Khóa luận tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 acetyl 6 iodocoumarin

MỤC LỤC CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU CHƯƠNG II:TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO .9 II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN .10 II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 10 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 10 II.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig 11 II.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE .14 II.4.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch 14 II.4.3 Phương pháp Cook-Heibron 15 II.4.2 Phương pháp 15 II.4.4 Phương pháp .15 II.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN 16 CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM 20 III.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 20 III.2 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 21 III.3 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 22 II.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 23 II.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 24 II.5 Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D ) 25 II.6 Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 27 II.7 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 28 II.8 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 29 II.9 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone……………… 31 CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .33 IV.1 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 33 IV.1.1 Phương trình phản ứng: 33 IV.1.2 Cơ chế phản ứng: 33 IV.1.3 Nghiên cứu cấu trúc .35 IV.1.3.1 Phổ hồng ngoại 35 IV.1.3.2 Phổ 1H-NMR 36 IV.2 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 37 IV.2.1 Phương trình phản ứng 37 IV.2.2 Cơ chế phản ứng: 37 IV.2.3 Nghiên cứu cấu trúc .38 IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại 38 IV.2.3.2 Phổ 1H-NMR .39 III.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 40 IV.3.1 Phương trình phản ứng: 40 IV.3.2 Cơ chế phản ứng 40 IV.3.3 Nghiên cứu cấu trúc .42 IV.3.3.1 Phổ hồng ngoại 42 IV.3.3.2 Phổ 1H-NMR .43 IV.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 44 IV.4.1 Phương trình phản ứng: 44 IV.4.2 Cơ chế phản ứng: 44 IV.4.3 Nghiên cứu cấu trúc .45 IV.4.3.1 Phổ hồng ngoại 45 IV.4.3.2 Phổ 1H-NMR 46 IV.5 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone…………………………… 48 IV.5.1 Phương trình phản ứng 48 IV.5.2 Cơ chế phản ứng………………………………………………………48 IV.6 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với dẫn xuất semicarbazone 48 IV.6.1 Phương trình phản ứng 48 IV.6.2 Cơ chế phản ứng: 48 IV.6.3 Nghiên cứu cấu trúc .49 IV.6.3.1 Phổ hồng ngoại 49 IV.6.3.2 Phổ 1H-NMR .51 CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO .61 CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU Trong thập kỷ gần ngành hóa học, đặc biệt hố học hữu có bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi tổng hợp nghiên cứu Trong q trình phát minh nhiều phương pháp tổng hợp đem lại hiệu cao Những hướng nghiên cứu đạt thành tựu to lớn ứng dụng rộng rãi sống Trong hướng phát triển mũi nhọn tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh nguy hiểm ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng người, phục vụ tốt nhu cầu thiết yếu sống Các dị vòng cumarin, thiazole dẫn xuất chúng phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều q trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Hiện hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt dị vòng thiazole gắn với khung cumarin nhận quan tâm nghiên cứu nhiều tác giả chúng mang dược tính có khả ứng dụng ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ chống dị ứng Ngồi số dẫn xuất chứa dị vịng thiazole gắn với khung cumarin thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn chặn chuyển đổi canxi, ngăn chặn đông tụ máu ảnh hưởng tới động mạch vành… [1- 3]; dẫn xuất thấy có ứng dụng khác đời sống sản xuất dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo [1] Từ ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm cấu tạo hoạt tính dị vịng thiazol chứa khung cumarin chúng tơi định chọn đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocoumarin” Nhiệm vụ đề tài là: Đi từ chất đầu Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5iodobenzaldehyde Tiếp tục vịng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one 3-(2bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Sau tổng hợp nên hợp chất chứa dị vòng thiazole qua phản ứng 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với thioure thiosemicarbazone Nghiên cứu cấu trúc tính chất hợp chất tổng hợp thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton CHƯƠNG II: TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO Thiazole tên gọi dị vòng cạnh phân tử có chứa nguyên tử nitơ nguyên tử lưu huỳnh vị trí 1,3 với Hợp chất thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ lưu huỳnh vị trí 1, với nhau) N3 N S1 S1 isothiazole thiazole Theo tài liệu [4] dị vịng thiazole có cấu tạo phẳng chứa electron π liên hợp, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử lưu huỳnh Theo quan điểm phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc dị vòng thiazole xem lai tạo cộng hưởng dãy cấu trúc giới hạn sau: N S S S S S N N N N Dưới đưa kiện phân bố mật độ electron độ dài liên kết phân tử thiazole [4] 0.569 0.756 N 0.697 -0.070 0.590 -0.328 -0.103 N S 0.589 Độ dài liên kết +0.478 +0.023 S Mật độ electron Từ mô tả cấu trúc ta thấy dị tố nitơ vòng cặp electron tự khơng tham gia vào ổn định hóa vịng thơm Chính cặp electron tự làm cho thiazole có tính bazơ tạo liên kết Như trình bày phần mở đầu, khuôn khổ đề tài tiến hành tổng hợp hợp chất dị vòng thiazole có nhóm chứa khung cumarin vị trí số II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin tổng hợp phản ứng Salicyaldehyde anhidrit axetic với xúc tác natri axetat Đây phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin [5] CHO CH3COONa (CH3CO)2O CH3COOH toC O OH O Phản ứng anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5] CHO COOC2H5 + COOC2H5 OH COOC2H5 piperidine axetat - C2H5OH, toC O O Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dẫn xuất anđehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperiđin tác dụng sóng điện từ tạo thành dẫn xuất cumarin [6] CHO R3 + R1 OH R2 R3 COOC2H5 piperidine R1 O O R2 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β-cacbonyl, thông thường hay sử dụng etyl axetoaxetat tác dụng axit sunfuric [5] CH3 OH COCH3 H2SO4 C2H5OH o COOC2H5 100 C O O Phản ứng loại xảy điều kiện khác tuỳ thuộc vào cấu tạo phenol loại xúc tác Nhưng tốt thực phản ứng với phenol có khả phản ứng lớn resoxinol [5] CH3 COCH3 H2SO4 C2H5COOH 20oC, 24 h HO COOC2H5 OH HO O O ( 85%) II.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig Hai tác giả Mali Yadav tổng hợp dẫn xuất cumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu dẫn xuất salicyaldehyde phản ứng với Ph P=C(R )(R ) [7]: R3 CO2R1 CHO CO2R1 R3 Ph3P OH R2 R2 OH R3 R2 O O R1 = CH3, C2H5 R2 = CH3, H R3 = Cl, NO2, H Theo tài liệu tham khảo [8] tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke Venkatesh KB tổng hợp số dẫn xuất cumarin theo sơ đồ sau: O CHO Piperidin, MeOH COOEt OEt COOEt OH O O NH2NH2, MeOH refluxed f or hr R O O R N NH2 CHO N H N H O O O EtOH O 5a-e SHCH2COOH ZnCl2 / DMF O O N S R = H (a), -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e) N H O O R 6a-e Bảng 1.1: Kết thử hoạt tính chống vi trùng hợp chất 6a-e Giới hạn ảnh hưởng (mm) Hợp chất Gram (+) Gram (-) S.aureus B.subtilis K.pneumoniaes E.coli 6a 16 20 13 14 6b 14 12 11 09 6c 12 13 16 11 6d 07 05 09 06 6e 11 09 17 12 < mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16 mm: tác động mạnh Rao VR tổng hợp thành cơng số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9] O CH2 Cl CH2Br CH2Br O O O O NO2 3-(3-bromoprop-1-en-2-yl)6-chloro-2H -chromen-2-one 3-(2-bromoacetyl)-8-nitro2H -chromen-2-one Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM Venugopala KN tổng hợp, xác định tính chất hệ số phân bố số triazolothiadiazinyl bromocoumarin dẫn xuất chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10] S N N N Br N Ar O O Ar = C6H5, 3-Br C6H4, 4-Br C6H4, 2-OH C6H4, 2-Cl C6H4 Hansch C tổng hợp thành công dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ giun sán [11] CH3 Cl OC2H5 S P O O OC2H5 O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H -chromen-7yl)methylphosphonothioate Kumar VP Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất chứa khung coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9] I CHO OH O I CH3 O O O I CH3 O O O I CH Brr O O NH2 N S I O O S H N N II N N O CH H OH O Brr S H N N II N N O CH H OH O Brr HN N S I O O H C N N O2 HN N S I O O H C N N NO2 HN N S I O O H C N Cl HN N S I O O H C N N Cl HN N S I O O H C N OCH3 HN N S I O O O H C N N H3 OCH O ... - D1 36 00 m-Br 36 00 31 00 161 8 15 73 3 36 0 o-NO D2 - 1 730 32 00 - 1478 36 20 p-Cl D3 - 33 60 31 00 1597 36 00 32 50 1489 1717 160 5 34 00 p-OCH D4 - 1724 31 60 - 1512 36 00 III.5 .3. 2 Phổ 1H-NMR Như trình bày... %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h 6a 100 (-) 100 (-) 30 0 (-) 33 6b (-) (-) X X X X X 6c 100 30 0 30 0 (-) 100 30 0 66 6d 30 30 0 100 (-) (-) (-) 33 Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất dị vịng thiazole. .. số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất D –D Tần số (cm-1) C=C Hợp X chất NH OH NH C=O C sp2 -H C=N 1471 31 38 33 00 - - D - 34 00 34 00 o-OH 34 00 1712 32 02 161 4 30 00 1477 1717 - D1 36 00 m-Br 36 00 31 00