Khóa luận tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2 methylquinoline 4 carboxylic

Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone I.2.2Phản ứng với cetoacid I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone I.2.4 Phản ứng với cetone vòng 10 I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC 11 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 20 II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 20 II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT 20 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) 27 3.1.1 Phương trình phản ứng 27 3.1.2 Cơ chế phản ứng 27 3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng 28 3.1.4 Sản phẩm 29 III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) 30 III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) 33 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4CARBOHYDRAZIDE (4) 36 III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE3-THIOL (5) 40 III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE5-THIONE (6) 44 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 52 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU Cùng với phát triển Hóa học nói chung, “ Tổng hợp hữu cơ” đóng vai trị vơ to lớn Số lượng chất tổng hợp ngày nhiều ứng dụng chúng vào thực tế ngày đa dạng phong phú Trong đó, hợp chất dị vòng ngày nhiều nhà khoa học giới quan tâm nghiên cứu ứng dụng quan trọng chúng khoa học kỹ thuật, lĩnh vực khác đời sống Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn sống sản xuất trở thành yêu cầu lớn nhà khoa học hóa học Dị vịng quinoline dẫn xuất có nhiều ứng dụng lĩnh vực thực phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện Đặc biệt giá trị quý báu y học dược học trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt virut, chống nấm, trị ung thư, HIV Các dẫn xuất acid chứa dị vòng quinoline có hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt hydrazide hydrazide N-thế chúng thường thể khả kháng khuẩn kháng lao mạnh Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu dẫn xuất chứa dị vịng quinoline, chúng tơi chọn đề tài nghiên cứu: “ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC” Chúng tơi thực đề tài với mục đích: Từ isatin acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ tổng hợp dẫn xuất ester, hydrazide dị vịng Nghiên cứu tính chất cấu trúc hợp chất tổng hợp thơng qua nhiệt độ nóng chảy, dung môi kết tinh phổ IR, 1H-NMR Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE Quinoline cịn có tên gọi khác Benzo[b]pyridine, 1-benzazine, leucoline, chinoleine Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ Cinchona mọc Nam Mỹ, có chứa quinin dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách 200 năm Quinoline Rounge tách từ nhựa than đá năm 1834 Từ nay, hóa học hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh đem lại nhiều kết đáng quan tâm, đặc biệt hóa dược N Cơng thức phân tử quinoline C H N, khối lượng phân tử: 129.16 Xét mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vịng phẳng, tất nguyên tử carbon nguyên tử nitơ trạng thái lai hóa sp2 Các orbital p thành phần pyridine phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm xen phủ với orbital p vòng benzene, tạo thành hệ liên hợp khép kín tồn phân tử phẳng Tổng số điện tử π hệ liên hợp 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 hệ liên hợp có tính thơm Trên ngun tử nitơ, ngồi đơi điện tử π liên kết C=N tham gia vào hệ liên hợp nói cịn đôi điện tử tự phân bố orbital sp2 nguyên tử nitơ thể tính base I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC Mặc dù quinoline tách từ nhựa than đá, hợp chất acid quinolinecarboxylic lại khơng phải sản phẩm tự nhiên mà sản phẩm q trình tổng hợp Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ arylamine hợp chất carbonyl, thực q trình tạo vịng cách hình thành hai liên kết a,d; song có hình thành liên kết a,c a hay d [4]: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công c d C d C c C C b N a N a C C N a d C C N a C C C C N Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline biết phương pháp Combes, Conrad-Limpach, Doebner, Friedlander, Gould-Jacobs, Pfitzinger Với mục đích tổng hợp dẫn xuất acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, sử dụng phương pháp Pfitzinger Isatin (indoline-2,3-dione) dẫn xuất chứa nhân indole ý đến nhiều năm gần giá trị to lớn chúng lĩnh vực y học có nhiều hoạt tính sinh học q giá: diệt côn trùng, chữa trị ung thư, trị viêm khớp… Isatin cịn có vai trị đặc biệt quan trọng việc trị nấm [13] Isatin lại nguyên liệu dễ tìm, hóa học isatin ngày nhà khoa học hóa học quan tâm, đặc biệt điều chế dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin dẫn xuất Dẫn xuất acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) tạo thành từ phản ứng isatin dẫn xuất isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH COtrong diện natri hydroxide kali hydroxide Pfitzinger thực lần vào cuối kỉ XIX, từ biết đến hóa hữu phản ứng Pfitzinger Phản ứng nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu phương pháp tổng hợp đơn giản, hiệu suất cao từ nguồn nguyên liệu dễ tìm hoạt tính sinh học cao ứng dụng y học dược học O R4 N H O R6 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh COOH R4 O R5 R3 R2 R3 R2 R1 R5 N R6 R1 (1) Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất acid quinoline-4-carboxylic khơng có có nhóm vịng benzene tổng hợp chuyển hóa tạo thành hợp chất giống quinoline mặt cấu trúc nghiên cứu ứng dụng hóa dược Cơ chế phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger nghiên cứu thông qua phân lập xác định cấu trúc sản phẩm trung gian hình thành trình phản ứng với trợ giúp phương pháp phổ đại Cơ chế tóm tắt phản ứng ngưng tụ đóng vịng đề cập nhiều tài liệu tham khảo[3,21]: R3 R3 R2 COOH O R4 R4 KOH,H2O R5 N H O O R5 R1 O -H2O NH2 R6 (2) R6 R3 COOH R4 R3 COOH R4 O R2 R2 -H2O R5 N R6 R5 N R1 R1 (3) R6 (4) Đầu tiên thủy phân dẫn xuất isatin môi trường base mạnh KOH để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2) Tiếp theo công nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang phần điện tích dương nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng base Schiff (3) Cuối phản ứng đóng vịng nội phân tử kiểu Claisen nhóm benzylic carbonyl nhóm α -methylene hoạt động imine để hình thành dẫn xuất quinoline chứa nhóm –COOH vị trí C4 phân tử dị vòng Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Dựa vào cấu trúc ban đầu cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại phản ứng Pfitzinger thành loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid, alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng [21] I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone Pfitzinger tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin acetone dung dịch kiềm lần vào năm 1886 [21] COOH O O + N H Me C Me OH- O Me N (5) Tác giả thực phản ứng điều kiện dung dịch NaOH 33%, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng nhiệt độ 1000C thu sản phẩm (5) với hiệu suất 80%, điều kiện với dung dịch NaOH loãng hiệu suất đạt 50- 53% Pfitzinger nghiên cứu phản ứng 5-methylisatin với acetone dung dich NaOH 5% (đun sôi vài giờ) thu acid 2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic với hiệu suất 80% Cũng theo tài liệu [21], isatin phản ứng với cetone đối xứng tạo sản phẩm nhất: COOH O + RH2C N H R O C CH2R OH- O N CH2R (6) Nhưng với cetone không đối xứng tạo hai sản phẩm theo sơ đồ sau: COOH O +R1H2C N H O C COOH R1 CH2R2 O OH- + N (7) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh CH2R1 CH2R2 N R2 (8) Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Phản ứng cho sản phẩm trường hợp cetone không đối xứng có dạng MeCOCHR1R2 RCH COCHR1R2 phản ứng Pfitzinger xảy với điều kiện cetone phải chứa nhóm methyl nhóm methylene bên cạnh nhóm carbonyl Chẳng hạn như: COOH O R1 R1 O + N H Me KOH,H2O-EtOH C t0 O N R2 R2 (9) Hoặc COOH O R1 + N H O RH2C C R R1 CH(OEt)2 KOH,H2O-EtOH t0 O N R2 CH(OEt)2 R2 (10) Trong tài liệu [22] dựa phản ứng Pfitzinger, tác giả tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid 2,6-dimethylquinoline-4carboxylic (hiệu suất: 94%), acid 6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 93%) Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin acetone đun hồi lưu cách thủy khoảng Sau acid hóa acid chlohydric 10% đến pH=5-6, sản phẩm tách dạng kết tủa COOH O R R N H O (1)KOH (2) Me2CO N R= H, Br, Me Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Me (11) Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công I.2.2Phản ứng với cetoacid Acid pyruvic (một α -cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có hoạt tính sinh học cao có khả chống sốt rét Phản ứng nhiều tác giả thực báo cáo tổng quan tài liệu [21] R1 R1 COOH O R2 O Me + R3 N H C NaOH/KOH H2O R2 COOH R3 O N R4 R4 COOH (12) R1 , R2 , R3 , R4 Điều kiện phản ứng Hiệu suất H, H, H, H KOH 33%, H O,200C, 48 _ H, OMe, H, H KOH, K CO , 200C, ngày _ H, OMe, OMe, OMe KOH, H O, 950C, _ H, Cl, H, H KOH, H O, 370C, 48 62 H, H, Cl, H NaOH, H O, đun sôi 95 Cl, H, H, H NaOH, H O, đun sôi 48 30 H, H, H,Cl KOH, H O, 370C, 48 54 H, Cl, H, Cl KOH, H O, 370C, 48 97 I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone Alkylarylcetone thường sử dụng phản ứng Pfitzinger Tác giả Pfitzinger thực phản ứng isatin với acetophenon dung dịch kiềm- rượu đun nhiệt độ 1000C tạo sản phẩm acid 2-phenylquinoline4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65% Sau đó, nhiều dẫn xuất isatin với nhóm vịng benzene thực tương tự: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công R1 R1 COOH O R2 R2 O KOH,H2O-EtOH Me + R3 N H Ph C boiling R3 O Ph N R4 R4 (13) Các acetophenon có một, hai hay ba nhóm vịng benzene cho phản ứng tương tự Tài liệu [19] đề cập phương pháp tổng hợp, trình bày đặc tính hoạt tính sinh học hợp chất flour acid quinoline-4-carboxylic dẫn xuất: R COOH F O R O N H Cl OH-, H2O + Cl CH3 O N Cl Cl (14) F R=H, Br I.2.4 Phản ứng với cetone vòng Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản hiệu dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ ngun liệu dễ tìm, cetone vịng dicetone nghiên cứu cụ thể Theo tài liệu [21], kích thước nhóm kề bên nhóm carbonyl cetone (15) có ảnh hưởng lớn đến hiệu suất tạo thành sản phẩm ngưng tụ Do đó, trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16) (R1= Me, R= H) với hiệu suất 78%; với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất có 1%; với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 10 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh N 2a CH3 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR dãn rộng ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2) 10 11 COO-CH2-CH3 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 57 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Phụ lục 7: Phổ IR 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) N 2a CH3 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công 9a 9b CO- NH-NH2 Khóa luận tốt nghiệp Trang 58 N 9a 9b CO NH-NH2 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Cơng 2a CH3 Khóa luận tốt nghiệp Trang 59 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh N 2a CH3 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) 9a 9b CO NH-NH2 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 60 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh N 2a CH3 Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) 9a 9b CO- NH-NH2 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 61 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh N 2a CH3 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR dãn rộng 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) 9a 9b CO- NH-NH2 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 62 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh O NH N CH 10 15 11 14 12 13 OCH3 Phụ lục 12: Phổ IR N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4) H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 63 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh O NH N CH 10 15 11 14 12 13 OCH3 Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4) H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 64 O CH 10 15 14 13 OCH3 Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR dãn rộng N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4) NH N 12 Trang 65 11 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 22 33 44 55 N NH22 99 N N SH 10 Phụ lục 15: Phổ IR 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5) H3C 22aa 11 N N 77 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 66 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 22 33 44 55 N NH22 99 N N SH 10 Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5) H3C 22aa 11 N N 77 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 67 H3C 22aa 11 N N Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 33 44 55 N NH22 99 N N SH 10 Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR dãn rộng 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5) 22 77 Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 68 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 11 S 13 12 N NH 10 N 14 Phụ lục 18: Phổ IR 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6) H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 69 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 11 S 13 12 N NH 10 N 14 Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6) H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 70 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh 11 S 13 12 N NH 10 N 14 Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR dãn rộng 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6) H3C 2a 1N Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS Nguyễn Tiến Công Trang 71 ... 26 9 p-NO C H 93.6 27 1 2? ??-furyl 91.9 26 2 5’-nitro -2 ? ??-furyl 93.3 26 5 2? ??-thienyl 90.6 26 8 -2 6 9 5’-nitro -2 ? ??-thienyl 91.8 27 0 2? ?? ,2? ??’-bithienyl-5’-yl 93.6 25 8 -2 5 9 5’’-nitro -2 , 2’-bithienyl-5’-yl 57 .2. .. 2- methylquinoline- 4- carboxylate (2) 3) 2- methylquinoline- 4- carbohydrazide (3) 4) N? ?-( 4- methoxybenzylidene )- 2- methylquinoline- 4- carbohydrazide (4) 5) 4- amino- 5- ( 2- methylquinolin -4 - yl )-1 ,2, 4- triazole-3-thiol... TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2- METHYLQUINOLINE- 4- CARBOXYLIC” Chúng tổng hợp chất: 1) Acid 2- methylquinoline- 4- carboxylic (1) 2) Ethyl 2- methylquinoline- 4- carboxylate