Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 acetyl 6 iodocoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun ngành: Hóa Hữu ĐỀ TÀI: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chun ngành: Hóa Hữu ĐỀ TÀI: Giáo viên hướng dẫn: TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng năm 2012 Lời cảm ơn Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình hồn thành đề tài Bên cạnh em xin bày tỏ lòng biết ơn thầy cơng tác khoa Hóa, thầy phụ trách phịng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM giúp đỡ tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn thuận lợi Cuối xin cảm ơn bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ, bạn lớp Hóa 4C giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thiện đề tài Tơi xin trân trọng cảm ơn MỤC LỤC CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU CHƯƠNG II:TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO .9 II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN .10 II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 10 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 10 II.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig 11 II.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE .14 II.4.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch 14 II.4.3 Phương pháp Cook-Heibron 15 II.4.2 Phương pháp 15 II.4.4 Phương pháp .15 II.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN 16 CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM 20 III.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 20 III.2 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 21 III.3 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 22 II.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 23 II.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 24 II.5 Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D ) 25 II.6 Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 27 II.7 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 28 II.8 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 29 II.9 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone……………… 31 CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .33 IV.1 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 33 IV.1.1 Phương trình phản ứng: 33 IV.1.2 Cơ chế phản ứng: 33 IV.1.3 Nghiên cứu cấu trúc .35 IV.1.3.1 Phổ hồng ngoại 35 IV.1.3.2 Phổ 1H-NMR 36 IV.2 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 37 IV.2.1 Phương trình phản ứng 37 IV.2.2 Cơ chế phản ứng: 37 IV.2.3 Nghiên cứu cấu trúc .38 IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại 38 IV.2.3.2 Phổ 1H-NMR .39 III.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 40 IV.3.1 Phương trình phản ứng: 40 IV.3.2 Cơ chế phản ứng 40 IV.3.3 Nghiên cứu cấu trúc .42 IV.3.3.1 Phổ hồng ngoại 42 IV.3.3.2 Phổ 1H-NMR .43 IV.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 44 IV.4.1 Phương trình phản ứng: 44 IV.4.2 Cơ chế phản ứng: 44 IV.4.3 Nghiên cứu cấu trúc .45 IV.4.3.1 Phổ hồng ngoại 45 IV.4.3.2 Phổ 1H-NMR 46 IV.5 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone…………………………… 48 IV.5.1 Phương trình phản ứng 48 IV.5.2 Cơ chế phản ứng………………………………………………………48 IV.6 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với dẫn xuất semicarbazone 48 IV.6.1 Phương trình phản ứng 48 IV.6.2 Cơ chế phản ứng: 48 IV.6.3 Nghiên cứu cấu trúc .49 IV.6.3.1 Phổ hồng ngoại 49 IV.6.3.2 Phổ 1H-NMR .51 CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO .61 CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU Trong thập kỷ gần ngành hóa học, đặc biệt hố học hữu có bước phát triển kỳ diệu Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi tổng hợp nghiên cứu Trong q trình phát minh nhiều phương pháp tổng hợp đem lại hiệu cao Những hướng nghiên cứu đạt thành tựu to lớn ứng dụng rộng rãi sống Trong hướng phát triển mũi nhọn tổng hợp hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả chống lại bệnh nguy hiểm ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng người, phục vụ tốt nhu cầu thiết yếu sống Các dị vòng cumarin, thiazole dẫn xuất chúng phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Hiện hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt dị vòng thiazole gắn với khung cumarin nhận quan tâm nghiên cứu nhiều tác giả chúng mang dược tính có khả ứng dụng ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đơng tụ chống dị ứng Ngoài số dẫn xuất chứa dị vịng thiazole gắn với khung cumarin thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn chặn chuyển đổi canxi, ngăn chặn đông tụ máu ảnh hưởng tới động mạch vành… [1- 3]; dẫn xuất thấy có ứng dụng khác đời sống sản xuất dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo [1] Từ ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm cấu tạo hoạt tính dị vịng thiazol chứa khung cumarin chúng tơi định chọn đề tài “Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocoumarin” Nhiệm vụ đề tài là: Đi từ chất đầu Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5iodobenzaldehyde Tiếp tục vịng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one 3-(2bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Sau tổng hợp nên hợp chất chứa dị vòng thiazole qua phản ứng 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với thioure thiosemicarbazone Nghiên cứu cấu trúc tính chất hợp chất tổng hợp thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton CHƯƠNG II: TỔNG QUAN II.1 KHÁI NIỆM, CẤU TẠO Thiazole tên gọi dị vòng cạnh phân tử có chứa nguyên tử nitơ nguyên tử lưu huỳnh vị trí 1,3 với Hợp chất thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ lưu huỳnh vị trí 1, với nhau) N3 N S1 S1 isothiazole thiazole Theo tài liệu [4] dị vịng thiazole có cấu tạo phẳng chứa electron π liên hợp, bao gồm electron π liên kết C=C, electron π liên kết C=N cặp electron p nguyên tử lưu huỳnh Theo quan điểm phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc dị vòng thiazole xem lai tạo cộng hưởng dãy cấu trúc giới hạn sau: N S S S S S N N N N Dưới đưa kiện phân bố mật độ electron độ dài liên kết phân tử thiazole [4] 0.569 0.756 N 0.697 -0.070 0.590 -0.328 -0.103 N S 0.589 Độ dài liên kết +0.478 +0.023 S Mật độ electron Từ mô tả cấu trúc ta thấy dị tố nitơ vòng cặp electron tự khơng tham gia vào ổn định hóa vịng thơm Chính cặp electron tự làm cho thiazole có tính bazơ tạo liên kết Như trình bày phần mở đầu, khn khổ đề tài tiến hành tổng hợp hợp chất dị vịng thiazole có nhóm chứa khung cumarin vị trí số II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin tổng hợp phản ứng Salicyaldehyde anhidrit axetic với xúc tác natri axetat Đây phương pháp đơn giản thuận tiện để tổng hợp cumarin [5] CHO CH3COONa (CH3CO)2O CH3COOH toC O OH O Phản ứng anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5] CHO COOC2H5 + COOC2H5 OH COOC2H5 piperidine axetat - C2H5OH, toC O O Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dẫn xuất anđehit salixylic etylcacboxylat với xúc tác piperiđin tác dụng sóng điện từ tạo thành dẫn xuất cumarin [6] CHO R3 + R1 OH R2 R3 COOC2H5 piperidine R1 O O R2 II.2.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin từ phenol axit cacboxylic este chứa nhóm β-cacbonyl, thơng thường hay sử dụng etyl axetoaxetat tác dụng axit sunfuric [5] CH3 OH COCH3 H2SO4 C2H5OH o COOC2H5 100 C O O Phản ứng loại xảy điều kiện khác tuỳ thuộc vào cấu tạo phenol loại xúc tác Nhưng tốt thực phản ứng với phenol có khả phản ứng lớn resoxinol [5] CH3 COCH3 H2SO4 C2H5COOH 20oC, 24 h HO COOC2H5 OH HO O O ( 85%) II.2.4 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig Hai tác giả Mali Yadav tổng hợp dẫn xuất cumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu dẫn xuất salicyaldehyde phản ứng với Ph P=C(R )(R ) [7]: R3 CO2R1 CHO CO2R1 R3 Ph3P OH R2 R2 OH R3 R2 O O R1 = CH3, C2H5 R2 = CH3, H R3 = Cl, NO2, H Theo tài liệu tham khảo [8] tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke Venkatesh KB tổng hợp số dẫn xuất cumarin theo sơ đồ sau: O CHO Piperidin, MeOH COOEt OEt COOEt OH O O NH2NH2, MeOH refluxed f or hr R O O R N NH2 CHO N H N H O O O EtOH O 5a-e SHCH2COOH ZnCl2 / DMF O O N S R = H (a), -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e) N H O O R 6a-e Bảng 1.1: Kết thử hoạt tính chống vi trùng hợp chất 6a-e Giới hạn ảnh hưởng (mm) Hợp chất Gram (+) Gram (-) S.aureus B.subtilis K.pneumoniaes E.coli 6a 16 20 13 14 6b 14 12 11 09 6c 12 13 16 11 6d 07 05 09 06 6e 11 09 17 12 < mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16 mm: tác động mạnh Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9] O CH2 Cl CH2Br CH2Br O O O O NO2 3-(3-bromoprop-1-en-2-yl)6-chloro-2H -chromen-2-one 3-(2-bromoacetyl)-8-nitro2H -chromen-2-one Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM Venugopala KN tổng hợp, xác định tính chất hệ số phân bố số triazolothiadiazinyl bromocoumarin dẫn xuất chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10] S N N N Br N Ar O O Ar = C6H5, 3-Br C6H4, 4-Br C6H4, 2-OH C6H4, 2-Cl C6H4 Hansch C tổng hợp thành cơng dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ giun sán [11] CH3 Cl OC2H5 S P O O OC2H5 O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H -chromen-7yl)methylphosphonothioate Kumar VP Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất chứa khung coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9] S S N N N N N R N N N R2 O R2 O O O R1 R1 R = H, Cl, Br R1 = H, OCH3, Cl, NO2 R2 = -CH2-SH, HS-CH-CH3, -CH2-CH2-SH II.4 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE II.4.1 Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch Đây phương pháp đơn giản, hữu ích tồn diện để tổng hợp thiazole, phương pháp phản ứng α-halogen cacbonyl với thioamid Phương pháp đóng vai trò quan trọng trường hợp điều chế hợp chất chứa vịng thiazole có nhóm chức vị trí số [4] H3C H O NH H3C C H2C Cl N C6H6 C toC , -H2O CH3 S CH3 S Khi dùng thioure thay cho thioamide (R= NH ) phản ứng đóng vịng xảy nhanh thu 2-aminothiazole có nhóm vị trí với hiệu suất tốt môi trường acid môi trường mà thioamid không bền vững Theo tài liệu tham khảo [12] tác giả điều chế 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà không cần sử dụng α-halogen cacbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton thioure với chất oxi hóa để đưa halogen vào ( I hay SO Cl ) R S S I2 R COCH3 H2N C NH2 H2N R= Ph, p-Cl-Ph, p-OCH3-Ph N II.4.3 Phương pháp Cook-Heibron Phản ứng xảy α-aminonitril với carbon disulfide tạo thành 5-amino-2mercaptothiazole [13] NH2 R S CS2 N NH2 R HS N II.4.2 Phương pháp Phản ứng xảy α-halogenoceton với thiocyanat kim loại (Na, K, Ba) tạo α-thiocyanatceton sản phẩm trung gian Phản ứng đóng vịng nội phân tử hợp chất trung gian cho 2-aminothiazole điều kiện có NH OAc Al O làm xúc tác benzen 80oC [13] O O S Br Benzen, 80oC R N KSCN/ SiO2 R NH4OAc/ Al2O3 Benzen, 80oC S NH2 R= 4-OCH3, 3-OCH3, 2-OCH3, 4-Cl N R II.4.4 Phương pháp Đóng vịng hóa hợp chất 1,4-đicacbonyl mà nhóm dị tố S Về nguyên tắc phương pháp tương tự tổng hợp đơn dị vòng cạnh dị tố theo phương pháp Paal-Knorr [4] HN H3C CH2 O O N P2S5 CH3 CHCl3 , toC H3C S CH3 II.5 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN Theo tài liệu [2] hai tác giả Deepthi Kini Man Junath Ghate tổng hợp thành công thử hoạt tính sinh học hợp chất 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarin cho thấy chúng có tác dụng giảm mỡ Cơng trình nghiên cứu hai tác giả thực theo sơ đồ sau: O O Br Br2 CH3 R C H CH3COOH O O O N N H S C NH2 Ethanol O R HC R N N HN HN SH N S OH H3C O N S O S CH3 ZnCl2 / Dioxan O O O O R = 4-Cl , 4-OH , 4-F, 4-NO2 Theo tài liệu tham khảo [14] ba tác giả người Ấn Độ Nadeem Siddiqui, M.Faiz Arshad and Suroor A Khan tiến hành tổng hợp số hợp chất vòng cumarin kết hợp với thiazolyl semicarbazones có hoạt tính chống co giật Việc tổng hợp chất cơng trình nghiên cứu thực theo sơ đồ sau: O CHO piperidine COCH3 ethanol COOC2H5 OH CH3 O O Br2 /CHCl3 NH2 S O N Br S H2N NH2 O O O O NaCNO NHCONH2 NHCONHNH2 N N S S NH2-NH2 / H2O O O t oC O O aromatic / heteromatic aldehydes and ketones R1 NHCONHN R2 N S a : R1 = C6H5 , R2 = CH3 b : R1 = 4-Cl.C6H4 , R2 = CH3 c : R1 = 2,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3 d : R1 = 3,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3 O a-d O Bảng 1.2: Kết thử hoạt tính chống co giật hợp chất 6a-d MES Hợp scPTZ Neurotoxicity %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h 6a 100 (-) 100 (-) 300 (-) 33 6b (-) (-) X X X X X 6c 100 300 300 (-) 100 300 66 6d 30 300 100 (-) (-) (-) 33 Rao VR tổng hợp thành công số dẫn xuất dị vịng thiazole có chứa khung cumarin Các hợp chất thử hoạt tính sinh học cho kết khả diệt vi khuẩn diệt nấm mốc cao [9] S S N CH3 CH3 N O O O O NO2 3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro2H -chromen-2-one 3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H -chromen-2-one S S Br N O CH3 N O O CH3 8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H -chromen-2-one CH3 O Br 6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H -chromen-2-one Venugopala KN Jayashree BS tổng hợp thành công bazơ Schiff dùng làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy dẫn xuất aminothiazolyl bromocumarin [15] R R1 S Br N O N C H R2 R3 O R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2 Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16] O S N N O N H R2 N H R1 O R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4 R2 = CH3 Từ tài liệu tổng hợp cho thấy dẫn xuất dị vòng thiazole ngày tổng hợp nhiều có ứng dụng rộng rãi đặc biệt nghành dược phẩm Với mong muốn tổng hợp hợp chất chứa dị vịng thiazole nhóm khác góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc hoạt tính chúng, chúng tơi tổng hợp nghiên cứu số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocoumarin CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM III.1 SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Các hợp chất dị vịng thiazole có gắn khung chromen dẫn xuất tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau CHO OH O 1.KI, NaClO 2.HCl I CHO 0-50C Ethyl acetoacetate piperidine I CH3 OH O O (B) (A) Br2 / Dioxan NH2 O S N S I I H2N Br NH2 O O O O (C) ( D) S X C H N N H H C HN N X N S I O O (D1)X = o-OH, m-Br (D2) X = o-NO2 (D3) X = p-Cl (D4) X = p-OCH3 C NH2 III.2 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) Hợp chất (A) tổng hợp dựa theo quy trình mơ tả tài liệu [17] Phương trình phản ứng: CHO I + KI CHO + NaClO + 0-50C OH KOH + NaCl OH 2-hydroxybenzaldehyde 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol Salicyladehyde 122 (d= 1.17 g/cm3) 14 ml 0.134 mol KI 166 22.24 g 0.134 mol NaClO 74.5 90ml HCl 2N 36.5 400 ml CH OH tuyệt đối 32 365 ml NaOH 5N 40 10 ml Na S O 10% 158 180 ml Cách tiến hành Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH OH, sau cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau (đá + muối) đặt máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho hỗn hợp xuống 0-5oC Sau vừa khuấy vừa cho lượng nhỏ nước Javen vào đến khơng thấy có chuyển màu dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm cho tiếp nước Javel vào mà dd không màu vàng rơm dừng lại) Nếu lâu màu cho thêm lượng nhỏ NaOH 5N vào Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm Trong suốt q trình phản ứng ln giữ nhiệt độ 0-5oC Loại bỏ NaClO dư Na S O 10% (khoảng 180ml) Acid hóa hỗn hợp phản ứng HCl 2N đến môi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu chất rắn Kết tinh lại hỗn hợp rượu: nước thu 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có to nc = 98.2oC (Theo [18] to nc = 98-100oC) Hiệu suất 45% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C H IO Khối lượng phân tử 248 Nhiệt độ nóng chảy 98.2oC Khối lượng thực tế 14.95 g Khối lượng lý thuyết 33,23 g Hiệu suất 45% Dung môi kết tinh Rượu : nước III.3 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) Quy trình tổng hợp chất (B) theo tài liệu tổng hợp 3acetylcoumarin mô tả tài liệu [19] Phương trình phản ứng O I CHO + OH COCH3 I CH3 piperidine + C2H5OH + H2O COOC2H5 O O 3-acetyl-6-iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 248 6.2 g 0.025 mol Ethyl acetoacetate 130 (d= 1.02g/cm3) 3.19 ml 0.025 mol Piperidine 85 (d= 0.862g/cm3) 2.47ml 0.025 mol Tên hóa chất 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde Cách tiến hành Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl acetoacetate, lắc hỗn hợp Sau cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan sau đặc lại chuyển sang màu đỏ cam Cho cốc vào lị vi sóng 450W cơng suất máy 50% vòng 90 giây Kết tinh lại hỗn hợp dioxan: nước thu 6.2g sản phẩm màu vàng nâu có to nc = 203.2oC Hiệu suất 78.98% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C 11 H IO Khối lượng phân tử 314 Nhiệt độ nóng chảy 203.2oC Khối lượng thực tế 6.2 g Khối lượng lý thuyết 7.85 g Hiệu suất 78.98% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) Quy trình tổng hợp chất (C) theo quy trình tổng hợp 3-(2bromacetyl)coumarin mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: O O I I Br CH3 Br2 O HBr O O O 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2one 314 3.14g 0.01mol Brom 160 1.6g 0.01mol Dioxan 88 45 ml Tên hóa chất Cách tiến hành Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn sau để nguội Cho 10 ml dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào 1.6 g brom vào lắc cho tan Cho từ từ lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất chuẩn bị trên, vừa cho vừa lắc bình cầu đến dung dịch brom nhạt màu Thực đến hết dung dịch brom bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu vài phút Đậy kĩ bình cầu để yên qua đêm Kết tinh lại hỗn hợp dioxan: nước thu 1.82g sản phẩm màu vàng rơm có to nc = 189.4oC Hiệu suất 46.32% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C 11 H IO Br Khối lượng phân tử 393 Nhiệt độ nóng chảy 189.4oC Khối lượng thực tế 1.82 g Khối lượng lý thuyết 3.93 g Hiệu suất 46,32% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) Quy trình tổng hợp chất (D) theo quy trình tổng hợp dị vịng thiazole mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: S O I Br H2N O O NH2 I S N H2O NH2 O HBr O 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 3-(2-bromacetyl)-6-iodo2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol Thioure 76 0.076g 0.001 mol Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol Dioxan 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate vài viên đá bọt Cho vào hỗn hợp 20ml dung dịch dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn (natri acetate khơng tan) Cân 0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho thioure tan hồn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch thioure vào bình cầu chứa chất chuẩn bị trên, thấy xuất kết tủa Đun hồi lưu Kết tinh lại hỗn hợp rượu: nước thu 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có to nc = 183.4oC Hiệu suất 37.83% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C 12 H IN O S Khối lượng phân tử 370 Nhiệt độ nóng chảy 183.4oC Khối lượng thực tế 0.14 g Khối lượng lý thuyết 0.37 g Hiệu suất 37.83% Dung môi kết tinh Rượu : nước II.5 Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1) Quy trình tổng hợp chất (D ) theo quy trình tổng hợp dị vịng thiazole mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: HN H C OH N N S Br O I Br O O I OH H2O S Br C H N N H C O HBr O NH2 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene) hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo -2H-chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol 2-(5-bromo-2hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 247 0.247g 0.001 mol Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate vài viên đá bọt Cho vào hỗn hợp 20ml dung dịch dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn (natri acetate khơng tan) Cân 0.247g 2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hồn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch cốc vào bình cầu chứa chất chuẩn bị thấy xuất kết tủa Đun hồi lưu Kết tinh lại hỗn hợp DMF: nước thu 0.399g sản phẩm màu nâu có to nc = 306.7oC Hiệu suất 70.25% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Nâu Công thức phân tử C 19 H 11 IBrN O S Khối lượng phân tử 568 Nhiệt độ nóng chảy 306.7oC Khối lượng thực tế 0.399g Khối lượng lý thuyết 0.568 g Hiệu suất 70.25% Dung môi kết tinh DMF : nước II.6 Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo2H-chromen-2-one (D2) Quy trình tổng hợp chất (D ) theo quy trình tổng hợp dị vịng thiazole mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: H N I NO2 Br S I H2O S O O C H N N H C NH2 NO2 N N O H C O HBr O 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2one 393 0.393g 0.001mol 2-(2nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 224 0.224g 0.001mol Natri acetate 82 0.082g 0.001mol Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate vài viên đá bọt Cho vào hỗn hợp 20ml dung dịch dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn (natri acetate khơng tan) Cân 0.224g 2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch cốc vào bình cầu chứa chất chuẩn bị thấy xuất kết tủa Đun hồi lưu Kết tinh lại hỗn hợp DMF: nước thu 0.304g sản phẩm màu đỏ cam có to nc = 302.2oC Hiệu suất 56.69% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Đỏ cam Công thức phân tử C 19 H 11 IN O S Khối lượng phân tử 518 Nhiệt độ nóng chảy 302.2oC Khối lượng thực tế 0.304g Khối lượng lý thuyết 0.518 g Hiệu suất 56.69% Dung môi kết tinh DMF : nước II.7 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6iodo-2H-chromen-2-one (D3) Quy trình tổng hợp chất (D ) theo quy trình tổng hợp dị vịng thiazole mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: HN H C N N O I Cl S Cl Br I H2O O HBr O O HC N HN C S NH2 O 3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol 2-(4chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 213,5 0.214g 0.001mol Natri acetate 82 0.082g 0.001mol Dioxan 88 30 ml Khối lượng Mol Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate vài viên đá bọt Cho vào hỗn hợp 20ml dung dịch dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn (natri acetate khơng tan) Cân 0.214g 2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hồn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch cốc vào bình cầu chứa chất chuẩn bị thấy xuất kết tủa Đun hồi lưu Kết tinh lại hỗn hợp DMF: nước thu 0.264g sản phẩm màu vàng nhạt có to nc = 283.1oC Hiệu suất 51.97% Bảng tính chất vật lý sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C 19 H 11 IClN O S Khối lượng phân tử 507.5 Nhiệt độ nóng chảy 283.1oC Khối lượng thực tế 0.264 g Khối lượng lý thuyết 0.508 g Hiệu suất 51.97 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.8 Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D4) Quy trình tổng hợp chất (D ) theo quy trình tổng hợp dị vịng thiazole mơ tả tài liệu [2] Phương trình phản ứng: H C HN O I OCH3 N N Br OCH3 S I HBr H2O O O O HC O S N N C H NH2 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 393 0.393g 0.001mol 2-(4methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 209 0.209g 0.001mol Natri acetate 82 0.082g 0.001mol Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate vài viên đá bọt Cho vào hỗn hợp 20ml dung dịch dioxan đun hồi lưu đến chất bình hịa tan hồn tồn (natri acetate khơng tan) Cân 0.205g 2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hồn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch cốc vào bình cầu chứa chất chuẩn bị thấy xuất kết tủa Đun hồi lưu Kết tinh lại hỗn hợp DMF: nước thu 0.251g sản phẩm màu vàng nâu có to nc = 247oC Hiệu suất 49.90% Bảng tính chất vật lý sản phẩm Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C 20 H 14 IN O S Khối lượng phân tử 503 Nhiệt độ nóng chảy 247oC Khối lượng thực tế 0.251g Khối lượng lý thuyết 0.503 g Hiệu suất 49.90 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.9 Quy trình tổng hợp chung dẫn xuất thiosemicarbazone Các dẫn xuất thiosemicarbazone tổng hợp dựa theo quy trình mơ tả tài liệu [21] Phương trình phản ứng: NH2NHCNH2 R CHO Dioxan S (E) S R H2O N (F) N H NH2 (F1) R = o-OH, m-Br (F3) R = p-Cl (F2) R = o-NO2 (F4) R = p-OCH3 Hóa chất sử dụng Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde 201 2.01g 0.01mol 2-nitrobenzaldehyde 151 1.51g 0.01mol Tên hóa chất 4-chlorobenzaldehyde 140.5 1.405g 0.01mol 4-methoxybenzaldehyde 136 1.36g 0.01mol thiosemicacbazide 91 3.64g 0.04mol Etanol 46 Cách tiến hành Cho 0.01mol chất (E) vào bình cầu có chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn Cho 0.01mol thiosemicacbazide vào cốc 50ml, thêm vào cốc 15ml etanol đun nóng nhẹ cho tan hồn tồn Sau cho từ từ lượng nhỏ dung dịch cốc vào bình cầu chứa chất chuẩn bị Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h Bảng tính chất vật lý sản phẩm Màu sắc Cơng thức phân tử (F ) (F ) (F ) (F ) Chất rắn màu trắng xanh Tinh thể Dạng bột Tinh thể màu vàng màu trắng màu trắng C H SN Cl C H 11 OSN C H OSN Br C H O SN Khối lượng phân tử Nhiệt độ nóng chảy (oC) Khối lượng thực tế (g) Khối lượng lý thuyết (g) Hiệu suất (%) Dung môi kết tinh 274 224 213.5 209 231.8 213.2 210.2 219.6 2.36 1.94 1.50 1.36 2.74 2.24 2.13 2.09 86.13 86.61 70.42 65.07 Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Theo [20] : to nc (F1) = 234-236oC, theo [21] : to nc (F2) = 214-215oC, to nc (F3) = 210212oC, to nc (F4) = 217-220oC CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN IV.1 Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) IV.1.1 Phương trình phản ứng: CHO I + KI CHO + NaClO + 0-50C OH KOH + NaCl OH 2-hydroxybenzaldehyde 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde IV.1.2 Cơ chế phản ứng: Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde phản ứng electrophile vào nhân thơm (S E Ar), iod (sinh ra từ phản ứng KI NaClO) đóng vai trị tác nhân electrophile cơng vào vị trí giàu điện tích âm vịng thơm Có thể thấy phân bố điện tích thông qua sơ đồ cộng hưởng sau: OH O CHO O O CHO CHO OH O O CHO CHO CHO CHO Cơ chế phản ứng xảy sau: Đầu tiên KI tác dụng với NaClO tạo iod KI + NaClO + H2O I2 + NaCl + 2KOH Sau iod đóng vai trị tác nhân nucleophin cơng vào vào vị trí giàu điện tích âm vòng thơm O O O CHO OH CHO CHO CHO - H+ I H H I H I Nếu dùng I để iod hố trực tiếp nhân benzene hiệu suất thấp, cân dễ chuyển dịch hỗn hợp đầu, iod hoạt động Để cân chuyển dịch sang phải, thường phải loại HI phản ứng trung hồ chất oxy hố (như HNO , HIO ,…) tạo kết tủa AgI AgClO hay Ag SO /H SO [22] Trong phản ứng NaClO đóng vai trị chất oxy hóa, đồng thời cung cấp I cho phản ứng 2I + ClO + H2O Cl I2 + + 2OH Vì trình điều chế nên cho từ từ NaClO NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử NaClO NaCl O Phản ứng trì 0oC để vừa tránh phân hủy NaClO vừa tránh tạo thành sản phẩm iod hai vị trí Tuy nhiên, trình phản ứng cho NaClO vào thấy dung dịch lâu màu ta thêm giọt NaOH 5N vào nhằm mục đích sau: 1) Trung hồ lượng HI sinh giúp cân chuyển dịch sang phải 2) Lấy H+ nhóm OH tạo O- làm hoạt hóa vịng thơm, tăng mật độ điện tích âm vịng thơm O H OH O O CHO CHO CHO - H2O O O O CHO CHO IV.1.3 Nghiên cứu cấu trúc IV.1.3.1 Phổ hồng ngoại I CHO OH Hình 1: Phổ IR (A) CHO Phổ IR sản phẩm có đám vân hấp thụ khoảng rộng 31003350cm-1 đặc trưng nhóm O-H; Trên phổ có vân hấp thụ mạnh 1668cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O, ngồi cịn xuất thêm vân hấp thụ 2874 cm-1 cường độ yếu đặc trưng cho liên kết C(O)-H anđehit; vân hấp thụ 1604 cm-1 1466 cm-1 C=C thơm; C-I cho vân hấp thụ 557cm-1 IV.1.3.2 Phổ 1H-NMR I CHO OH Hình 2: Phổ 1H-NMR (A) Quan sát phổ H-NMR sản phẩm thấy vùng thơm có tín hiệu doublet δ= 6.850ppm (1H, J=9Hz ) δ=7.872ppm (1H, J=2.5Hz ) tín hiệu doublet-doublet δ=7.771ppm (1H, J =2.5Hz J =9Hz ) Như có proton tương tác spin-spin với điều cho thấy proton vị trí ortho với Vậy iod phải gắn vào vị trí para với nhóm OH Có thể thấy tín hiệu tách doublet H3 H6, H3 tách với H4 thơng qua liên kết nên có thơng số tách J lớn so với H6 tách với H4 thơng qua liên kết Ngồi có nhóm hydroxyl vòng benzen đẩy electron làm cho vị trí ortho para so với giàu điện tích âm vị trí cịn lại Do proton H3 bị chắn nhiều nên chuyển dịch phía trường mạnh so với proton H6, tín hiệu δ=6.850ppm (J = 9Hz) quy kết cho proton H3 tín hiệu δ= 7.872ppm (J = 2.5Hz) H6 Proton H4 có tương tác spin-spin với proton H3 H6, nên tín hiệu mà proton H4 cho phổ xuất dạng doublet-doublet Vì tín hiệu có δ=7.771 ppm quy kết cho proton H4 Tín hiệu δ=10.160ppm (s,1H) proton nhóm CHO δ=10.926ppm (s,1H ) proton nhóm OH IV.2 Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) IV.2.1 Phương trình phản ứng O I CHO COCH3 + I CH3 piperidine + C2H5OH + H2O COOC2H5 OH O O 3-acetyl-6-iodo-2H -chromen-2-one III.2.2 Cơ chế phản ứng Tổng hợp chất (B) thực theo phản ứng ngưng tụ Pechmann môi trường bazơ Cơ chế xảy sau [3]: Đầu tiên cặp electron ngun tử oxi nhóm –OH đóng vai trị tác nhân nucleophin công vào cacbon cacbonyl ester đồng thời tách loại phân tử C H OH O I I O H H I O H CH3 CH3 - C2H5OH O O H O O O H3C O O H O O O CH3 O CH3 Sau piperidin lấy hidro linh động cacbon nằm hai nhóm rút C=O tạo cacbanion O O O Piperidine I O H I H CH3 CH3 O O N H O O H Tiếp theo xảy phản ứng đóng vịng nội phân tử cơng cacbanion vào cacbon cacbonyl nhóm –CHO mang phần điện tích dương, sau tách loại môt phân tử nước tạo chất (B) O O I O O H I CH3 CH3 O O O O H+ O OH H O I CH3 I CH3 - H2O O O O (B) O IV.2.3 Nghiên cứu cấu trúc IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại O I CH3 O O Hình 3: Phổ IR (B) Trên phổ hồng ngoại thấy tín hiệu đặc trưng cho dao động hố trị nhóm - OH; đồng thời thấy xuất đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hố trị nhóm CO với cường độ mạnh ν CO lacton = 1728 cm-1; ν COCH3 = 1686cm-1 tương tự tín hiệu tương ứng hợp chất 3-axetylcumarin đề cập đến tài liệu tham khảo [3] , pic hấp thụ tiêu biểu 3037 cm-1 C sp2 -H; vân hấp thụ với cường độ yếu 2945cm-1 C sp3 -H; C=C vịng thơm cho tín hiệu 1601 1470cm-1, C-I cho tín hiệu 559cm-1 III.2.3.2 Phổ 1H-NMR O I CH3 O O Hình 4: Phổ 1H-NMR (B) Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học proton công thức dự kiến, đặc biệt phổ cộng hưởng từ proton khơng thấy xuất tín hiệu proton nhóm OH Dữ kiện phổ HNMR dẫn đây: Tín hiệu singlet có cường độ có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,580 ppm ứng với proton nhóm –CH (H5) Ngồi phổ cịn xuất tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.583 ppm, tín hiệu proton H1 Do khơng có tương tác spin-spin với proton khác có nhóm C=O tham gia cộng hưởng nên vị trí H1 nghèo điện tích âm nên dịch chuyển trường yếu so với proton khác vòng thơm Ở vùng thơm cịn xuất tín hiệu proton H2, H3 H4 Có thể thấy H3 H4 có tương tác spin-spin mạnh so với H3 H2, H4 H2 xem khơng có tương tác Do H4 H2 cho tín hiệu doublet tín hiệu H2 có hệ số tách nhỏ hơn, tín hiệu H3 doublet-doublet Vì ta quy kết sau: δ= 7.293ppm (J = 9Hz ) proton H4; δ=8.016ppm ( J = 2Hz, J = 8.5Hz ) proton H3; δ=8.354ppm (J = 2Hz ) proton H2 III.3 Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) III.3.1 Phương trình phản ứng: O O I I Br CH2 Br2 O HBr O O O 3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H -chromen-2-one III.3.2 Cơ chế phản ứng Do có nhóm C=O rút electron nên proton nhóm acetyl tương đối linh động, dung dịch chúng tồn dạng ceto enol H2 C R R CH2 R CH2 R CH2 H O O O OH Dạng enol dạng hoạt động nên chúng tham gia phản ứng với brom Tính nucleophile thể carbon mà khơng thể oxi nhóm carbonyl tượng cộng hưởng vào nối đôi R CH2 H2 C R Br Br Br Br OH OH H2 C R HBr Br O Phản ứng ban đầu xảy chậm, sau nhanh HBr sinh làm xúc tác cho phản ứng H H H Br Br H R R CH3 Br O O O H R C C H H H H H O O O Br Br HBr CH2Br R R R C C H I R= O O H H H Br IV.3.3 Nghiên cứu cấu trúc IV.3.3.1 Phổ hồng ngoại Hình 5: Phổ IR (C) So với phổ IR chất (C) liên kết cấu tạo chất (B) cho tín hiệu tương tự Tín hiệu vùng từ 3000-3100cm-1 dao động hóa trị C sp2 -H, vân hấp thụ với cường độ yếu 2950-2850 cm-1 tín hiệu C sp3 -H, C=O lacton cho tín hiệu với cường độ mạnh 1728cm-1 tín hiệu 1676 cm-1 COCH -, vân hấp thụ với cường độ mạnh 1471 cm-1 1600 cm-1 dao động hóa trị C=C vòng thơm, vân hấp thụ 559cm-1 tín hiệu liên kết C-I C-Br cho tín hiệu 684 cm-1 IV.3.3.2 Phổ 1H-NMR O I CH2Br O O Hình 6: Phổ 1H-NMR (C) Quan sát phổ đồ ta thấy chất (C) có proton, giảm proton so với chất (B) tín hiệu tách singlet, 2H δ= 4.878ppm proton vị trí số cho ta tin tưởng chất (C) tổng hợp thành công So với proton số chất (B) proton số chất (C) chuyển trường yếu hơn, điều giải thích carbon số chất (C) có liên kết với brom độ âm điện lớn rút electron làm proton số bị giảm chắn nên chuyển trường yếu so với proton H5 chất (B) Các tín hiệu cịn lại ta quy kết tương tự phổ chất (B) : pic hấp thụ δ=8.744ppm, singlet, 1H proton H1, tín hiệu tách doublet-doublet, 1H δ=8.039ppm (J =2Hz, J = 9Hz) proton H3, proton H2 cho tín hiệu δ=8.374 ppm (J= 2Hz ) tín hiệu δ=7.312ppm (J= 8.5Hz ) quy kết cho proton H4 IV.4 Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) IV.4.1 Phương trình phản ứng S O I Br NH2 I S N H2O NH2 H2N O O HBr O O 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one IV.4.2 Cơ chế phản ứng Tổng hợp chất (D) từ (C ) thioure thực theo phản ứng ngưng tụ Hantzsch, dùng natri acetate làm xúc tác Cơ chế thường xảy theo giai đoạn: Giai đoạn 1: Tách HBr, tạo liên kết C-S O O O Br R C H2 R S H2N CH2 R S NH2 Br H2N CH2 S H2N - HBr NH2 NH Giai đoạn 2: Đóng vịng nội phân tử xảy theo chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, xảy theo hai bước: Bước 1: Cặp electron tự N nhóm –NH đóng vai trị tác nhân nucleophile công vào carbon carbonyl mang phần điện tích dương, giai đoạn chậm, định tốc độ phản ứng O R CH2 S H2N S O NH R N H2 NH Bước 2: Quá trình tách nước tạo thành dạng tautome hóa vịng 2aminothiazole Q trình tatome xảy ưu tiên chuyển dị vịng thu dạng dị vòng thơm H S O R S HO NH N H2 R= R S NH N H - H2O R NH N H S I R O O N NH2 IV.4.3 Nghiên cứu cấu trúc IV.4.3.1 Phổ hồng ngoại NH2 N S I O O Hình 7: Phổ IR (D) Trên phổ xuất vân đơi có cường độ trung bình hấp thụ 3300 – 3500 cm-1 đặc trưng cho nhóm -NH Tín hiệu hấp thụ có cường độ yếu 3138 cm-1 3202cm-1 C sp2 -H Vân hấp thụ với cường độ mạnh 1712cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O lacton So sánh với phổ IR chất (C) ta thấy tín hiệu COCH - 1676cm-1 Dao động hóa trị liên kết C=C thơm đặc trưng với tần số 1614 cm-1 1471 cm-1 IV.4.3.2 Phổ 1H-NMR I S N NH2 O O Hình : Phổ 1H-NMR (D) Quan sát phổ 1H-NMR cuả hợp chất (D) thấy có tổng cộng proton phù hợp với số nguyên tử hidro phân tử chất (D) Pic hấp thụ δ=7.168ppm (s, 2H) tín hiệu proton nhóm NH Trên phổ xuất tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.418 ppm quy kết cho proton H1 Do khơng có tương tác spin-spin với proton khác có cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 giảm chắn mạnh nên dịch chuyển trường yếu so với proton khác vòng thơm Ở vùng thơm cịn xuất tín hiệu proton H2, H3, H4 H5 Giải thích tương tự tín hiệu phổ chất (C) ta quy kết sau: Pic hấp thụ δ=7,245ppm (d, 1H, J=8.5Hz ) proton H4; δ=7,869ppm (dd, 1H, J = 2Hz, J = 8.5Hz ) tín hiệu proton H3; δ=8.226ppm (d, J=1.5Hz, 1H) quy kết cho proton H2; tín hiệu siglet, 1H hấp thụ δ=7.531ppm quy kết cho proton H5 IV.5 Tổng hợp dẫn xuất thiosemicarbazone IV.5.1 Phương trình phản ứng NH2NHCNH2 R CHO Dioxan S (E) S R H2O N (F) N H NH2 (F1) R = o-OH, m-Br (F3) R = p-Cl (F2) R = o-NO2 (F4) R = p-OCH3 IV.5.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy theo chế cộng nucleophin vào carbon carbonyl gồm giai đoạn sau: Giai đoạn 1: cặp electron tự ngun tử nitơ đóng vai trị tác nhân nucleophin cơng vào cacbon carbonyl mang điện tích dương H N R H O NH2 H2N H2 N R S S N H NH2 O S H N R OH Giai đoạn 2: tách loại phân tử nước tạo sản phẩm N H NH2 H R S N S N H - H2O NH2 R N N H NH2 OH Các hợp chất tổng hợp đo nhiệt độ nóng chảy chúng cho kết phù hợp với liệu mà tài liệu tham khảo [20] [21] công bố IV.6 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocumarin với dẫn xuất semicarbazone (D1-D4) IV.6.1 Phương trình phản ứng HN H C N X N S O I Br X I H2O O HBr O O HC N HN C S NH2 O (D1)X = o-OH, m-Br (D2) X = o-NO2 (D3) X = p-Cl (D4) X = p-OCH3 IV.6.2 Cơ chế phản ứng Được thực theo phản ứng ngưng tụ Hantzsch chế xảy tương tự phản ứng điều chế chất (D) sau: O O O Br R C H2 R CH2 S S R1 CH2 S H2N - HBr Br R1 NH2 N H R NH2 N H N R1 S S R1 R1 N H R N N R - H2O N H I R1= R= X N C H O O (D1)X = o-OH, m-Br (D2) X = o-NO2 (D3) X = p-Cl (D4) X = p-OCH3 IV.6.3 Nghiên cứu cấu trúc IV.6.3.1 Phổ hồng ngoại Do hợp chất (D , D , D 3, D ) tổng hợp có cơng thức chung dạng HN H C N X N S I O O ( D2) X = o-NO2 ( D3) X = p-Cl ( D1) X = o-OH, m-Br ( D4) X = p-OCH3 Nên tín hiệu xuất phổ hồng ngoại chúng khơng khác nhiều có tín hiệu đặc trưng sau: So sánh với phổ hồng ngoại chất (D) ta thấy vân đơi có cường độ trung bình hấp thụ 3300 – 3400 cm-1 đặc trưng cho nhóm NH biến thay vào vân đơn hấp thụ vùng 3400-3600 cm-1 tín hiệu –NH Ở vùng từ 3100-3200 cm-1 xuất vân hấp thụ với cường độ yếu đặc trưng cho dao động hóa trị liên kết C sp2 -H Pic hấp thụ với cường độ mạnh từ 1700- 1770 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O lacton Vân hấp thụ 1430 – 1515 cm-1 tương ứng với dao động hóa trị liên kết đơi C=C thơm Đối với phổ IR chất (D ) ta thấy vân hấp thụ dạng tù, rộng vùng 3400 – 3600 cm -1 nhiên công thức cấu tạo (D ) cịn có nhóm –OH dao động vùng hai nhóm –OH –NH có tần số dao động xấp xỉ nên cho tín hiệu chập lên mà phổ xuất tín hiệu đặc trưng cho hai nhóm Vân hấp thụ 667 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-Br Dưới bảng tóm tắt kết tổng hợp số tín hiệu phổ IR hợp chất chứa dị vòng thiazole có gắn khung chromen (D –D ) mà tổng hợp H C HN N S N X S I I NH2 N O O ( D) O O ( D1) X = o-OH, m-Br ( D3) X = p-Cl ( D2) X = o-NO2 ( D4) X = p-OCH3 Bảng 1.3: Một số hấp thụ tiêu biểu phổ IR hợp chất D –D Tần số (cm-1) C=C Hợp X chất NH OH NH C=O C sp2 -H C=N 1471 3138 3300 - - D - 3400 3400 o-OH 3400 1712 3202 1614 3000 1477 1717 - D1 3600 m-Br 3600 3100 1618 1573 3360 o-NO D2 - 1730 3200 - 1478 3620 p-Cl D3 - 3360 3100 1597 3600 3250 1489 1717 1605 3400 p-OCH D4 - 1724 3160 - 1512 3600 III.5.3.2 Phổ 1H-NMR Như trình bày phần phân tích phổ hồng ngoại, dãy hợp chất D đến D khác nhóm X để thuận tiện cho việc phân tích phổ hợp chất tơi chia công thức thành hai phần đánh số sau: S H N N CH I N 12 X13 O O 11 10 Hợp phần A Hợp phần B Có thể thấy nhóm X hợp phần B xa so với proton hợp phần A nên xét mức độ ảnh hưởng nhóm X lên chúng khơng đáng kể hay nói proton hợp phần A từ proton H1 đến proton H10 cho tín hiệu phổ 1H-NMR giống cường độ, dạng xuất hiện, số tách (nếu có) Các proton cịn lại hợp phần B phụ thuộc vào nhóm X vị trí mà chúng cho tín hiệu phổ 1H-NMR khác độ chuyển dịch, cường độ tín hiệu dạng xuất Vì mà tơi phân tích hợp phần A chất (D ) để từ quy kết cho chất D , D D  Hợp phần A D Trên phổ đồ xuất tín hiệu singlet với cường độ độ chuyển dịch δ = 8.451 ppm quy kết cho proton H1 Tương tự (D), khơng có tương tác spin-spin với proton khác có cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 giảm chắn mạnh nên dịch chuyển trường yếu so với proton khác vòng thơm Tín hiệu tách doublet δ=8.255 ppm, 1H proton H2, tương tác với proton H3 qua liên kết nên có hệ số tách nhỏ J=2 Hz Proton H4 xuất với dạng doublet phổ đồ có hệ số tách lớn J=9 Hz tương tác spin-spin với proton H3 qua liên kết δ=7.269 ppm Ở δ=7.895 ppm tín hiệu quy kết cho proton H3, có tương tác spinspin với H2 H4 nên cho dạng xuất doublet-doublet với J =2Hz J =8.5Hz So với phổ (D) tín hiệu siglet δ=7.799 ppm quy kết cho proton H5 5 22 II S 11 H N N N CH N H OH O 11 O Brr 10 Hình : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng (D )  Hợp phần B (D ) Tại vùng trường yếu xuất hai tín hiệu singlet có cường độ tích phân quy kết cho proton nhóm –NH- –OH So sánh phổ 1H-NMR D với D , D D ta thấy proton –NH- cho pic hấp thụ δ >12 ppm Do ta quy kết tín hiệu δ =12.283 ppm proton –NH- tín hiệu δ = 10.390ppm ứng với proton nhóm –OH 5 22 II S 11 H N N N CH N H OH O 11 O Brr 10 Hình 10 : Phổ 1H-NMR (D ) Trong vùng thơm cịn xuất tín hiệu δ =7.357 ppm, 1H quy kết cho proton H9, có tương tác spin-spin với proton H8 H10 nên cho dạng xuất doublet-doublet với hệ số tách J = 2Hz J = 8.5Hz Tín hiệu tách doublet δ =6.871 ppm quy kết cho proton H10, bị ảnh hưởng hiệu ứng +R nhóm –OH làm cho proton số 10 bị chắn mạnh nên chuyển trường mạnh so với proton khác vùng thơm Tín hiệu tách doublet δ =7.752 ppm proton H8 tương tác spin-spin với proton H9 thơng qua liên kết nên có hệ số tách nhỏ J= 2.5 Hz Cịn lại tín hiệu δ =8.291 ppm, singlet, 1H quy kết cho proton H7  Hợp phần B (D ) Nhìn vào phổ 1H-NMR đầy đủ (D ) tín hiệu xuất dạng singlet trường yếu với δ=12.612ppm quy kết cho proton nhóm –NH- Dựa vào công thức cấu tạo (D ), phổ 1H-NMR giãn rộng quy kết tín hiệu phổ chất trước Ta dự đoán proton H1, H5, H7 xuất dạng singlet tín hiệu xuất δ=7.853ppm quy kết cho proton H5, hai tín hiệu singlet bị chập vào δ=8.479ppm δ=8.477ppm quy kết cho proton H1 H7 Do hiệu ứng -I,-R nhóm -NO làm cho proton H9 H11 giảm chắn mạnh nên cho tín hiệu trường yếu proton H8 H10 Mặt khác tương tác spin-spin proton H9 với H8 H10, proton H10 với H9 H11, nên hai proton H9 H10 xuất dạng doublet-doublet Vậy tín hiệu xuất dạng doublet-doublet δ=7.797ppm, J =J =7.75Hz quy kết cho proton H9 δ=7.625ppm, J =J =7.75Hz quy kết cho proton H10 Proton H8 H11 cho tín hiệu dạng doublet tín hiệu δ=8.045ppm với cường độ quy kết cho proton HN I NO H C 11 N N N S 10 O O Hình 11 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng (D )  Hợp phần B (D ) Tại vùng trường yếu xuất tín hiệu singlet, 1H δ =12.076 ppm quy kết cho proton nhóm –NH- Do nhóm -Cl vị trí para vòng benzene nên hai proton H9 H11cũng H8 H12 tương đương chúng xuất phổ cặp Trong vùng thơm xuất hai tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7.684 ppm, J= 8.5Hz quy kết tín hiệu cặp proton (H9, H11) δ = 7,497ppm cặp proton (H8, H12) Tín hiệu singlet hấp thụ δ = 8.060 ppm quy kết cho proton H7 H C HN I 11 N N N 12 S Cl O O Hình 12 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng (D )  Hợp phần B (D ) Tương tự hợp phần B chất D , D có nhóm -OCH vị trí para vòng benzene nên hai proton H9 H11cũng H8 H12 tương đương chúng xuất phổ cặp Trên phổ đồ xuất hiên cụm tín đặc trưng proton vịng thơm có hai tín hiệu xuất với dạng doublet với cường độ tương đối tín hiệu cặp proton H9 H11 , H8 H12 Do vòng benzene có nhóm -OCH nhóm đẩy electron mạnh hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) nên mật độ electron vị trí 9,11 cao 8,12 nên proton H9 H11 bị chắn mạnh, tín hiệu phổ cặp proton dịch chuyển trường mạnh so với cặp proton H8 H12 Vậy tín hiệu doublet có độ dịch chuyển δ = 7.007 ppm, J = 8,5Hz quy kết tín hiệu cặp proton H9 H11 cịn tín hiệu tách doublet δ = 7,610 ppm, J= 9Hz quy kết cho hai proton H8 H12 H C HN I 12 11 N 113 N N S OC H O O Hình 13 : Một phần phổ 1H-NMR dãn rộng (D ) Bảng 1.4: Bảng quy kết tín hiệu phổ 1H-NMR hợp chất (D – D ) H C HN I N I O ( D) Các 13 S X NH2 O 11 N N S 12 O O ( D1) X = o-OH, m-Br ( D3) X = p-Cl ( D2) X = o-NO2 ( D4) X = p-OCH3 Tín hiệu [δ (ppm), J (Hz)] proton vị trí D D1 D2 D3 D4 8.418 8.451 8.477 8.449 8.452 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 8.226 8.255 8,288 8.252 8.256 (d,1H,J=1,5) (d,1H,J=2) (d,1H,J=1,5) (d,1H,J=2) (d,1H,J=2) 7,869 7.895 7.904 7.893 7.893 (dd, 1H, J = 2, (dd, 1H, J = (dd, 1H, J = (dd, 1H, J = (dd, 1H, J = J = 8.5 ) 2, J = 8.5) 2, J = 8.5) 2, J = 8.5) 2, J = 8.5) 7,245 7.269 7,277 7,267 (d, 1H, J=8.5) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) 7.531 7.799 7,853 7.807 7.779 (s,1H) (s,1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7.168 12.283 12.612 12.317 12.076 (s, 2H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7,273 (d, 1H,J=8.5) 10 8.291 7.479 8.060 8.027 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7.752 8.045 7.497 7,610 (d,1H,J=2.5) (d,1H, J=8) (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9) 7.357 7.797 7,684 7,007 (dd, 1H, J = (dd, 1H, (d, 1H, (d, 1H, 2.5, J = 8.5) J =J =7.75) J=8.5) J=8.5) 6.871 7.625 (d,1H, J=9) (dd, 1H, - - 7,684 7,007 - - - - J =J =7.75) 11 12 10.390 8.045 (s, 1H) (d,1H, J=8) - - - - (d, 1H,J=8.5) (d,1H,J=8.5) 7.497 7,610 (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9) 3.799 13 - - - (s, 3H) CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Đi từ chất đầu Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp môt dãy chất sau: 1) 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 2) 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 3) 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) Từ (C) đem ngưng tụ với thioure cho sản phẩm (D) ngưng tụ với dẫn xuất thiosemicarbazone cho sản phẩm (D ), (D ), (D ), (D )như sau: 1) 3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 2) 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2Hchromen-2-one (D ) 3) 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)- 6-iodo-2H-chromen-2-one (D ) 4) 3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D ) 5) 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2one (D ) Trong số hợp chất tổng hợp, hợp chất (B), (C), (D),(D ), (D ), (D ) (D ) chưa thấy tài liệu mà tham khảo Hợp chất (A) có nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại phù hợp với liệu mà tài liệu tham khảo công bố Việc ngưng tụ tiếp tục (D) với benzaldehyde khác hay cho phản ứng với clorua acid để tạo hợp chất azometin amid khảo sát hoạt tính sinh học hợp chất tổng hợp tiếp tục nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Jignesh P.Raval, Jignasu P.Desai, Chintan K.Desai and Kishor R.Desai; A comparative study of microwave assisted and convetional systhesis; General papers Arkivoc 2008, 233-244 [2] Deepthi Kini and Man Junath Ghate; Synthesis and Oral Hypoglycemic Activity of 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol-2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarinDerivatives; Coden Ecjhao 2011, 386-390 [3] Bùi Tất Thành, Nghiên cứu chuyển hóa dẫn xuất 3-acetylcumarin 3acetylcromon từ o-hidroxiacetophenon, luận văn thạc sĩ khoa học, trường ĐHSP Thái Nguyên 2009 [4] Nguyễn Minh Thảo; Hoá học hợp chất dị vịng; NXB Giáo Dục 2001,73-80 [5] Nguyễn Minh Thảo; Hố học hợp chất dị vòng; NXB Giáo Dục 2001, 203-203 [6] Darek Bogdal; Coumarins - Fast Synthesis by the Knoevenagel Condensation under Microwave Irradiation; J.Chem.Res.(S) 1998, 468-469 [7] Musiliyu Ayodele Musa; Applications of the baylis-hillman reaction in the synthesis of coumarin derivationtives; Rhodes University Grahamstown 2002; 25-27 [8] RamaGanesh CK, Yadav D Bodke, Venkatesh KB; Synthesisand biological evaluation of some innovative coumarin derivatives containing thiazolidin-4-one ring; Indian Journal of chemistry 2010, 1151 -1154 [9] Kumar VP, Rao VR; Synthesis and antitubercular, antiviral and anticancer activity of 3-(3-mercaptoalkyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiazin-6-yl)chromen-2-one and its derivatives; Ind J Chem 2008, 11-106 [10] Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM, Venugopala KN; Synthesis, determination of partition co-efficient and antimicrobialactivity of triazolo thiadiazinyl chlorocoumarin derivatives for their antimicrobial activity; Mat Sci Ind 2005, 187-190 [11] Hansch C; Coumarin as anthelmintic agents; Comprehensive medicinal chemistry, Pergamon Press, Inc., New York, USA1990 [12] Ming-Shien Yen, Chien-Wen Chen, The synthesis of vinyltriethoxysilane- modified heteroaryl thiazole dyes and silica hybrid materials; Dyes and Pigments 2010, 129-132 [13] Girish A.Kashid; Synthesis characterization and in-vitro anti-oxiant activity and inhabitation of plate aggregation of few novel thiazol; Bangalore-560 050 2010 [14] Nadeem Siddiqui, M.Faiz Arshad and Suroor A Khan; Synthesis of some new coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac Pharm 2009, 161-167 [15] Venugopala KN, Jayashree BS; Microwave-induced synthesis of Schiff bases of aminothiazolyl bromocoumarin antibacterials, Indian JPharm Sci 2008, 88-91 [16] Siddiqui N, Arshad MF, Khan SA; Synthesis of some new coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac Pharm 2009, 161-167 [17] http://www.chem.wwu.edu/kriz/Iodination%20of%20Phenols.pdf [18] http://www.lookchem.com/Benzaldehyde-2-hydroxy-5-iodo-/ [19] Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hải Yến; Tổng hợp 3-axetylcoumarin lị vi sóng gia dụng; Kỷ yếu Hội hóa Tp Hồ Chí Minh thời kỳ hội nhập 2008 [20] Hasnah Osman, Afsheen Arshad, Chan Kit Lam, Mark C Bagley; Microwaveassisted synthesis and antioxidant properties of hydrazinyl thiazolyl coumarin derivatives; Chemistry Central Journal 2012 [21] N Raghav, M Singh, S Jangra, A Rohilla, R Kaur and P Malik; In-vitro studies of various carbonyl derivatives on liver alkaline phosphatase; J Chem Pharm Res 2010; 801-807 [22] Từ Minh Thạnh; Giáo trình hóa học hữu 1; Trường Đại học Sư phạm TP.HCM 2006; 177 I CHO OH O I CH3 O O O I CH3 O O O I CH Brr O O NH2 N S I O O S H N N II N N O CH H OH O Brr S H N N II N N O CH H OH O Brr HN N S I O O H C N N O2 HN N S I O O H C N N NO2 HN N S I O O H C N Cl HN N S I O O H C N N Cl HN N S I O O H C N OCH3 HN N S I O O O H C N N H3 OCH O ... hành tổng hợp hợp chất dị vịng thiazole có nhóm chứa khung cumarin vị trí số II.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN II.2.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin tổng hợp. .. N N H NH2 OH Các hợp chất tổng hợp đo nhiệt độ nóng chảy chúng cho kết phù hợp với liệu mà tài liệu tham khảo [20] [21] công bố IV.6 Tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocumarin... phát tổng hợp từ sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, chúng hợp chất hoạt động, thích nghi cho nhiều q trình tổng hợp, tồn tự nhiên dạng độc lập hay liên kết với hợp chất khác Hiện hợp chất chứa dị vòng