6.40 -49.16 1.4091 30 ngày Đạt 14.49 7.19 6.43 -48.02 1.4015 45 ngày Đạt 14.51 7.24 6.47 -46.73 1.3679 60 ngày Đạt 14.52 7.21 6.48 -45.18 1.3324 90 ngày Đạt 14.53 7.23 6.50 -43.02 1.2786 KTTB SD pH Bảng 3.7.2.4 Các thông số hoá học sinh học mẫu Điều kiện o Thời gian Định tính Định lượng Độ VK Ban đầu Đạt 100.05% Đạt ngày Đạt 99.93 Đạt ngày Đạt 99.92 Đạt 10 ngày Đạt 99.81 Đạt 20 ngày Đạt 99.65 Đạt 30 ngày Đạt 99.51 Đạt 45 ngày Đạt 99.24 Đạt 60 ngày Đạt 99.11 Đạt 90 ngày Đạt 98.96 Đạt o 40 C ± C Mẫu 3: Bảng 3.7.2.5 Các thông số vật lý mẫu Điều kiện 40oC ± oC Thời Cảm Thế Độ gian quan zeta nhớt Ban đầu Đạt 14.11 7.26 6.34 -51.17 1.4456 ngày Đạt 14.12 7.24 6.37 -51.15 1.4439 ngày Đạt 14.32 7.33 6.39 -50.79 1.4322 10 ngày Đạt 14.35 7.35 6.42 -49.94 1.4218 20 ngày Đạt 14.36 7.08 6.43 -49.18 1.4105 30 ngày Đạt 14.37 7.12 6.43 -47.85 1.4038 45 ngày Đạt 14.39 7.07 6.44 -46.53 1.3681 60 ngày Đạt 14.40 7.13 6.48 -45.24 1.3373 90 ngày Đạt 14.41 7.06 6.51 -42.91 1.2794 KTTB SD pH Bảng 3.7.2.6 Các thơng số hố học sinh học mẫu Điều kiện o o 40 C ± C Thời gian Định tính Định lượng Độ VK Ban đầu Đạt 100.40% Đạt ngày Đạt 100.38 Đạt ngày Đạt 100.27 Đạt 10 ngày Đạt 100.12 Đạt 20 ngày Đạt 99.97 Đạt 30 ngày Đạt 99.65 Đạt 45 ngày Đạt 99.43 Đạt 60 ngày Đạt 99.28 Đạt 90 ngày Đạt 99.15 Đạt Nhận xét: Sau 90 ngày theo dõi độ ổn định mẫu nghiên cứu thấy độ ổn định vật lý, hóa lý độ ổn định hàm lượng mẫu đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng Các tiêu đánh giá chất lượng không thay đổi thay đổi Riêng hàm lượng giảm khoảng 1% sau 03 tháng lão hóa cấp tốc Dự đốn: mẫu nghiên cứu đảm bảo tiêu chuẩn chất lượng hạn sử dụng 36 tháng Chương BÀN LUẬN 4.1 Về phương pháp xác định tiêu vật lý, hóa lý Phương pháp xá c định phân bố kích thước tiểu phân kích thước hạt trung bình tiểu phân phương pháp xác định điện zeta phương pháp khoa học thực thiết bị đo đại cho biết đặc tính vật lý liên quan hệ phân tán Kích thước tiểu phân phân tán nhỏ hỗn dịch tiêm bền vững động học sa lắng Các tài kiệu khoa học độ bền hệ keo cho thấy hệ có tiểu phân nhỏ mcm, hệ có độ nhớt cao 10 cP bền trạng thái tập hợp Tuy nhiên, điều kiện kích thước tiểu phân độ nhớt chế phẩm dược khó thực Hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid bào chế có kích thước tiểu phân trung bình khoảng 15 mcm, lớn kích thước tiểu phân mẫu thị trường có điện zeta lớn = - 50 mV, nên tạo lực đẩy tĩnh điện tiểu phân dược chất nên lớp sa lắng tơi xốp, dễ dàng phân tán trở lại trạng thái ban đầu Do có khó khăn việc thiếu thiết bị đo KTTP điện zeta (phải thực đo Trường Đại học Bách Khoa Đại học Khoa học Tự nhiên) nên luận văn chưa có điều kiện nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng đến điện zeta KTTP cách đầy đủ Mặt khác, hỗn dịch tiêm điều chế phương pháp phân tán mà khơng có thiết bị máy xay keo nên khơng có điều kiện làm giảm KTTP chế phẩm đến kích thước mong muốn Các kết thực nghiệm đo điện zeta KTTP số liệu bước đầu ứng dụng vào kỹ thuật bào chế hỗn dịch thấy ý nghĩa thực tiễn thong số thiết kế công thức thuốc đánh giá độ ổn định vật lý hỗn dịch thuốc Trong thực nghiệm luận văn số HLB tính theo công 7 thức lý thuyết Độ nhớt chế phẩm tương đối thấp thích hợp cho dạng bào chế hỗn dịch tiêm để dễ dàng hút dịch thuốc từ ống tiêm thao tác tiêm vào tổ chức thể vị trí tiêm 4.2 Về cơng thức hỗn dịch tiêm vai trò thành phần Chất diện hoạt có vai trị gây thấm lựa chọn tỷ lệ thích hợp Tween 80 Span 80 để có giá trị HLB thích hợp để tập trung tối đa chất diện hoạt lên bề mặt tiểu phân Các chất diện hoạt tạo lớp áo làm cho bề mặt tiểu phân dược chất thân với môi trường phân tán, dễ dàng phân tán môi trường phân tán Sử dụng ethanol benzyl alcohol giai đoạn dễ dàng hòa tan chất diện hoạt gây thấm lên bề mặt tiểu phân dược chất chênh lệch độ phân cực alcol chất diện hoạt so với nước chất diện hoạt Benzyl alcohol thành phần hỗn dịch tiêm có vai trị giảm đau với ethanol cịn có tác dụng bảo quản, hạn chế phát triển vi khuẩn nấm mốc Giai đoạn them dung dịch NaCMC ngồi vai trị làm tăng độ nhớt, NaCMC tham gia vào lớp áo thân nước bề mặt tiểu phân NaCMC có khả phân ly tạo lớp hấp phụ bề mặt tiểu phân dược chất tạo lớp điện kép tích điện âm Lớp điện kép tiểu phân hình thành có φ o tích điện âm điện zeta đo khoảng -50mV Theo tài liệu nghiên cứu dẫn hỗn dịch tương đối ổn định trạng thái tập hợp có điện zeta có giá trị tuyệt đối khoảng từ 30 mV đến 60 mV Kết thực nghiệm cho thấy NaCMC có ưu điểm PVP PEG độ bền trạng thái tập hợp thể tiêu R sa lắng phân bố kích thước tiểu phân NaCMC có làm tăng lực đẩy tĩnh điện tiểu phân Dung dịch đệm phosphate có chất điện ly cần pha lỗng tối đa phối hợp vào hệ phân tán để tránh ảnh hưởng nhiều tới cấu trúc lớp điện kép Kết thực nghiệm cho thấy pH = hệ đệm triamcinolon acetonid có độ ổn định hóa học cao so với troing mơi trường acid cao base cao 4.3 Về quy trình kỹ thuật bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid Do điều kiện bào chế thực nghiệm khơng có máy xay keo nên kỹ thuật bào chế dùng lực gây phân tán máy khuấy từ máy siêu âm để đồng hóa Dược chất nghiền qua rây 90 mcm, trộn tạo đồng nguyên liệu ban đầu phân tán bào chế hỗn dịch Ưu điểm phương pháp kỹ thuật đảm bảo tác động lực gây phân tán mẫu bào chế hỗn dịch đánh giá yếu tố thuộc công thức thuốc Tuy nhiên, nhược điểm không phát huy lực gây phân tán giai đoạn nghiền ướt, tiểu phân chia nhỏ chủ yếu giai đoạn nghiền khô kết hợp với rây Đây nguyên nhân mẫu hỗn dịch nghiên cứu zeta lớn KTTP to mẫu thuốc ngoại lưu hnahf thị trường Kỹ thuật tiệt khuẩn thuốc tiêm hỗn dịch áp dụng dùng nhiệt ẩm (luộc sôi, hấp) cho bán thành phẩm dung dịch NaCMC, dung dịch đệm phosphate, dùng nhiệt khô để tiệt khuẩn lọ, ống đựng, dụng cụ pha chế Khi phối hợp tạo phân tán có tiểu phân dược chất rắn cần điều kiện pha chế vô khuẩn không dùng tiệt khuẩn thành phẩm nhiệt độ cao phá vỡ cấu trúc lớp điện kép làm kết vón tiểu phân Nguyên liệu dược chất triamcinolon acetonid sử dụng loại vô khuẩn dùng cho bào chế thuốc tiêm hỗn dịch 4.4 Về tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm Kết thực nghiệm cho thấy nhà sản xuất cần đưa thêm tiêu KTTP, R sa lắng, điện zeta, độ nhớt tiêu chuẩn chất lượng thong số biểu thị độ ổn định vật lý, hóa lý chế phẩm 4.5 Về theo dõi độ ổn định Do điều kiện thời gian thực nghiệm có hạn nên theo dõi độ ổn định 03 tháng lão hóa cấp tốc Bước đầu đánh giá thuốc có độ ổn định mặt vật lý, hóa lý, hóa học vi sinh sau 03 tháng khảo sát Việc lão hóa cấp tốc gặp khó khăn khơng nên nâng nhiệt độ lên 45 oC – 50 oC hỗn dịch thuốc không thử nghiệm nhiệt độ cao làm thay đổi cấu trúc hóa lý hỗn dịch thuốc Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 5.1 Kết luận 5.1.1 Phương pháp xác định phân bố KTTP Đã ứng dụng phương pháp tán xạ lazer xác định phân bố KTTP hỗn dịch thuốc tiêm 5.1.2 Phương pháp xác định zeta Đã ứng dụng phương pháp vi điện di siêu vi lazer xác định điện zeta tiểu phân dược chất phân tán mẫu hỗn dịch 5.1.3 Công thức quy trình bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid Đã kết hợp phương pháp xác định phân bố KTTP, điện zeta, R sa lắng, độ nhớt, pH, HLB, định lượng dược chất, phương pháp quy hoạch thực nghiệm ứng dụng phần mềm Modde 5.0 để tìm cơng thức quy trình bào chế hỗn dịch để sản xuất chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng tương đương với mẫu lưu hành thị trường 5.1.4 Tiêu chuẩn chất lượng hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid Đã dự thảo tiêu chuẩn chất lượng hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid tương đương với tiêu chuẩn sở chế phẩm lưu hành thị trường Ngồi cịn bổ sung thêm số tiêu vật lý, hóa lý tiêu chuẩn sở 5.1.5 Theo dõi độ ổn định mẫu nghiên cứu Bước đầu theo dõi độ ổn định mẫu nghiên cứu điều kiện lão hóa cấp tốc 40 o C  oC 03 tháng, kết mẫu gần không thay đổi so với chất lượng ban đầu 5.2 Đề xuất Do điều kiện hạn chế thiết bị máy móc thời gian thực nghiệm nên kết thu luận văn tư liệu bước đầu áp dụng phương pháp vật lý, hóa lý kỹ thuật bào chế Vì đề xuất số vấn đề sau: + Tiếp tục khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến sai số phương pháp đo KTTP, phương pháp đo điện zeta cho hỗn dịch nhũ tương thuốc + Nghiên cứu yếu tố làm tăng điện zeta, giảm KTTP tăng độ ổn định vật lý hỗn dịch + Tiếp tục theo dõi độ ổn định vật lý, hóa học, vi sinh hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid bào chế MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN .2 1.1 Triamcinolon acetonid 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Các đặc tính lâm sàng 1.1.3 Tác dụng ngoại ý (ADR) .4 1.1.4 Các đặc tính dược lý 1.1.5 Các dạng bào chế thuốc tiêm Triamcinolon có thị trường .7 1.2 Độ ổn định vật lý, hóa lý hỗn dịch thuốc .7 1.2.1 Kích thước tiểu phân hỗn dịch .8 1.2.2 Trạng thái tập hợp tiểu phân hỗn dịch 10 1.2.3 Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp hỗn dịch thuốc 11 1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp hỗn dịch thuốc tiêm 14 1.3.1 Phân bố kích thước tiểu phân 14 1.3.2 Tá dược ổn định hỗn dịch 15 1.3.3 Nhiệt độ .16 1.3.4 Dung môi độ nhớt hỗn dịch .16 1.3.5 pH .17 1.4.Thiết kế hỗn dịch thuốc tiêu chuẩn chất lượng hỗn dịch tiêm 18 1.5 Quy hoạch thực nghiệm thiết kế cơng thức quy trình bào chế thuốc 19 1.5.1 Chọn thông số nghiên cøu 20 1.5.2 LËp kÕ ho¹ch thùc nghiƯm 20 1.5.3 Tiến hành thí nghiệm nhận thông tin 20 1.5.4 Xây dựng kiểm tra mô hình thực nghiệm 20 1.5.5 Tối u hoá hàm mục tiêu 21 1.5.6 KiÓm chøng b»ng thùc nghiÖm 21 Chương ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22 2.1.1 Nguyên liệu, tá dược 22 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu .23 2.1.3 Địa điểm nghiên cứu 23 2.1.4 Thời gian nghiên cứu 23 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 24 2.2.1 Khảo sát để đánh giá phương pháp xác định số tiêu vật lý, hóa lý số hỗn dịch tiêm chứa hoạt chất Triamcinolon acetonid có thị trường 24 2.2.3 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid 24 2.2.4 Xây dựng dự thảo tiêu chuẩn chất lượng quy trình bào chế thuốc tiêm hỗn dịch triamcinolon acetonid 24 2.2.5 Theo dõi độ ổn định thuốc hỗn dịch Triamcinolon acetonid bào chế theo cơng thức quy trình tìm 24 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.3.1 Phương pháp xác định điện động zeta 24 2.3.2 Phương pháp định lượng Triamcinolone acetonid 26 2.3.3 Phương pháp đo độ nhớt .27 2.3.3 Phương pháp xác định số cân thân dầu thân nước HLB tối ưu cho công thức bào chế hỗn dịch (Hydrophil Lypophil Balance) 29 2.3.4 Phương pháp xác định kích thước tiểu phân hỗn dịch .30 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu quy hoạch thực nghiệm .32 2.3.6 Phương pháp lão hóa cấp tốc 32 2.3.7 Phương pháp bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid .33 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34 3.1 Khảo sát để đánh giá phương pháp xác định số tiêu vật lý, hóa lý số hỗn dịch tiêm Triamcinolon acetonid lưu hành thị trường 34 3.2 Xác định số HLB tối ưu bào chế hỗn dịch 37 3.3 Xác định pH tối ưu cho công thức bào chế hỗn dịch 39 3.4 Thí nghiệm sơ để xác định thành phần công thức bào chế hỗn dịch .41 3.4.1 Lựa chọn yếu tố đầu vào đầu .41 3.4.2 Đánh giá kết 43 3.4.3 KÕt luËn: .45 3.5 Tối ưu hóa cơng thức bào chế hỗn dịch .45 3.5.1 Lựa chọn thông số đầu vào đầu 45 3.5.2 ThiÕt kÕ thùc nghiÖm .47 3.5.3 Đánh giá liệu thực nghiệm xác định công thøc tèi u 49 3.5.4 Xác định công thức tèi u 50 3.5.5 Đánh giá quy trình tối u 51 3.5.6 So sánh thông số vật lý, hóa lý mẫu nghiên cứu hai chế phẩm lu hành thị trờng 52 3.6 Dù th¶o tiêu chuẩn thuốc tiêm hỗn dịch .55 3.6.1 Công thức bào chế: 55 3.6.2 Tiêu chuẩn kỹ thuật hỗn dịch Triamcinolon acetonid 56 3.6.3 Quy trình bào chế hỗn dịch tiêm Triamcinolone acetonid 57 3.7 Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 61 3.7.1 Các thông số cần kiểm tra 61 3.7.2 Kết theo dõi độ ổn định hỗn dịch 61 Chương BÀN LUẬN 65 4.1 Về phương pháp xác định tiêu vật lý, hóa lý 65 4.2 Về công thức hỗn dịch tiêm vai trò thành phần 66 4.3 Về quy trình kỹ thuật bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid 67 4.4 Về tiêu chuẩn chất lượng thành phẩm 67 4.5 Về theo dõi độ ổn định .68 Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 69 5.1 Kết luận 69 5.1.1 Phương pháp xác định phân bố KTTP 69 5.1.2 Phương pháp xác định zeta 69 5.1.3 Cơng thức quy trình bào chế hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid 69 5.1.4 Tiêu chuẩn chất lượng hỗn dịch tiêm triamcinolon acetonid 69 5.1.5 Theo dõi độ ổn định mẫu nghiên cứu 69 5.2 Đề xuất .69 ... (kl/kl) hỗn dịch tiêm, thường dùng tiêm bắp, tiêm da Hỗn dịch tiêm pha ngoại nước tiêm vào ổ khớp Bòa chế thuốc dạng hỗn dịch tiêm dạng bào chế lý tưởng cho việc giải phóng thuốc kéo dài Hỗn dịch tiêm. .. mẫu hỗn dịch gần không thay đổi sau 01 tháng lão hóa cấp tốc 3.2 Xác định số HLB tối ưu bào chế hỗn dịch Để xác định HLB tối ưu để bào chế hỗn dịch tiêm tiến hành nghiên cứu khả tạo hỗn dịch. .. S.r.l Nucleo Industriale Hỗn Italy K-Cort 80mg/2ml cal SRL dịch tiêm Hỗn Italy dịch tiêm farma Medisca Farmaceuti- dịch tiêm Triamcinolone Acetonide dịch Hỗn Italy dịch tiêm Hỗn Lisanolona 80mg Lisapharma