Lời cảm ơn Lời cảm ơn Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Phạm Ngọc Bùng, Người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian nghiên[.]
Lời cảm ơn Với lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn : PGS.TS.Phạm Ngọc Bùng, Người Thầy tận tình hướng dẫn, giảng dạy cho tơi kiến thức quý báu suốt thời gian nghiên cứu, thực nghiệm hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn Th.s Vũ Ngọc Uyên, người giúp đỡ truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho tơi suốt q trình thực khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn Thầy Cơ, Kỹ thuật viên Bộ mơn Vật lý – Hóa lý, tồn thể thầy Trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa dầu Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ suốt thời gian học tập nghiên cứu hồn thành khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Bộ mơn, Phịng ban trường giúp đỡ dành cho Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè động viên tạo điều kiện cho học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2010 Sinh viên Đỗ Thị Thu Hằng ĐẶT VẤN ĐỀ Dịch truyền tĩnh mạch hỗn hợp ni dưỡng tồn phần nghiên cứu sử dụng rộng rãi giới Hiện bệnh viện số nước áp dụng kỹ thuật phối chế dung dịch tiêm truyền với thành phần đáp ứng theo nhu cầu thể trạng bệnh nhân Sử dụng dịch truyền theo cách phối chế theo đơn đem lại hiệu điều trị cao Tuy nhiên phối chế chế phẩm dịch truyền với cần đảm bảo khơng có tương kỵ, tương tác thuốc Ở Việt Nam, việc sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền pha chế phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin chất điện giải áp dụng Viện Nhi Tuy nhiên nước chưa sản xuất nhũ tương tiêm truyền lipid, phải nhập Đồng thời chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng việc phối hợp thành phần đến kích thước tiểu phân độ bền trạng thái tập hợp nhũ tương lipid dịch truyền Xuất phát từ thực tế trên, thực đề tài” Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin chất điện giải ” với mục tiêu: Xây dựng quy trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt số tiêu vật lý – hóa lý Đánh giá tương tác độ ổn định trạng thái tập hợp nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin chất điện giải CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng tồn phần Dịch truyền hỗn hợp ni dưỡng tồn phần dịch truyền cung cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần hỗ trợ dinh dưỡng, nhung việc hỗ trọ dinh dưỡng qua đường tiêu hóa khơng đủ chống định Đồng thời, bệnh nhân có nhu cầu dinh dưỡng khác lượng dịch truyền ni dưỡng tồn phần phải tính tốn riêng cho bệnh nhân Do cần phải pha chế phối hợp dịch truyền hỗn hợp ni dưỡng tồn phần khoa dược bệnh viện Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần pha chế phối hợp từ dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin, chất điện giải nhũ tương lipid 1.1.1 Thành phần dịch truyền hỗn hợp ni dưỡng tồn phần 1.1.1.1 Dung dịch tiêm truyền glucose Thường dùng dạng monohydrat glucose (dextrose), gam glucose cung cấp 3.4kcal Trong thực tế, thường dùng dung dịch glucose tiêm truyền có nồng độ lớn 5% phối hợp với nhũ tương lipid để cung cấp lượng cho người bệnh [3] Khi tiêm truyền glucose cần ý nồng độ đường huyết, cân nước điện giải bệnh nhân 1.1.1.2 Dung dịch tiêm truyền acid amin Acid amin thành phần cấu tạo nên peptid protein thể Có 20 loại acid amin chuẩn, mà kết hợp chúng tạo protein thiết yếu cho việc cấu thành thể người Trong có loại acid amin thiết yếu (lysin, leucin, isoleucin, methionin, phenylalanin, threonin, tryptophan, valin) đáp ứng nhu cầu sinh lý mà thể tự tổng hợp tổng hợp với lượng nhỏ Vì vậy, chế phẩm cung cấp dinh dưỡng phải cung cấp acid amin thiết yếu 10 acid amin không thiết yếu Tỷ lệ acid amin thiết yếu so với tổng số acid amin dung dịch thay đổi từ 0.39-0.66 [5] 1.1.1.3 Dung dịch tiêm truyền chất điện giải Các chất điện giải có vai trị quan trọng hoạt động sinh lý thể Bất kỳ rối loạn điện giải gây phản ứng bất lợi cho thể Thường dùng dung dịch tiêm truyền NaCl 0.9%; CaCl 10%; KCl 10% 1.1.1.4 Nhũ tương tiêm truyền lipid Nhũ tương tiêm truyền lipid nhũ tương D/ N, dùng theo đường tĩnh mạch có kích thước giọt dầu thay đổi từ 200 – 500nm, có khơng q 0.4 % tổng số giọt có kích thước lớn μm [12,29] Trong thực tế điều trị cung cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần thiết hỗ trợ dinh dưỡng ngồi đường tiêu hóa: truyền glucose acid amin cung cấp protein mà không cung cấp đủ lượng cần thiết cho bệnh nhân Khả cung cấp lượng lipid lớn glucose acid amin: gam lipid cung cấp 9.3 Kcal; gam glucose cung cấp 3.4 Kcal; gam protein cung cấp 4.1 Kcal [4] Việc sử dụng mức glucose gây nhiều biến chứng nguy hiểm [3] Do cần phải bổ sung lượng lipid Nguồn lượng lipid sử dụng nhũ tương tiêm truyền lipid Nhũ tương lipid cung cấp lượng cho thể mà cung cấp acid béo thiết yếu Pha dầu nhũ tương lipid: Pha dầu chế phẩm thương mại thường dùng acid béo chưa bão hòa mạch dài(LCT) : dầu đậu nành tinh chế, dầu safflower, dầu cá giàu acid ω-3, dầu olive tinh chế… acid béo chưa bão hịa đơn mạch trung bình (MCT) Mỗi loại dầu có thành phần acid béo thiết yếu khác : - Dầu đậu nành: acid linoleic 51%; acid oleic 24%; acid γlinolenic 9%; acid stearic 4% [15] - Dầu safflower: acid linoleic 77%; acid oleic 13%; acid γlinolenic 0%; acid stearic 3% [15] - MCT điều chế cách thủy phân dầu dừa, cất phân đoạn lấy acid béo có 6-12 C Sau MCT ester hóa với glycerin MCT chứa khoảng 60% acid caprylic 40% acid capric [13, 19] Pha dầu dầu hỗn hợp nhiều loại dầu Hỗn hợp dầu hỗn hợp vật lý trộn loại dầu LCT MCT hỗn hợp hóa học ester hóa acid béo chưa no mạch dài mạch trung bình với glycerin (ST) Xu hướng phối hợp nhiều loại dầu để cung cấp đầy đủ loại acid béo đồng thời tận dụng lợi trình chuyển hóa thể bệnh nhân [24,29] Mỗi loại dầu phải đạt tiêu chuẩn qui định chuyên luận riêng dược diển châu Âu Ngoài ra, tính chất chế phẩm dịch tiêm truyền nên loại dầu phải đạt tiêu chuẩn nội độc tố vi khuẩn: không 100CFU/g [13] Pha nước nhũ tương lipid: Do yêu cầu chế phẩm dịch truyền nên nước cất sử dụng phải đạt tiêu chuẩn nước cất pha tiêm Ngồi ra, cịn có thành phần điều chỉnh pH áp suất thẩm thấu nhũ tương: - Glycerin sử dụng làm chất đẳng trương công thức nhũ dịch truyền tĩnh mạch [9,20].Glycerin phải đạt tiêu chuẩn qui định dược điển châu Âu: kim loại nặng: không phần triệu; Clorid không 10 phần triệu… [13] - Điều chỉnh pH NaOH HCl tùy theo giá trị pH cần đạt tới pH nhũ tương thường từ 7-8, phù hợp với pH sinh lý trì độ ổn định vật lý nhũ tương (bởi pH này, thủy phân este MCT- LCT phospholipid thấp nhất) [15,18] Một thành phần khác có vai trị ổn định nhũ tương acid oleic muối natri oleat Acid cholic, acid deoxycholic muối chúng có tác dụng ổn định nhũ tương [18] Chất nhũ hóa nhũ tương lipid: Là thành phần khơng thể thiếu đóng vai trị quan trọng việc hình thành ổn định nhũ tương Có loại chất nhũ hóa (CNH): CNH có nguồn gốc thiên nhiên; CNH có nguồn gốc tổng hợp bán tổng hợp; Các chất rắn dạng bột mịn [16,17,24,29] Mặc dù số lượng CNH phong phú, nhiên việc sủ dụng CNH chế phẩm tiêm truyền hạn chế lý độc tính Hầu hết chất nhũ hóa tổng hợp độc sử dụng thuốc tiêm truyền có khả làm tan huyết thay đổi tính thấm thành mạch màng tế bào máu Một số CNH như: sorbitan este( Span), ester sorbitan polyethyenglycol (Tween) dùng thuốc tiêm thể tích nhỏ, khơng dùng thuốc tiêm truyền thể tích lớn [18] Trong thực tế thường sử dụng phospholipid lòng đỏ trứng (egg lecithin) [13,17,24,29] Nồng độ lecithin sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền có xu hướng giảm từ 1.2% xuống 0.6% để làm giảm lượng cholesterol tự máu.Lecithin sử dụng bào chế nhũ tương phải đạt tiêu chuẩn: số Iod: 60-73/ 100g; Nội độc tố: không 20EU/g; phosphor( % trọng lượng/ trọng lượng): 3.5%-4.1% ….[30] 1.1.1.5 Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid giới thị trường Việt Nam Bảng 1.1Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid giới Việt Nam Sản phẩm Liposyn NSX Abbott Pha dầu ( % ) CNH ( % ) Dầu đậu nành/ Lecithin lòng đỏ trứng Dầu safflower ( 1.2 ) 1/1 ( 10 20 ) Intralipid Fresenius Kabi Dầu đậu nành Lecithin lòng đỏ trứng ( 10 20 ) ( 1.2 ) Dầu đậu Lecithin lòng đỏ trứng MCT/LCT nành/MCT, ( 0.75 1.2 ) ( Việt Nam ) 1/1 ( 10 20 ) Lipofundin Lipovenos ( Việt Nam ) B Braun Fresenius Kabi Austria GmbH Dầu đậu nành Lecithin lòng đỏ trứng ( 10 20 ) ( 0.6 1.2 ) Nhà sản xuất Fresenius Kabi đưa tiêu nhũ tương tiêm truyền lipid SMOFlipid 10% sau: nhũ tương trắng, đồng nhất, định lượng thành phần acid béo chưa no, glycerin, natri, phosphor, dl-αtocopherol, pH, giới hạn acid béo tự do, độ vô khuẩn nội độc tố… đặc biệt tiêu 75% KTTP trung bình 350nm, khơng có tiểu phân lớn 5μm khơng có 2% lượng tiểu phân có kích thước từ 1.5μm- 5μm 1.2 Phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 1.2.1 Chuẩn bị nguyên liệu bao bì Bao bì thủy tinh, nút cao su, nút nhôm: theo quy định dược điển cho thuốc tiêm truyền Nguyên liệu: dầu thực vật, glycerin, lecithin nước cất đạt tiêu chuẩn vô khuẩn 1.2.2 Phương pháp bào chế Có thể phân loại phương pháp bào chế nhũ tương nói chung theo cách phối hợp pha dầu- nước sau [27]: 1.2.2.1 Phương pháp phân tán pha nội vào pha ngoại Nguyên tắc: Giai đoạn đầu tiến hành điều chế nhũ tương đặc, có độ nhớt cao, tạo điều kiện phát huy lực gây phân tán, chất tan pha hòa tan vào pha đó, pha ngoại dùng lượng nhỏ so với lượng có thành phần Dùng lực gây phân tán tới độ phân tán đồng tối đa, sau pha lỗng để có nhũ tương theo cơng thức - Các chất điện ly gây kết vón tiểu phân, gây tách pha cần pha loãng, phối hợp dần vào nhũ tương - Các chất dễ bị nhiệt phân hủy, dễ bay cần cho vào sau nhũ tương nguội nhiệt độ phòng 1.2.2.2 Phương pháp phân tán pha ngoại vào pha nội Nguyên tắc: Giai đoạn đầu pha nội chiếm tỉ lệ khối lượng cao Khi tiếp tục thêm nhiều pha ngoại dẫn đến đảo pha (pha phân tán trở thành mơi trường phân tán) Chất nhũ hóa thân pha hơn, pha trở thành pha ngoại Trong nhiều trường hợp, phương pháp gọi phương pháp keo khơ chất nhũ hóa sử dụng chất keo thân nước, polymer dùng trạng thái bột mịn, phân tán nhanh vào pha dầu, sau thêm pha nước vừa đủ để hòa tan chất nhũ hóa, dùng lực gây phân tán tạo nhũ tương đặc Cuối pha loãng tạo nhũ tương theo công thức 1.2.2.3 Phương pháp phân tán pha dầu - nước vào nhiệt độ thích hợp Nguyên tắc tiến hành: Chuẩn bị pha dầu – nước riêng, dược chất, chất phụ, chất nhũ hóa…có thành phần pha hịa tan vào pha Nâng nhiệt độ pha nước pha dầu ( thường pha nước cần nhiệt độ cao pha dầu 10ºC( 70ºC ± 10ºC)) Phối hợp pha dùng lực gây phân tán tạo nhũ tương đến hệ đồng kích thước tiểu phân mịn nhỏ, khuấy kĩ đến hệ nguội tới nhiệt độ phòng Phương pháp thường áp dụng sản xuất công nghiệp 1.2.2.4 Phương pháp thêm pha dầu – nước vào chất nhũ hóa Phương pháp có ưu điểm giai đoạn đầu chất nhũ hóa có nồng độ cao phát huy tối đa tác dụng Về nguyên tắc: chất cịn lại tan pha hịa tan vào pha để chuẩn bị pha dầu nước 1.2.2.5 Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan pha dầu- nước Phương pháp từ dung mơi alcol thân nước để hịa tan pha dầu có trợ tan chất HĐBM hỗn hợp dung môi Dung dịch phối hợp với pha nước Một hai pha tách thành tiểu phân phân tán tạo thành nhũ tương 1.3 Độ ổn định vật lý-hóa lý yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp nhũ tương 1.3.1 Độ ổn định vật lý – hóa lý nhũ tương Nhũ tương đánh giá có độ ổn định vật lý tiêu chất lượng thuốc độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân , pH… giữ giới hạn tiêu chuẩn đề thời gian bảo quản Các tiêu ảnh hưởng đến độ hòa tan, độ hấp thu thuốc, độ đồng hàm lượng thuốc, từ ảnh hưởng đến hiệu điều trị thuốc Đặc biệt với nhũ tương tiêm truyền cịn ảnh hưởng đến độ an tồn thuốc [5,6,23,24] 1.3.1.1 Kích thước tiểu phân nhũ tương Tiểu phân nhũ tương thuốc giọt dầu nước (nhũ tương D/N) giọt nước dầu (nhũ tương N/D) [5,23] Phân bố kích thước tiểu phân nhũ tương yếu tố quan trọng định hình thức cảm quan, tốc độ tách lớp… sau thời gian bảo quản Các tiểu phân nhũ tương có kiểu phân bố khác Kích thước tiểu phân nhũ tương thuốc sau thời gian bảo quản tăng theo chiều hướng tự diễn biến làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc hệ làm giảm lượng tự hệ Khi kích thước hạt lớn khả kết tụ tăng kích thước tiểu phân dễ tăng lên Hệ bền kích thước hạt nhỏ điều kiện sức căng bề mặt phân cách pha giảm nhỏ tối đa [9,26] 1.3.1.2 Tốc độ tách lớp tiểu phân nhũ tương Tốc độ tách lớp tiểu phân (Vsl) phân tán yếu tố ảnh hưởng đến độ bền vững nhũ tương Tốc độ lớn nhũ tương không bền, dẫn đến bị tách lớp [5] Theo phương trình Stock: Vsl = Trong : Vsl: vận tốc tách tiểu phân pha phân tán khỏi MTPT; d1, d2 : tỷ trọng pha phân tán MTPT; r : bán kính tiểu phân pha phân tán; η : độ nhớt MTPT; g : gia tốc trọng trường ... giá tương tác phối hợp nhũ tương tiêm truyền lipid với dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin chất điện giải - Sơ đánh giá tương tác phối hợp nhũ tương lipid với dung dịch tiêm truyền: glucose,. .. chế dịch truyền phối hợp nhũ tương lipid với dung dịch tiêm truyền glucose 10%; 30% với dung dịch tiêm truyền acid amin dung dịch tiêm truyền chất điện giải Nguyên tắc pha chế phối hợp dịch truyền: ... Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin chất điện giải ” với mục tiêu: Xây dựng quy trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt số tiêu