Khóa luận tổng hợp dẫn xuất 3, 4 dihydropyrimidine 2 one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính

1 MỞ ĐẦU 1.1 Lý chọn đề tài Trong Hóa học Hữu nói chung đặc biệt tổng hợp hữu nói riêng, xu hướng sử dụng phản ứng đơn giản, dễ thực có khả thu sản phẩm có độ tinh khiết cao ưu tiên phát triển Một đại diện tiêu biểu phản ứng Biginelli Ngoài ưu điểm trên, sản phẩm tạo thành phản ứng có nhiều ứng dụng thực tiễn quan trọng đời sống như: kháng vi khuẩn, kháng vi rút, chống tăng huyết áp, Trong trình nghiên cứu, phát triển phản ứng trên, việc cải tiến xúc tác vấn đề quan tâm Tuy nhiên, xúc tác cho điều kiện phản ứng đơn giản (thời gian ngắn, nhiệt độ thấp,…) lại có khả thu hồi kém, gây nhiễm mơi trường Trong đó, xúc tác cho khả thu hồi tốt lại có điều kiện phản ứng tương đối khó khăn (nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài,…) gây tốn nhiên liệu Việc kết hợp ưu điểm loại xúc tác để tạo nên loại xúc tác có nhiều ưu điểm xúc tác rắn trao đổi cation với số loại muối thông dụng đề ra, nhiên khả thu hồi nhiều hạn chế hao hụt cation trình phản ứng xử lý sản phẩm Để giải vấn đề này, giải pháp đề tiến hành nung xúc tác nhiệt độ cao, biến nhóm hydroxyl bề mặt thành oxide (montorillonite trao đổi cation biến tính) để giữ cố định lượng cation trao đổi trước Tuy nhiên, giải pháp chưa đưa vào nghiên cứu áp dụng thực tiễn Với lí trên, em định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính” 1.2 Mục tiêu nghiên cứu + Khảo sát nhiệt độ nung thích hợp xúc tác montmorillonite trao đổi cation với số muối vô + Khảo sát khả tái sử dụng lần xúc tác nung + Tiến hành áp dụng xúc tác điều chế phản ứng Biginelli để chọn xúc tác tốt + Tối ưu hóa phản ứng Biginelli ba tác chất 4-methyl benzaldehyde, urea ethyl acetoacetate dựa xúc tác chọn + Khảo sát khả tái sử dụng xúc tác tổng hợp số dẫn xuất khác 1.3 Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp tài liệu khoa học liên quan + Tiến hành điều chế montmorillonite hoạt hóa acid trao đổi cation, nung nhiệt độ cao + Tiến hành tối ưu hóa phản ứng Biginelli ba tác chất 4-methyl benzaldehyde, urea ethyl acetoacetate, khảo sát khả tái sử dụng xúc tác tổng hợp số dẫn xuất khác + Định danh sản phẩm thu thông qua đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR) 2 TỔNG QUAN 2.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) phản ứng hóa học có tham gia ba hay nhiều ba thành phần, thành phần phản ứng với trình để tạo sản phẩm bao gồm hầu hết nguyên tử nguyên liệu đầu vào [7] Phản ứng đa thành phần có khả tạo thành phân tử phức tạp với đơn giản, nhanh gọn đặc biệt dễ dàng thu sản phẩm tinh khiết, hầu hết tác chất ban đầu kết hợp tạo thành sản phẩm cuối [2] 2.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, nhà hóa học người Ý-Pietro Biginelli báo cáo ngưng tụ vòng cyclo xúc tác acid với chất tham gia gồm aldehyde, β-ketoester urea (hoặc thiourea) để tạo thành dihydropyrimidine Ông dự đoán khả tổng hợp phản ứng đa phần cách kết hợp chất phản ứng hai phản ứng khác có phần chung, kết tạo nên 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dẫn xuất [6][23] Phản ứng đa thành phần tạo 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương urea gọi phản ứng Biginelli (Hình 1) [8] 2.2.1 Sơ đồ tổng hợp R CHO O O + R H2N NH2 O + Xúc tác EtOOC NH OEt Hình Sơ đồ tổng hợp DHPM 2.2.2 Cơ chế phản ứng  Cơ chế phản ứng theo Sweet Fissekis H3C N H O O EtO2C H O O O O H+ H O HO O OEt OEt OEt O H2N NH2 Ph Ph CO2Et HN O CO2Et HN H Me O N H Me O H2O N H NH O OH O NH2 OEt Hình Cơ chế phản ứng theo Sweet Fissekis [9][22] Cơ chế đề năm 1973 Ban đầu xảy phản ứng ngưng tụ benzaldehyde ethyl acetoacetate môi trường acid tạo trung gian carbocation Carbocation tác dụng với urea tạo thành 4, đóng vịng thu 5, tách nước tạo thành DHPM  Cơ chế phản ứng theo De Souza + O O H H2N OH Ph NH2 - HN Ph + H NH2 H HN O O O NH2 H2N NH2 O Ph NH2 NH HN NH2 2'' O 2' EtO2C EtO2C O Ph Ph Ph EtO2C NH NH EtO2C Me Me N H O H2O HO N H O Me NH O H2N O Hình 3: Cơ chế phản ứng theo De Souza [6][22] Cơ chế đề năm 2009 Trung gian N-acyliminium 2’ hình thành ngưng tụ benzaldehyde urea mơi trường acid Sau trung gian tiếp tục phản ứng với ethyl acetoacetate 3, tạo thành sản phẩm 4, đóng vịng thu 5, tách nước tạo thành DHPM Nếu urea dư, trung gian 2’’ tạo thành 2.2.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli thực giới 2.2.3.1 Dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành phương pháp siêu âm + Cách tiến hành Hỗn hợp bao gồm: aldehyde (10 mmol), ethyl acetoacetate (10 mmol) urea thiourea (11 mmol) hỗn hợp [cmmim][BF4] [bmim][BF4] (2:1, g) tiến hành siêu âm 30 ºC Khi hoàn thành phản ứng sản phẩm đổ vào nước đá khuấy 15-20 phút Chất rắn tách lọc rửa lại với nước, ethanol đến [3] + Sơ đồ phản ứng R R O X O H R=1a-o H2N O NH OEt NH2 X=O,S 30 oC, )))) EtOOC N H 30-70 EAA X 2a-o Hình Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành phương pháp siêu âm + Kết Kết thu thực với tỉ lệ thời gian khác thu Bảng Bảng 1: Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion Stt [cmmim][BF4]: [bmim][BF4] (v/v) 1:0 3:1 2:1 1:1 0:1 Thời gian (phút) 60 55 40 50 60 Hiệu suất (%) 83 90 96 92 81 2.2.3.2 Dùng xúc tác acid trichloroacetic điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp aldehyde (1 mmol), alkyl acetoacetate (1 mmol), urea (1 mmol) acid trichloroacetic (0,032 g, 20 % mol) khuấy 70 oC Sau hoàn thành phản ứng, chất rắn tạo thành nhiệt độ phòng cho tiếp ml ethanol vào Xúc tác thu hồi cách lọc [24] + Sơ đồ phản ứng H2N H O O Cl3CCOOH + + R1 O X O R2 NH2 R1 R2 NH solvent-free, 70 oC N H X Hình Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác trichloroacetic điều kiện không dung môi + Kết Kết tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one dẫn xuất thu Bảng Bảng 2: Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloroaxetic điều kiện không dung môi Stt R1 R2 X C6H5 4-ClC6H4 4-HOC6H4 4-BrC6H4 4-NO2C6H4 4-MeOC6H4 OEt OEt OEt OEt OEt OEt O O O O O O Thời gian Hiệu suất (phút) (%) 85 92 40 90 11 90 85 20 95 2.2.3.3 Dùng xúc tác FeCl3.6H2O điều kiện vi sóng + Cách tiến hành Hỗn hợp chất tham gia phản ứng gồm: acylal (1 mmol), urea (1,5 mmol), FeCl3.6H2O (1 mmol) cho phản ứng lị vi sóng thời gian 15 phút Sau phản ứng kết thúc làm với nước kết tinh sản phẩm lại dung môi ethanol 70 % [16] + Sơ đồ phản ứng + R OAc O X OAc H2N O O MW + OEt NH2 FeCl3.6H2O R EtO NH N H X Hình Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O điều kiện vi sóng + Kết Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O điều kiện vi sóng thể Bảng Bảng 3: Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O điều kiện vi sóng Stt R Ph 4-ClC6H4 4-CH3C6H4 4-MeO-C6H4 4-ClC6H4 4-CH3C6H4 4-CH3OC6H4 X O O O O S S S Hiệu suất (%) 85 92 88 76 60 68 55 2.2.3.4 Dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp aldehyde (3 mmol), alkyl acetoacetate (4,5 mmol), urea (6 mmol) Cu(NO3)2.3H2O (2-10 % mol) khuấy 70 oC Sau hoàn thành phản ứng, chất rắn tạo thành cho tiếp 10 ml H2O vào khuấy hòa tan 10 phút Sản phẩm rửa lại với nước [11] + Sơ đồ phản ứng O O O + + H2N O O R2 NH2 R1 Cu(NO3)2.3H2O H R1 R2 solvent-free, 70 oC NH N H O Hình Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O điều kiện không dung môi + Kết Kết tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one dẫn xuất thu Bảng Bảng 4: Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O điều kiện không dung môi Stt R1 R2 Thời gian (phút) Hiệu suất (%) C6H5 4-MeO-C6H4 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 4-NO2-C6H4 3-NO2-C6H4 OEt OEt OEt OEt OEt OEt 40 40 30 50 40 40 93 94 93 95 96 89 2.2.3.5 Dùng xúc tác montmorillonite KSF điều kiện không dung môi + Cách tiến hành Hỗn hợp aldehyde (10 mmol), alkyl acetoacetate (10 mmol), urea (15 mmol) montmorillonite KSF (0,5 g) khuấy 130 oC vòng 48 h Sản phẩm tạo thành kết tinh lại với ethanol, xúc tác thu hồi cách lọc nóng với ethanol tái sử dụng lần với hiệu suất 80-81% [10] + Sơ đồ phản ứng O O O + H2N NH2 O O + R'' R' R KSF, 130 oC H R R'' solvent-free, 48h NH R' N H O Hình Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF điều kiện không dung môi + Kết Kết tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one dẫn xuất tóm tắt Bảng Bảng 5: Kết phản ứng Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF điều kiện không dung môi Stt R R1 R2 C6H5 4-MeO-C6H4 4-OH-C6H4 4-Cl-C6H4 C6H5-CH=CH C6H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 OEt OEt OEt OEt OEt CH3 Hiệu suất (%) 82 79 88 76 70 74 2.3 Về xúc tác 2.3.1 Khoáng sét 2.3.1.1 Khái niệm Hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) định nghĩa khoáng sét phyllosilicate, có tính dẻo trở nên cứng khơ hay bị nung nóng Các khống sét có nguồn gốc từ tự nhiên tổng hợp Khoáng sét hình thành phong hóa hóa học loại đá chứa silicate tác dụng acid carbonic hoạt động thủy nhiệt Thành phần bao gồm Al2O3, SiO2, H2O số oxid kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm… Phần lớn khoáng sét tìm thấy dạng hạt mịn có khả hấp phụ nước trở thành vật liệu có tính dẻo 2.3.1.2 Cơ cấu lớp 2:1 Cơ cấu lớp 2:1 bao gồm bát diện nằm hai tứ diện, ô mạng gồm ô bát diện tứ diện, 2/3 nhóm hydroxyl bát diện thay nguyên tử oxi nằm đỉnh tứ diện Hình Cơ cấu lớp 2:1 Ooct: tâm anion bát diện T: cation tứ diện Oa: oxigen đỉnh tứ diện Ob: oxigen đáy tứ diện 2.3.2 Về Montmorillonite 2.3.2.1 Khái niệm Montmorillonite (MMT) khoáng sét phyllosilicate mềm thuộc họ smectite, phát năm 1847 Montmorillon tỉnh Vienne Pháp, tìm thấy nhiều nơi khác giới biết đến với tên gọi khác MMT thành phần bentonite (chiếm khoảng 80-90% theo khối lượng bentonite) [5][19] 2.3.2.2 Cấu trúc Gồm tứ diện kẹp bát diện (khoáng sét 2:1) Mỗi lớp có độ dày khoảng nm [20] Cấu trúc minh họa Hình 10 Hình 10 Mơ hình cấu trúc khơng gian MMT 2.3.2.3 Tính chất vật lý 2.3.2.3.1 Trạng thái tự nhiên MMT tồn dạng đơn khoáng, gần giống sáp nến, thường có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, màu xám xanh xanh lục…khi sờ cảm thấy nhờn trơn [18] Tỷ trọng MMT khoảng 2,2-2,6 Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5 Tốc độ lắng đọng thấp, thường có tượng kết bơng gặp mơi trường kiềm, có độ pH cao thay đổi mơi trường nhanh chóng MMT có diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt mịn, độ dẻo cao có tính thấm ướt thấp [12] 2.3.2.3.2 Tính trao đổi ion - Si4+ [Si4O10]4- + Al3+ (Fe3+) [AlSi3O10]5- Nguyên nhân tạo khả thay đồng hình cation Si4+ Al3+ mạng tứ diện hay Al3+ Mg2+ (Fe2+) mạng bát diện làm xuất điện tích âm cấu Điện tích âm trung hịa cation trao đổi lớp, thông thường cation kiềm: K+, Na+…và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+…chính điện tính sinh làm thay đổi lực hút tĩnh điện lớp ảnh hưởng nhiều đến khả xúc tác MMT Bằng cách thay cation lớp cation khác, tạo nhiều loại MMT có tính chất khác nhau, phù hợp với yêu cầu người sử dụng [18] Khả tao đổi cation (Cation Exchange Capacity-CEC) MMT thay đổi khoảng rộng từ 80-140 meq/100 g 10 Bảng 27 Quy kết mũi phổ 13C-NMR chất Bi-6 Carbon C5c C6a C4 C5b C5 C vòng benzene C6 C2 C5a δ (ppm) 14,53 18,27 53,88 59,72 99,29 128,65-149,19 144,26 152,40 165,67 δ (ppm) [16] 14,94 18,67 54,28 60,12 99,69 129,26-149,60 144,66 152,79 166,07 5.7 Hợp chất Bi-7: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4dihydropyrimidin-2(1H)-one OMe 4d 4e 4c 4f O 5c H3C 5b O C 5a 6a H3C 4b 4a N H NH O Bi-7 Phổ 1H-NMR, 13 C-NMR chất Bi-7 trình bày Phụ lục 8a, 8b Phổ tham khảo xác định điều kiện tần số, dung môi  Nhiệt độ nóng chảy: Tnc= 200-202 oC  Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Ta có kết quy kết mũi tóm tắt Bảng 28 Bảng 28 Quy kết mũi phổ 1H-NMR chất Bi-7 Proton H5c H6a H nhóm H5b H4 H vòng thơm N-H δ (ppm) 1,07-1,10 (t, J=7 Hz, 3H) 2,22 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 3,94-3,98 (q, J=7 Hz, 2H) 5,07-5,08 (d, J=3 Hz, 1H) 6,85-6,86 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,12-7,13 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,63 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 37 δ (ppm) tham khảo [21] 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H) 2,23 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,01 (q, J=7,1 Hz, 2H) 5,07 (s, 1H) 6,83 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,68 (s, 1H) 9,17 (s, 1H) Nhìn chung proton vịng pyrimidine, nhóm -CH3 nhóm -CH2CH3 tương tự phổ 1H-NMR chất Bi-1, có proton vịng thơm có khác biệt có thêm nhóm vị trí para so với vịng thơm nên xuất tín hiệu doupletdouplet có cường độ tương đối cặp proton tương đương H4c-H4e H4b-H4f Các H nhóm -OCH3 tương đương nên xuất tín hiệu singlet có cường độ xuất vùng có ppm cao C nhóm gắn trực tiếp với dị tố O có độ âm điện cao OMe 4d 4e 4c 4f O 5c H3C 5b O C 5a 6a H3C 4b 4a N H NH O Bi-7 Hình 25 Phổ 1H-NMR chất Bi-7  13 C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) Phổ 13C-NMR chất Bi-7 tương tự phổ 13C-NMR chất Bi-1 Tuy nhiên, việc có thêm nhóm -OCH3 nên phổ xuất thêm tín hiệu có độ chuyển dịch cao δ=55,53 ppm gắn trực tiếp với dị tố O nên chuyển vùng có ppm cao thấp tín hiệu C5b C5b liên kết trực tiếp với nhóm –O-C=O Kết quy kết tín hiệu phổ 13C-NMR chất Bi-7 tóm tắt Bảng 29 38 Bảng 29 Quy kết mũi phổ 13C-NMR chất Bi-7 Carbon C5c C6a C4 C nhóm C5b C5 C vòng benzen C6 C2 C5a δ (ppm) 14,57 18,21 53,80 55,53 59,61 100,06 114,18-158,92 148,46 152,61 165,85 δ (ppm) [21] 13,80 17,50 53,30 54,60 58,60 99,50 113,20-158,20 147,40 152,00 165,20 OMe 4d 4e 4c 4f O 5c H3C 5b O C 5a 6a H3C 4b 4a N H NH O Bi-7 Hình 26 Phổ 13C-NMR chất Bi-7 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Qua đề tài Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác Montmorillonite trao đổi cation biến tính, em tiến hành khảo sát nhiệt độ nung khả tái sử dụng lần xúc tác nung thu Em tiến hành tối ưu hóa thành công phản ứng Biginelli với ba tác chất: 4-methylbenzaldehyde, urea ethyl acetoacetate Điều kiện tối ưu phản ứng dùng xúc tác Co2+_M300, tỉ lệ tác chất tham gia phản ứng 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol), thời gian phản ứng 270 phút, nhiệt độ 100 o C, khối lượng xúc tác cần dùng 200 mg (ứng với mmol tác chất) Khả tái sử dụng xúc tác giảm dần q trình phản ứng khơng nhiều, xúc tác tái sử dụng tốt lần (hiệu suất 80%) Đồng thời số dẫn xuất khác tổng hợp (bằng cách thay 4-methyl benzaldehyde benzaldehyde dẫn xuất khác benzaldehyde) với hiệu suất tương đối cao Các sản phẩm thu định danh thơng qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR) Kết cho thấy sản phẩm có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến ban đầu Từ kết đây, em nhận thấy hồn thành mục tiêu đề đề tài này, nhiên trình nghiên cứu tiến hành thực nghiệm số hạn chế khơng tránh khỏi em đưa số đề xuất sau: + Tiến hành tổng hợp thêm số dẫn xuất khác có dược tính quan trọng + Tiến hành khảo sát xúc tác nhiều phản ứng khác 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Võ Thị Mai Hoàng, Lê Ngọc Thạch, Điều chế số Montmorillonite Việt Nam, Khoa học công nghệ, 13, 17-20, (2010) [2] Abdelmadjid, D.; Louisa, C.; Raouf B,; Bertrand, C., A one pot multi-component synthesis of dihydropyrimidinone/thione and dihydropyridine derivatives via Biginelli and Hantzsch condensations using t-BuOK as a catalyst under solvent-free Conditions, The Open Organic Chemistry Journal, 6, 12-20, (2012) [3] Abhishek, N.D.; Vaibhav, K.P; Dipak K.R., A convenient and efficient protocol for the one pot synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(1H)-ones catalyzed by ionic liquids under ultrasound irradiation, Journal of the Brazilian Chemical Society, 22(3), 511-516, (2011) [4] Çigdem, K., Investigation of applicability of clay minerals in waste water treatment, Graduate of Natural and Applied Sciences, Dokul Eylül University, 9-26, (2007) [5] David, A.L.; Influence of layer charge on swelling of smectite, Applied Clay Science, 34, 74-86, (2006) [6] Dennis, R.; Fabrício, A.L.; Victor, S.S.da S.; Karen, F.S.C.; Marcelo; G.M D’Oca and Marla N.G., Multicomponent Biginelli’s synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)ones promoted by SnCl2.2H2O, Journal of the Brazilian Chemical Society, 15(2), 165169, (2004) [7] Dömling, A.; Ugi, I., Multicomponent reactions with isocyanides, Angewandte Chemie International Edition, 39, 3170-3172, (2000) [8] Kappe, C.O., A re-examination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis Support for an N-acyliminium ion intermidiat, Journal Orgenic Chemistry, 62(21), 7201-7204, (1997) [9] Frederick, S.; John D.F., Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction, Journal of the American Chemical Society, 95(26), 8741-8749, (1973) 41 [10] Franca, B.; Silvia, C.; Bettina, F.; Raimondo, M.; Giovanni, S., A revision of the Biginelli Reaction under solid acid catalysis solvent-free synthesis of Dihydropyrimidines over Montmorillonite KSF, Pergamon, 40, 3465-3468, (1999) [11] Dong-Chao, W.; Hai-Ming, G.; Gui-Rong, Q., Efficient, Green, Solvent-Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones via Biginelli Reaction Catalyzed by Cu(NO3)2.3H2O, Synthetic Communications, 40, 1115–1122, (2010) [12] Heda, L.C.C.; Sharma, R.; Pareek, C.; Chaudhari, P.B., Synthesis and antimicrobial activity of some derivatives of 5-substituted indole dihydropyrimidines, E-Journal of Chemistry, 6(3), 770-774, (2009) [13] Hitendra, N.K; Manisha, S and Kaushik, M.P., Synthesis of 4-aryl substituted 3,4-dihydropyrimidinones using silica-chloride under solvent free conditions, Molecules, 12, 1341-1351, (2007) [14] Jhillu S.Y; Bai V.S.; Pamu S.; Joolakanti S.S.R.; Kommu N.; Nakka L.; Patharaja S.S., Green Potocol for Biginelli Three-Component Reaction: Ag3PW12O40 as a Nolvel, Water-Tolerant Heteropolyacid for the Synthesis of 3,4- Dihydropyrimidinones, European Journal of Organic Chemistry, 552-557, (2004) [15] Krishnamoorthy, A.; Syed, M.S., Facile synthesis of 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-ones and -thrones and indeno[1,2-d]pyrimidines catalyzed by p- dodecylbenzenesulfonic acid, Journal of Taibah University for Science, 8, 236–247, (2014) [16] Mahdieh, M.M; Kazem, S and Hojatollah, K.; FeCl3·6H2O-catalyzed conversion of acylals to dihydropyrimidinones under microwave conditions: A new procedure for the Biginelli reaction, Phosphorus, sulfur, and silicon, 185(2), 325-329, (2010) [17] Maryam, M.; Abolghasem, D.; Majid, M.H.; Niloofar, T.H., Sulfonated Carbon Catalyzed Biginelli Reaction for One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)ones and –thiones, Chinese Journal of Catalysis, 33(4), 706-710, (2012) [18] Murray, H.H, Applied Clay Mineralogy Occurrences, Processing and Application of Kaolins, Bentonites, Palygorskite–Sepiolite, and Common Clays, Elsevier’s Science & Technology, Oxford, 12-27, (2007) 42 [19] Navjeet, K.; Dharma, K., Montmorillonite: an efficient, heterogeneous and green catalyst for organic synthesis, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 4, 991-993, (2012) [20] Ola, K.; Martin, B., Montmorillonite stability with special respect to KBS-3 conditions, Clay Technology, 7-10, (2006) [21] Taoues, B.; Boudjemaa, B., An Efficient and Recycling Catalyst for the One- Pot Three-Component Synthesis of Substituted 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones, EJournal of Chemistry, 5(4), 688-695, (2008) [22] Sandhu, S.S; Sandhu, S.J., Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective, ARKIVOC (I), 66-133, (2012) [23] Siva, S.P.; Pankaj, K., Biginelli Reaction: A Green Perspective, Current Organic Chemistry, 16, 507-520, (2012) [24] Zahed, K.J.; Mohammad, S.M., Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-Ones and Their Corresponding 2(1H)Thiones Using Trichloroacetic Acid as a Catalyst under Solvent-Free Conditions, Organic Chemistry, (2012) 43 PHỤ LỤC Phụ Lục Phổ nhiễu xạ tia X mẫu montmorillonite tinh chế 44 Phụ lục 2a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-1 Phụ lục 2b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-1 45 Phụ lục 3a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-2 Phụ lục 3b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-2 46 Phụ lục 4a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-3 Phụ lục 4b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-3 47 Phụ lục 5a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-4 Phụ lục 5b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-4 48 Phụ lục 6a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-5 Phụ lục 6b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-5 49 Phụ lục 7a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-6 Phụ lục 7b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-6 50 Phụ lục 8a Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-7 Phụ lục 8b Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-7 51 ... 50 94 39 66 70 78 + Chưa thực phản ứng 21 Nghiên cứu Tham khảo 20 5 -2 07 21 3 -2 15 20 6 -2 09 18 1-1 83 19 1-1 93 2 1 4- 21 6 20 0 -2 02 20 6 -2 08 [21 ] 2 1 4- 21 6 [21 ] 20 8 -2 10 [21 ] 18 2- 1 84 [13] 19 2- 1 93 [13] 21 5 -2 16... môi Stt R1 R2 Thời gian (phút) Hiệu suất (%) C6H5 4- MeO-C6H4 4- CH3-C6H4 4- Cl-C6H4 4- NO2-C6H4 3-NO2-C6H4 OEt OEt OEt OEt OEt OEt 40 40 30 50 40 40 93 94 93 95 96 89 2. 2.3.5 Dùng xúc tác montmorillonite. .. [13] 14, 94 18, 64 54, 83 60, 04 100,13 127 ,1 1- 145 ,73 149 ,22 1 52, 99 166 ,20 5-( ethoxycarbonyl) -4 - ( 4- methylphenyl )-6 -methyl -3 ,4 Me 4d 4e 4c 4f O 5c H3C 5b O C 5a 6a H3C 4b 4a N H NH O Bi -2 Phổ 1H-NMR,