Khóa luận tổng hợp một số hợp chất 5 arylidene 2 imino 3 (6 methylbenzothiazol 2 yl) thiazolidin 4 one

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG MỤC LỤC CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine I.1.1 Dị vòng benzothiazole I.1.2 Đặc điểm phân tử phân bố điện tích I.1.3 Sự tautomer hóa I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol aldehyde I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol acid carbamide I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole 10 I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine 10 I.3.1 Chuyển hóa thành dẫn xuất hydrazine 10 I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate 12 I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide 12 I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide 14 I.3.5 Chuyển hóa thành amide 15 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 18 II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 19 II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M ) 19 II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M ) 20 II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 21 II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M ) 21 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M ) 22 II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol2-yl)thiazolidin-4-one (M ) 23 II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M ) 24 II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M ) 25 II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC 26 II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 26 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 27 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28 III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 29 III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M ) 29 III.1.1.1 Phương trình phản ứng 29 III.1.1.2 Cơ chế phản ứng 29 III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 29 III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại (M ) 29 III.1.2.2 Cơ chế phản ứng 31 III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 32 III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại (M ) 32 III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 33 III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M ) 33 III.2.1.1 Phương trình phản ứng 33 III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 34 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) (M ) 34 III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) (M ) 35 III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M ) 37 III.2.2.1 Phương trình phản ứng 37 III.2.2.2 Cơ chế phản ứng 37 III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 38 III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 38 III.2.3 Tổng hợp hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one 41 III.2.3.1 Phương trình phản ứng 41 III.2.3.2 Cơ chế phản ứng 41 III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc 45 III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 45 III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M ) 46 III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M ) 48 III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one (M ) 50 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Cùng với phát triển khoa học kỹ thuật nói chung hóa học nói riêng, hóa học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ đời sống người Trong lĩnh vực y học, chất góp phần vào việc chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe người Những hợp chất chứa dị vịng ngày tổng hợp nhiều có hoạt tính sinh học, khả ứng dụng cao Hiện nay, hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine dẫn xuất quan tâm nghiên cứu nhiều tác giả hoạt tính sinh học, dược tính khả ứng dụng chúng Một hoạt tính qua trọng hợp chất chứa dị vịng benzothiazol-2-amine dẫn xuất khả kháng khuẩn Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli… [1-3] Ngoài ra, dẫn xuất chúng cịn có hoạt tính như: hạn chế hình thành phát triển khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần… [4] Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis- (trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea tổng hợp thử nghiệm cho thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4] Từ ứng dụng quan trọng hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2amine dẫn xuất, thực đề tài “Tổng hợp số hợp chất 5arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one” Mục đích nghiên cứu Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6- methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin4-one sau số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2yl)thiazolidin-4-one với nhóm khác vị trí para vịng benzene SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) hợp chất điều chế Khảo sát cấu trúc 6-methylbenzothiazol-2-amine dẫn xuất điều chế phổ hồng ngoại cộng hưởng từ proton Phương pháp nghiên cứu Tổng hợp tài liệu khoa học liên quan Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine dẫn xuất phịng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh Khảo sát cấu trúc hợp chất thu thông qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG CHƯƠNG I SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine I.1.1 Dị vòng benzothiazole Benzothiazole hợp chất dị vịng có dị tố oxi lưu huỳnh, gồm vòng benzene dung hợp với vòng thiazole N N N NH2 S S 1,3-thiazole S 2-aminobenzothiazole benzothiazole Hợp chất benzothiazole có đồng phân: N S Benzothiazole (1,3-benzothiazolione) N2 S Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione) S2 N Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione) Trong loại benzothiazole, hợp chất loại 1,3-benzothiazolione nghiên cứu tổng hợp nhiều có nhiều ứng dụng lĩnh vực y dược, hóa học…Trong khn khổ đề tài, giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3benzothiazolione (benzothiazole), cụ thể dẫn xuất benzothiazol-2-amine SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1.2 Đặc điểm phân tử phân bố điện tích Bằng phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả tính tốn điện tích, độ dài liên kết góc liên kết benzothiazol-2-amine thu sau: Kết tính toán mật độ electron phân bố phân tử benzothiazol-2-amine có thay đổi C > C > C >C Do phản ứng electrophile, tác nhân thuận lợi công vào C > C > C >C benzothiazol-2-amine cịn tác nhân nucleophile cơng thuận lợi theo thứ tự ngược lại I.1.3 Sự tautomer hóa Các dạng cấu trúc tautomer hóa benzothiazol-2-amine [15] H N N NH2 N NH NH S S S N N NH NH S S I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure Các sản phẩm monoaryl, diaryl, triaryl thioure dễ dàng đóng vịng, tạo thành benzothiazol-2-amine có mặt Br CHCl [4] H N NHR' R N R NHR' S S SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson cộng tổng hợp thành công từ 6-methylmercaptobenzothiazol-2-amine 4- methylmercaptophenylthioure [5] S S N Br2/ CHCl3 S NH2 N H S NH2 I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol aldehyde Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde, tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, hợp chất phân tách Hợp chất base Schiffs trung gian đóng vịng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine có mặt FeCl H N NH2 H NH2 SH R N NH2 OH O SH R SH R base Schif f s H N N FeCl3 NH2 NH2 -2H S R NH2 S R I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol acid carbamide Khi phản ứng với acid, q trình đóng vịng xảy tương tự trình trên: H N NH2 HO NH2 R SH O NH2 O R SH -H2O N NH2 R S I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate Dùng hidro sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau q trình đóng vòng nội phân tử xảy hoạt động mạnh nhóm thiocyanate SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG NH2 NO2 N Sn/HCl R NH2 R R S SCN SCN (1) I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole Có thể điều chế (1) phản ứng benzothiazole với tác nhân nucleophile mạnh (NaNH ) Phản ứng thực dung môi trơ nhiệt độ cao xảy theo chế nucleophile vào vòng thơm (S N Ar) N + R NaNH2 MỘT SỐ NH2 R decalin S I.3 N 150oC HƯỚNG CHUYỂN S HÓA CÁC HỢP CHẤT BENZOTHIAZOL-2-AMINE Những hợp chất chứa dị vòng benzothiazole ngày nghiên cứu tổng hợp thử nghiệp hoạt tính sinh học Những nghiên cứu trước cho thấy đa số hợp chất chứa dị vòng benzothiazole dẫn xuất benzothizole có hoạt tính kháng khuẩn, hạn chế phát triển khối u, chống co giật… [5], [10], [13] I.3.1 Chuyển hóa thành dẫn xuất hydrazine Gaurav Alang cộng [1], [8] tổng hợp thành cơng 6methylbenzothiazol-2-amine chuyển hóa chúng thành dẫn xuất hydrazine cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine hydrazine, sau ngưng tụ với dẫn xuất khác acetophenone Tất hợp chất thử hoạt tính kháng khuẩn vi khuẩn gram dương S aurerus, S epidermidis vi khuẩn gram âm P aeruginosa, E coli phương pháp xác định bán kính đường trịn vô khuẩn với nồng độ chất 1mg/ml với chất so sánh Ampicillin SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 10 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H3C S S HN Phụ lục 4: Phổ hồng ngoại (IR) hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 62 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N H3C S S N(CH3)2 HN Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại (IR) hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 63 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N H3C S S OCH3 HN Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại (IR) hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 64 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG O N H3C H S S Cl HN Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại (IR) hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 65 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH H3C H S C H2 Cl O O Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 66 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH H3C H S C H2 Cl O O Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 67 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H3C H S S HN Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 68 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H3C H S S HN Phụ lục lục 11: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 69 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H3C H S S 11 10 N (C H3 )2 HN Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 70 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H3C H S S 11 10 N (C H3 )2 HN Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 71 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 O GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG N N H H3 C S S 11 10 OC H3 HN Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 72 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N H H3 C S S 11 10 OC H HN Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 73 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H H3 C S S 11 10 OC H HN Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 74 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG O N N H H3C S S Cl 10 HN Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 75 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N H H3 C S S Cl 10 HN Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR giãn rộng hợp chất (M ) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 76 ... Hợp chất 2- imino -5 - ( 4- methoxybenzylidene ) -3 -( 6- methylbenzothiazol- 2yl )thiazolidin- 4- one (M ) 48 III .2. 3. 3 .2. 3 Hợp chất 5- ( 4- chlorobenzylidene ) -2 -imino- 3- ( 6 -methylbenzothiazol- 2yl )thiazolidin- 4- one... NGHIỆP -2 0 12 III .2. 3 Tổng GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG hợp hợp chất 5- arylidene- 2- imino- 3- ( 6- methylbenzothiazol -2 - yl )thiazolidin- 4- one Chúng tổng hợp chất thuộc 5- arylidene- 2- imino- 3- ( 6- methylbenzothiazol -2 - yl )thiazolidin- 4- one,...KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP -2 0 12 GVHD: TS NGUYỄN TIẾN CƠNG II .2. 2 Tổng hợp 2- imino- 3- ( 6 -methylbenzothiazol -2 - yl )thiazolidin- 4- one (M ) 22 II .2. 3 Tổng hợp 5- [ 4- ( dimethylamino)benzylidene ] -2 -imino- 3- ( 6 -methylbenzothiazol2 -yl )thiazolidin- 4- one