Luận án khảo sát mối liên quan giữa hla b 1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

1 MỞ ĐẦU Kháng nguyên bạch cầu người (HLA- Human Leucocyte Antigen) từ lâu biết đến có vai trò quan trọng nhiều loại bệnh lý khác Đối với bệnh động kinh, hệ thống HLA đặt vấn đề có khả liên quan đến hội chứng động kinh từ năm 1975 [44], [94], [97], [102] Hơn nữa, HLA cịn có vai trò việc làm tăng nguy kháng thuốc động kinh thái dương kèm xơ chai hải mã, động kinh không rõ nguyên [45], [50], [72] Vào năm 2004, tác giả Chung cộng làm bật mối liên hệ HLA điều trị động kinh với 100% bệnh nhân phản ứng da nặng sử dụng carbamazepine có mang HLA-B*1502, có 3% bệnh nhân dung nạp thuốc mang alen [28] Đây phát quan trọng công tác điều trị động kinh, phản ứng da phản ứng ngoại ý thường gặp nhất, thường khiến bệnh nhân phải ngừng thuốc hay thay đổi phác đồ điều trị để lại hậu nghiêm trọng cho người bệnh Từ đó, nhiều nghiên cứu HLAB*1502 phản ứng da carbamazepine cộng đồng dân cư khác giới liên tục tiến hành [34] Kết mối liên quan chặt chẽ phản ứng da nghiêm trọng sử dụng carbamazepine với HLA-B*1502 đưa đến khuyến cáo phải thử HLA-B*1502 trước sử dụng thuốc từ Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA-Food and Drug Administration [38] Tuy nhiên khuyến cáo áp dụng riêng đối tượng bệnh nhân gốc Châu Á; tỉ lệ người mang HLA-B*1502 ghi nhận cao nhiều cộng đồng dân cư Châu Á lại thấp Châu Âu Tại Châu Á, khác rõ rệt nước, nhìn chung quốc gia thuộc Đơng Nam Á Trung Quốc có tỉ lệ cao hẳn quốc gia Nhật Bản, Hàn Quốc [38], [101] Hơn Trung Quốc, phân hóa tỉ lệ alen cộng đồng có dao động lớn từ 4,25% đến 35,8% [81] Chính thế, việc khảo sát tỉ lệ alen HLA-B*1502 khu vực khác trở thành yêu cầu cần thiết có ảnh hưởng trực tiếp đến việc lựa chọn thuốc kết điều trị thực hành lâm sàng Ngoài ra, số nghiên cứu cho thấy diện alen có liên quan đến phản ứng da thuốc chống động kinh khác lamotrigine, phenytoin, oxcarbazepine nhiều khu vực giới Trung Quốc, Thái, Indonesia, Malaysia [27], [112], [119], [120] Có thể thấy tiến cơng nghệ di truyền bước đầu xác định alen liên quan chuyển hóa thuốc, phản ứng da nghiêm trọng thuốc chống động kinh với diện HLA-B*1502 Tuy phân bố alen khu vực khác chưa rõ ràng; có thơng tin để đánh giá mối liên hệ alen với phản ứng da không nghiêm trọng thuốc chống động kinh phổ biến khác carbamazepine Tại Việt Nam, số nghiên cứu tỉ lệ HLA-B*1502 nhiều nhóm đối tượng khác chưa có nghiên cứu thực riêng bệnh nhân động kinh [12], [49]; nhóm có nhu cầu sử dụng thuốc động kinh thường xuyên kéo dài Do việc khảo sát tỉ lệ alen nhóm bệnh nhân động kinh cần thiết Hơn nghiên cứu mối liên quan phản ứng da carbamazepine bệnh nhân mang HLA-B*1502 [8], [78] Trong bệnh nhân động kinh cần phác đồ điều trị đa dạng phức tạp với nhiều loại thuốc chống động kinh khác nhau; mà lại chưa có nghiên cứu đánh giá mối quan hệ alen với thuốc chống động kinh khác Vì vậy, xác định mối liên quan phản ứng da thuốc chống động kinh sử dụng phổ biến khác Việt Nam nhóm bệnh nhân mang HLA-B*1502 nhu cầu cấp thiết, có ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn phác đồ điều trị hiệu cho bệnh nhân Nhằm làm sáng tỏ vấn đề “Có mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da bệnh nhân động kinh không?”, thực nghiên cứu “Khảo sát mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da bệnh nhân động kinh” với mục tiêu: Xác định tỉ lệ phản ứng da thuốc chống động kinh phổ biến nhóm bệnh nhân động kinh Xác định tỉ lệ HLA-B*1502 mối liên hệ alen với phản ứng da thuốc chống động kinh CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Động kinh bệnh thần kinh biết đến lâu đời mà cịn thuộc nhóm bệnh lý thần kinh phổ biến nhất, ảnh hưởng 0,5-1% dân số [4],[5] Ước tính có khoảng 50 triệu người giới bị ảnh hưởng động kinh, nước phát triển chiếm đến 80% tổng số bệnh nhân [36] Không ảnh hưởng đến thể chất tâm lý cho người bệnh gia đình mà động kinh cịn để gánh nặng không nhỏ mặt kinh tế chiếm đến 1% gánh nặng bệnh tật toàn cầu Bệnh nhân động kinh có tỉ lệ tử vong cao lần so với dân số chung, trung bình tuổi thọ bệnh nhân bị rút ngắn từ 2-10 năm Định nghĩa động kinh Đầu năm 2014, ILAE [40] đưa định nghĩa động kinh: bệnh nhân xem mắc bệnh động kinh thỏa điều kiện sau:  Có động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc động kinh phản xạ) cách 24  Có động kinh không yếu tố khởi phát (hoặc động kinh phản xạ) khả tái phát tương tự vòng 10 năm từ 60% trở lên  Chẩn đoán hội chứng động kinh Ngoài ra, Liên Đoàn Chống Động Kinh Thế Giới đưa định nghĩa khỏi bệnh động kinh sau: Bệnh nhân xem khỏi bệnh động kinh  Mắc hội chứng động kinh phụ thuộc tuổi vượt khoảng tuổi hội chứng  Khơng có động kinh 10 năm qua không sử dụng thuốc chống động kinh năm qua Phân loại động kinh Theo dòng phát triển y học, ILAE đưa bảng phân loại động kinh lần đầu vào năm 1909 đến năm 1960 tác giả Henri Gastaut đề xuất phân loại Nối tiếp với hai kỷ nghiên cứu tranh luận, năm 1985 ILAE công bố “phân loại động kinh hội chứng động kinh” Bảng phân loại nhanh chóng chỉnh sửa vào năm 1989 ILAE áp dụng thực tiễn nghiên cứu toàn giới Cho đến phân loại nhiều giá trị sử dụng phổ biến thực hành lâm sàng Tuy nhiên, hiểu biết làm nảy sinh nhu cầu có phân loại mới, nhằm áp dụng tiến khoa học chẩn đoán điều trị Chính thế, vào năm 2017, ILAE đưa phân loại bảng phân loại nhiều cấp độ, xây dựng để áp dụng nhiều hồn cảnh tình lâm sàng khác Chính có tính đa dạng linh động tổng hợp từ nhiều nguồn khác giới, thực hành lâm sàng áp dụng phân loại đến cấp độ khác theo nguồn lực sẵn có; điều kiện cho phép cố gắng phân loại tất mức độ chẩn đoán động kinh, bệnh động kinh, hội chứng động kinh nỗ lực tìm nguyên động kinh bệnh nhân [91] Tổng quan thuốc chống động kinh Lịch sử điều trị động kinh trải qua nhiều thiên niên kỷ Vào khoảng 1067 trước công nguyên, người Babylon bắt đầu dùng dược liệu để điều trị co giật Theo dòng thời gian, co giật xem chi phối lực siêu nhiên điều trị phương pháp cúng tế, bùa thần bí Mãi đến năm 1857, điều trị động kinh sang trang với xuất potassium bromide; đến 1938 phenytoin giới thiệu chứng minh hiệu lâm sàng Tiếp đó, từ năm 1974 xem thời kỳ thuốc chống động kinh việc phát triển thuốc đạt nhiều tiến bộ, kết 28000 hợp chất khác nghiên cứu [90] Cho đến nay, thuốc chống động kinh phương pháp điều trị cho loại bệnh lý Năm 1993 có khoảng từ đến loại thuốc chống động kinh đến thêm 17 thuốc chống động kinh chấp thuận dần đưa thị trường; ví thuốc chấp thuận gần brivaracetam, cannabidiol stiripetol, song song ezogabine bị rút khỏi thị trường có nhiều độc tính Chính thuốc chống động kinh ngày phong phú, nảy sinh nhu cầu cần thêm hướng dẫn lựa chọn thuốc ban đầu, lựa chọn thuốc đa trị liệu hợp lý Mặc dù đơn trị liệu ưu tiên cho điều trị động kinh, thực tế cho thấy chưa đến 50% bệnh nhân hết với thuốc [90], bắt đầu xem xét đến khả phối hợp thuốc sớm nhằm nâng cao hiệu điều trị, FDA có xu hướng chấp nhận việc sử dụng thuốc kết hợp thêm với thuốc cho trẻ từ tuổi trở lên người lớn Tuy dù nhiều tranh luận để đa trị liệu hợp lý cần tuân theo số quy tắc:  Khơng nên kết hợp thuốc nhóm nhằm tránh phản ứng chéo thuốc có (Ví dụ carbamazepine oxcarbamazepine)  Nếu nên kết hợp thuốc có tác dụng hiệp đồng (ví dụ lamotrigine valproate)  Kết hợp thuốc có chế tác động khác  Điều chỉnh liều sử dụng thuốc có ảnh hưởng nồng độ huyết (ví dụ valproate làm tăng nồng độ lamotrigine, từ cần giảm liều lamotrigine để tăng tính dung nạp) [13] Phân loại thuốc chống động kinh Phân loại thuốc chống động kinh theo thời gian Thuốc chống động kinh thường phân loại dựa vào thời điểm xuất Thuốc cổ điển thuộc hệ kể đến phenobarbital đời vào năm 1912 Tiếp thuốc phenytoin, primidone, ethosuximide, carbamazepine, valproate benzodiazepine Nhóm thuốc chuyển hóa qua gan thơng qua cytochrome P450 Thuốc hệ xuất khoảng từ 1989 nhìn chung có tác dụng phụ Nhóm bao gồm felbamate, lamotrigine, levetiracetam, gabapentine, pregabaline, tiagabine, topiramate, vigabatrin zonisamide Chúng phần nhiều chuyển hóa qua thận, hạn chế gánh nặng cho gan phối hợp với thuốc khác Nhóm thuốc sử dụng rộng rãi nhiều hội chứng động kinh so với hệ trước [84] Thuốc hệ gồm số thuốc rufinamide, stiripentol, lacosamide, eslicarbazepine, retigabine, perampanel, brivaracetam, cenobamate Do chúng xuất khoảng 10 năm trở lại đây, phần lớn chưa thật có mặt rộng rãi nên nghiên cứu hiệu tác dụng phụ [43] Một số chứng ban đầu cho thấy cenobamate có hiệu kiểm soát động kinh khởi phát cục bộ, lacosamide brivaracetam lại có tính dung nạp tốt [118] Các nghiên cứu cho thấy khơng có khác biệt đáng kể hiệu điều trị thuốc hệ đầu hệ sau Tuy nhiên thuốc hệ sau có xu hướng dung nạp tốt hơn, tác dụng phụ so với xuất thuốc trước Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học Thuốc chống động kinh cịn phân loại thành có cấu trúc vịng thơm khơng có cấu trúc vịng thơm, thuốc chống động kinh vịng thơm thuốc có vịng thơm cấu trúc hóa học Các thuốc vịng thơm phổ biến thường sử dụng carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, oxcabazepine lamotrigine [108] Ngồi cịn thuốc khác có cấu trúc clobazam, clonazepam, zonisamide, primidone febamate sử dụng Phân nhóm mặt cấu trúc lamotrigine chưa thật đồng nhất, nhiên nghiên cứu có xu hướng xếp lamotrigine vào nhóm có cấu tạo vịng thơm [88] Việc phân loại có ý nghĩa nhiều đánh giá phản ứng da thuốc chống động kinh Cơ chế xác gây phản ứng da thuốc chưa biết rõ, nhiều nghiên cứu cho kết thuốc chống động kinh có cấu trúc vòng thơm làm tăng nguy phản ứng da so với thuốc khơng có cấu trúc [108] Giả thiết đưa để giải thích thuốc chống động kinh vịng thơm hình thành hợp chất trung gian arene-oxide Cấu trúc tương tác với protein đại phân tử hình thành hapten, từ kích phát phản ứng miễn dịch gây phản ứng da [46] Mặc dù thuốc chống động kinh vòng thơm dễ gây phản ứng da thuốc khơng vịng thơm có nguy giải thích phần cấu trúc hóa học chúng, điều chưa thể lý giải số thuốc vịng thơm clobazam, clonazepam gây phản ứng Từ nảy sinh yêu cầu có thêm phân loại khác nhằm làm sáng tỏ mối liên hệ việc sử dụng thuốc chống động kinh khác với phản ứng da bệnh nhân Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống BDDCS Vào năm 2005, Wu Benet đưa hệ thống phân loại sinh dược học cho thuốc chuyển hóa (BDDCS) công cụ để bước đầu đánh giá sớm đặc điểm phân phối, chuyển hóa, hấp thụ thuốc tác động lâm sàng quan trọng xảy quan ruột, gan, não [21] BDDCS phân thuốc thành nhóm bản, thuốc có đặc tính hấp thụ thụ động qua ruột mạnh thuộc nhóm nhóm 2; nhóm hấp thụ yếu thuộc nhóm 3,4 với đặc điểm thải trừ khơng đổi qua mật nước tiểu Các thuốc chống động kinh tiêu biểu cách phân nhóm sau: BDDCS 1: Valproate, Phenobarbital, Zonisamide, Tiagabin, Clonazepam, Clobazam BDDCS 2: Lamotrigine, Cazbamazepine, Oxcarbazepine, Phenytoin BDDCS 3: Levetiracetam, Topiramate, Gabapetin, Pregabalin, Vigabatrin BDDCS 4: Felbamate Với số nghiên cứu Mỹ, Trung Quốc, Hong Kong, Na Uy cho kết thuốc nhóm thường sử dụng cho bệnh nhân nhất, nhóm 1; nhìn chung nhóm nhóm sử dụng nhiều gấp lần nhóm nhóm Cụ thể carbamazepine, phenytoin valproate thuốc sử dụng nhiều Các thuốc gây phản ứng da với tỉ lệ cao nằm nhóm thấp nhóm Trong nghiên cứu, thuốc nhóm theo phân loại BDDCS chịu trách nhiệm việc gây phản ứng da cho bệnh nhân lamotrigine, oxcarbazepine, carbamazepine, phenytoin Ngược lại thuốc gabapentin, felbamate, clobazam, clonazepam, valproate, topiramate, levetiracetam vigabatrin gây phản ứng Nhóm nhóm chịu trách nhiệm thấp nhóm với thuốc tiêu biểu zonisamide, phenobarbital, and tiagabine Các thuốc cịn lại nhóm valproic acid, clonazepam clobazam gây phản ứng da Levetiracetam, thuốc chống động kinh hiệu gây phản ứng da thuộc nhóm Nhóm có thuốc felbamate gây phản ứng [14],[21] Động kinh kháng thuốc Bệnh học động kinh có q trình phát triển lâu dài, với nhiều tiến từ kiến thức sinh lý bệnh tới ứng dụng tiến y học chuẩn đoán điều trị Thuốc chống động kinh điều trị hàng đầu đa số trường hợp, nhiên tỉ lệ không với thuốc khoảng 60 - 70 %, có đến 30 - 10 40% bệnh nhân xem không đáp ứng với thuốc chống động kinh Động kinh kháng thuốc dựa định nghĩa ILAE [63] “Thất bại sử dụng hay nhiều thuốc chống động kinh hợp lý, đủ liều khoảng thời gian thích hợp đơn trị liệu đa trị liệu mà kiểm soát động kinh” Động kinh kháng thuốc địi hỏi phải chẩn đốn xác với theo dõi chặt chẽ, ví lựa chọn ≥ thuốc phù hợp với thể động kinh, liều thuốc thường liều thuốc cao bệnh nhân sử dụng so với liều thuốc cho có tác dụng, thời gian điều trị liên tục phải kéo dài năm lần thời gian từ lúc xuất giật [114] Trên thực tế lâm sàng, chẩn đoán động kinh kháng thuốc theo tiêu chuẩn ILAE yêu cầu dễ dàng, phân tích tổng hợp cơng bố năm 2018 3941 bệnh nhân chẩn đoán kháng thuốc 35 nghiên cứu cho thấy có 38 bệnh nhân nghiên cứu đáp ứng đủ điều kiện [57] Từ khó khăn thực hành lâm sàng, hướng dẫn điều trị động kinh kháng thuốc thường xuyên cập nhật nhằm nâng cao hiệu kiểm soát động kinh Gần kể đến hướng dẫn Hội Thần Kinh Hoa Kỳ Hội Động Kinh Hoa Kỳ năm 2018 đưa thuốc hệ vào khuyến cáo điều trị bao gồm: gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, tiagabine, topiramate, zonisamide; tài liệu đề cập đến vai trò số thuốc chấp nhận chống động kinh clobazam, eslicarbazepine, ezogabine, lacosamide, perampanel, pregabalin, rufinamide, vigabatrin [58] Đi sâu vào điều trị, kiểm soát thuốc không thành công, bệnh nhân đưa đến trung tâm động kinh với trang thiết bị đại đánh giá ban đầu phẫu thuật động kinh bao gồm MRI Tesla, Tesla, MRI chức năng, điện não đồ video kéo dài, điện não xâm lấn; từ điều kiện cho phép, bệnh nhân thực số can thiệp phẫu thuật cắt bỏ, Phụ lục 10 BỆNH ÁN MINH HỌA Hành chánh: Họ tên: Trần Nguyễn Trung T, nam Sinh năm 1992 Quê quán: Cai Lậy Dân tộc Kinh Ngày khám bệnh: 24 tháng năm 2018 Số nhập viện L18-0003219 Lý khám bệnh: Co giật Tiền căn: Run vơ Khơng có tiền phản ứng thuốc, khơng tiền dị ứng thức ăn Bệnh sử: Năm 12 tuổi, bệnh nhân cảm sốt, sau có co giật toàn thân, kéo dài 12 phút, ý thức, tỉnh nhanh sau cơn, không ghi nhận tiền triệu trước cơn, bệnh nhân khám trạm y tế chẩn đốn nhiễm siêu vi Sau tái phát với tần suất năm, đa phần cảm sốt, không điều trị đặc hiệu Cách tuần tuần trước khám bệnh, bệnh nhân có co giật có tính chất tương tự, không cảm sốt khoảng thời gian Bệnh nhân đến khám Bệnh Viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế Khám lâm sàng: Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt, sinh hiệu giới hạn bình thường, không dấu thần kinh định vị, không co giật khám Cận lâm sàng: MRI não: không ghi nhận tổn thương cấu trúc EEG: hoạt động nhọn, chậm biên độ cao rải rác vùng trán thái dương bên Chẩn đốn: động kinh tồn thể Điều trị theo dõi Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu, khơng có tiêu chuẩn loại trừ, đồng ý tham gia nghiên cứu, định xét nghiệm HLA-B*1502 Được khởi đầu điều trị với lamotrigine (25mg) Bệnh nhân giải thích phản ứng da thuốc, yêu cầu tái khám sau tuần có phản ứng ngoại ý Sau uống thuốc ngày, bệnh nhân tái khám hồng ban tồn thân, ngứa ít, khơng bóng nước, khơng dấu hiệu tổn thương niêm mạc, sinh hiệu bình thường, tỉnh tiếp xúc tốt Cơng thức máu, chức gan, chức thận giới hạn bình thường Trong thời gian bệnh nhân khơng sử dụng thuốc khác, khơng ghi nhận sử dụng thức ăn lạ hay tiếp xúc chất độc hay yếu tố khác nghi liên quan tình trạng ban da Hình phản ứng da nghi lamotrigine Bệnh nhân điều trị thuốc chống dị ứng, ngưng sử dụng lamotrigine, thay levetiracetam 500mg Sau ngày tình trạng ban biến Kết HLA-B*1502: dương tính Trong tháng điều trị với levetiracetam, bệnh nhân có co giật, điều chỉnh liều levetiracetam thành 1000mg khơng cịn sau đó, khơng ghi nhận phản ứng da phản ứng khác Kết luận: phản ứng da mức độ khơng nghiêm trọng có khả lamotrigine bệnh nhân mang alen HLA-B*1502 Phụ lục 11 Phụ lục 12 DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ STT Tên Năm sinh Giới Mã số Bùi Tuấn A 1992 Nam L17-0004232 Danh Thị Quỳnh A 2013 Nữ L18-0009912 Đỗ Hải A 2002 Nam L19-0012701 Dương Thị Ngọc A 2006 Nữ L17-0018901 Hồ Hoài A 2014 Nữ L17-0013437 Huỳnh Long A 2000 Nam L18-0025870 Huỳnh Trần Mỹ A 2003 Nữ L15-0002547 Lê Hoàng Thiên A 2012 Nam L18-0026808 Lê Quỳnh A 2011 Nữ L16-0024007 10 Lê Thị Quỳnh A 2006 Nữ L17-0006106 11 Lê Thụy Quỳnh A 2006 Nữ L19-0021565 12 Nguyễn Hoàng Phương A 2010 Nữ L19-0015261 13 Nguyễn Ngọc Bảo A 2012 Nữ L18-0022377 14 Phạm Huỳnh Nhật A 2002 Nữ L18-0002764 15 Phan Kim A 1974 Nữ L17-0016072 16 Phan Thị Thảo A 2012 Nữ L16-0010677 17 Phùng Thế A 2000 Nam L15-0000502 18 Trần Hoài A 2006 Nữ L18-0002209 19 Võ Trần Tường A 2011 Nữ L15-0017198 20 Lê Thiếu B 2011 Nam L19-0010421 21 Nguyễn Quốc B 2001 Nam L19-0001765 22 Nguyễn Văn B 2001 Nam L17-0016876 23 Phạm Văn B 1990 Nam L19-0020729 24 Phan Tài B 1995 Nam L17-0016640 25 Phan Võ Thiên B 2011 Nam L18-0015512 26 Lê Công C 1970 Nam L18-0001747 27 Lê Kiên C 1992 Nam M17-0028588 28 Lê Thành C 1995 Nam L19-0022427 29 Lê Văn C 1995 Nam L17-0016640 30 Ngô Quốc C 1990 Nam L19-0015136 31 Nguyễn Hữu C 1990 Nam L15-0017828 32 Trần Văn C 2007 Nam L17-0011477 33 Võ Minh C 1988 Nam L18-0001875 34 Vũ Dương C 2012 Nữ L18-0001873 35 Bùi Đăng Minh D 2007 Nam L15-0023646 36 Đỗ Phước D 2005 Nam L18-0021743 37 Doãn Phúc D 2004 Nam L18-0013164 38 Hồ Gia D 2009 Nam L19-0018498 39 Lê Quang D 2003 Nam L16-0012944 40 Lê Thanh D 2002 Nam L18-0007342 41 Lê Trường D 2001 Nam L15-0000214 42 Lê Văn D 1955 Nam L19-0014953 43 Ngô Văn D 1997 Nam L19-0013922 44 Nguyễn D 1999 Nữ L18-0020617 45 Nguyễn Hoàng D 1999 Nam L18-0011419 46 Nguyễn Tiến D 2008 Nam L16-0020182 47 Nguyễn Trọng D 1999 Nam L18-0002261 48 Nguyễn Xuân D 1985 Nam L17-0011239 49 Phạm Huỳnh D 2010 Nam L17-0009250 50 Phan Văn D 1975 Nam L17-0004978 51 Trần Hữu D 1997 Nam M17-0011283 52 Trần Thị D 1981 Nữ M18-0008903 53 Võ Nguyễn Phú D 1997 Nam L18-0003710 54 Võ Thị D 1955 Nữ M17-0020506 55 Bồ Thị Ngọc G 1985 Nữ L17-0013876 56 Ngô Ngọc G 1969 Nam L18-0008878 57 Nguyễn Thành G 1996 Nam L19-0008425 58 Nguyễn Thị G 1959 Nữ L19-0012176 59 Bùi Thị H 1968 Nữ L19-0006106 60 Đỗ Thị H 1974 Nữ L17-0018341 61 Dương Quỳnh H 2008 Nữ L19-0010137 62 Huỳnh Nguyễn Nhật H 1990 Nữ L18-0008089 63 Lê Phúc H 1977 Nam M18-0013157 64 Lê Thái H 1971 Nữ L18-0009365 65 Lê Thị H 2003 Nữ L19-0017198 66 Lê Thu H 2003 Nữ M17-0005239 67 Lê Tuấn H 2010 Nam L17-0013508 68 Lương Bảo H 2009 Nam M16-0001957 69 Ngô Thị H 1955 Nữ L18-0011776 70 Nguyễn Đức H 1979 Nam L19-0006307 71 Nguyễn Đức H 1990 Nam L18-0015101 72 Nguyễn Gia H 2007 Nữ L17-0000186 73 Nguyễn Hoàng Gia H 2008 Nam L18-0020059 74 Nguyễn Huy H 1992 Nam L17-0003623 75 Nguyễn Tấn H 2000 Nam L18-0016175 76 Nguyễn Thành H 2006 Nam L18-0005971 77 Nguyễn Thị H 1989 Nữ L16-0018404 78 Nguyễn Thị H 1963 Nữ L19-0009395 79 Nguyễn Thị H 1975 Nữ L17-0005452 80 Nguyễn Thị Diễm H 1978 Nữ L17-0009564 81 Nguyễn Trung H 1997 Nam M19-0036986 82 Phan Hoàng Diệu H 1993 Nữ L17-0025643 83 Phan Ngọc H 1991 Nữ L19-0005866 84 Phan Văn H 1987 Nam L17-0001370 85 Phùng Văn H 1987 Nam L18-0013817 86 Trần Đình H 2014 Nam L19-0010532 87 Trần Gia H 2006 Nam L16-0006774 88 Trần Gia H 2012 Nam L19-0022763 89 Trần Gia H 2002 Nam L16-0023673 90 Trần Hoàng H 1991 Nam L17-0009654 91 Trần Hữu H 2002 Nam L15-0006237 92 Trần Ngọc H 2000 Nữ L19-0017053 93 Trần Quốc H 2004 Nam L19-0009796 94 Trần Thị H 1980 Nữ L17-0005356 95 Trần Thị H 1989 Nữ L18-0015151 96 Trần Thị Thu H 1989 Nữ L17-0014192 97 Trần Viết H 2003 Nam L17-0003446 98 Trịnh Thị Thu H 1988 Nữ L17-0010765 99 Võ Nguyễn Hồng H 1990 Nam L19-0020012 100 Võ Trí H 2003 Nữ L18-0004710 101 Bùi Đăng K 2014 Nam L15-0005802 102 Bùi Vi K 2005 Nam L18-0004187 103 Lê Xuân K 1975 Nam L18-0009251 104 Lưu Minh K 1998 Nữ L18-0005756 105 Ngơ Hồng K 2004 Nam L18-0015985 106 Nguyễn Bảo K 2009 Nam L19-0003435 107 Nguyễn Duy K 2002 Nam L17-0014661 108 Nguyễn Duy K 2001 Nam L19-0022100 109 Nguyễn Trần Tuấn K 2004 Nam L17-0015209 110 Nguyễn Trung K 1982 Nam L17-0014804 111 Phạm Minh K 2010 Nam L19-0015985 112 Tạ Quang K 2005 Nam L18-0010069 113 Trần Minh K 2011 Nam L19-0020013 114 Trương Minh K 2004 Nam L16-0002102 115 Võ Thanh K 1997 Nam L18-0008314 116 Võ Vân Hoàng K 2012 Nữ L18-0000694 117 Vũ Bá K 1988 Nam L18-0009099 118 Vương Thư K 2009 Nữ L18-000762 119 Nguyễn Minh K 2000 Nam L17-0004498 120 Đặng Yen L 1992 Nữ L18-0012374 121 Lê Thị Diễm L 1983 Nữ L17-0005159 122 Lê Thụy Duy L 1980 Nữ L18-0009446 123 Nguyễn Kỳ L 1989 Nam L17-0007549 124 Nguyễn Minh L 2005 Nam L18-0003201 125 Nguyễn Phước Điền L 1990 Nữ L17-0002548 126 Nguyễn Thanh L 1993 Nam L16-0007847 127 Nguyễn Thị Thùy L 1997 Nữ M19-0003235 128 Nguyễn Thiên L 1995 Nam L17-0004584 129 Phạm Quang L 2007 Nam L19-0002475 130 Trần Nhật L 1995 Nam L17-0000254 131 Trần Thị L 1972 Nữ L19-0002487 132 Trần Thị L 1964 Nữ L17-0004362 133 Trần Thị Mỹ L 1984 Nữ L18-0009554 134 Vũ Hà Mai L 2013 Nữ L17-0000861 135 Lê Giáng M 2002 Nữ M17-0001496 136 Lương Xuân M 1991 Nữ L18-0007432 137 Nguyễn Minh M 1992 Nam L17-0005671 138 Nguyễn Ngọc Thảo M 2011 Nữ L18-0003467 139 Nguyễn Quang M 2008 Nam L19-0007462 140 Nguyễn Thị Như M 1980 Nữ L16-0004641 141 Nguyễn Thị Tra M 1991 Nữ L16-0007147 142 Nguyễn Thị Xuân M 2008 Nữ L19-0002421 143 Trần Quốc M 2012 Nam L17-0000751 144 Trịnh Văn M 1985 Nam L17-0007421 145 Trương M 1989 Nam L17-0009539 146 Chung Bửu N 1987 Nữ L17-0001654 147 Hồ Thụy N 2003 Nữ L17-0006867 148 Hoàng Phạm Phương N 2004 Nam L16-0003631 149 Hoàng Thị N 1977 Nữ L19-0007812 150 Huỳnh Thị Như N 1995 Nữ L17-0003956 151 Mai Văn N 1946 Nam L16-0007462 152 Ngô Thụy N 2002 Nữ L16-0013529 153 Nguyễn Công N 1987 Nam L18-0002145 154 Nguyễn Thị Kim N 1999 Nữ L18-0004524 155 Nguyễn Kim N 1999 Nữ L18-0007732 156 Nguyễn Thu N 1991 Nữ L17-0003541 157 Nguyễn Trần Uyên N 2012 Nữ L18-0000863 158 Nguyễn Trung N 1993 Nam L16-0007831 159 Phạm Thị Mỹ N 2006 Nữ L19-0000413 160 Phạm Thị tuyết N 1984 Nữ L19-0006197 161 Trần N 1995 Nam L18-0003488 162 Trần Gia N 2012 Nam L19-0001467 163 Trần Thị Quỳnh N 1998 Nữ L18-0007435 164 Võ Nghĩa N 1998 Nam L19-0002519 165 Đặng Minh P 2001 Nam L19-0005462 166 Đặng Văn P 1980 Nam L16-0004875 167 Đinh Nguyễn Nhật P 2006 Nữ L17-0009532 168 Huỳnh Thái P 2004 Nam L18-0004184 169 Lê Nguyễn Nhật P 2000 Nữ L18-0002456 170 Nguyễn Hoàng Thiên P 2005 Nam L18-0004134 171 Nguyễn Lan P 1987 Nữ L18-0002197 172 Nguyễn Thanh P 1974 Nam L18-0007453 173 Tạ Bích P 1980 Nữ L17-0001169 174 Trần Hữu P 2006 Nam L17-0005531 175 Trần Văn P 2006 Nam L18-0004628 176 Trần Lâm P 2001 Nam L18-0001167 177 Trần Tấn P 1993 Nam L18-0002932 178 Trần Thanh P 1980 Nam M15-0004621 179 Võ Minh P 2006 Nam L17-0014962 180 Đỗ Q 1992 Nam L18-0002549 181 Nguyễn Như Q 2012 Nữ L19-0004474 182 Phan Hồng Q 2001 Nam L16-0004875 183 Nguyễn Thanh S 2002 Nam L16-0007467 184 Nguyễn Thị S 1952 Nữ L18-0005331 185 Nguyễn Trường S 1985 Nam L17-0007721 186 Phùng Thị Uyên S 1988 Nữ L15-0000411 187 Trần Thị Thanh S 1974 Nữ L18-0008214 188 Bùi Khải T 2009 Nam L17-0001571 189 Bùi Minh T 2005 Nam L16-0004562 190 Cao Nguyễn Huyền T 2002 Nữ L15-0004585 191 Châu Vĩnh Minh T 2009 Nữ L18-0004847 192 Đặng Nguyên T 2004 Nam L18-0007973 193 Đặng Thị T 1986 Nữ L18-0003274 194 Đào Quang T 2001 Nam L17-0002425 195 Đinh Thị T 1955 Nữ L15-0003732 196 Đỗ Gia T 2008 Nam L18-0007452 197 Đỗ Thị Quỳnh T 1994 Nữ L18-0001475 198 Đoàn Thị Minh T 2005 Nữ M18-0003351 199 Dương Thị Thùy T 1984 Nữ L17-0009327 200 Dương Xuân T 1987 Nam L15-0002469 201 Hà Thị Phương T 2001 Nữ L19-0001664 202 Huỳnh Anh T 1997 Nữ L17-0003898 203 Huỳnh Thị Bảo T 2008 Nữ L17-0004217 204 Khương Ngọc T 2001 Nam L17-0006584 205 Lê Chí T 2009 Nam L17-0004429 206 Lê Hịa Thủy T 1998 Nữ L17-0007432 207 Lê Ngọc Như T 1996 Nữ L18-0007763 208 Lê Phước T 1980 Nam L18-0001423 209 Lê Thành T 1988 Nữ L16-0008475 210 Lê Thị T 1952 Nữ L17-0003292 211 Ngô Ngọc T 1988 Nam M18-0007472 212 Ngô Phạm Quốc T 2006 Nam L15-0004623 213 Ngô Thu T 1977 Nữ L17-0002287 214 Nguyễn Gia T 1955 Nam L18-0008821 215 Nguyễn Hồng T 1994 Nam L19-0002824 216 Nguyễn Minh T 1999 Nam L17-0019852 217 Nguyễn Ngọc Bảo T 2008 Nữ L17-0001279 218 Nguyễn Quốc T 2000 Nam L16-0004125 219 Nguyễn Thị Huyền T 1992 Nữ L18-0001339 220 Nguyễn Thị Thu T 2009 Nữ L17-0019325 221 Nguyễn Thị Trang T 1993 Nữ L19-0005363 222 Nguyễn Trần Thanh T 1992 Nữ L17-0003154 223 Nguyễn Tuấn T 1998 Nam L17-0006813 224 Nguyễn Văn T 1991 Nam L16-0017412 225 Ong Gia T 2007 Nữ L18-0009248 226 Phạm Minh T 1995 Nam L17-0005421 227 Phạm Ngọc T 2000 Nam L17-0003347 228 Phạm Thành T 2013 Nam L19-0007452 229 Phạm Xuân T 1984 Nam L18-0009492 230 Phan Diễm T 1996 Nữ L19-0009491 231 Phan Thị Anh T 2005 Nữ L17-0004212 232 Tăng Nhật T 2005 Nam L18-0004125 233 Trần Lê Phương T 1996 Nam L19-0001984 234 Trần Nguyễn Trung T 1992 Nam L18-0003219 235 Trần Thị Phương T 2006 Nữ L16-0008461 236 Trần Thị Quỳnh T 1998 Nữ L16-0003548 237 Tran Thuy T 1999 Nữ L19-0006427 238 Trần Trung T 2013 Nam L18-0002825 239 Trương Văn T 1980 Nam L17-0001814 240 Văn Đức T 2007 Nam L17-0001745 241 Võ Xuân T 1985 Nữ M18-0006524 242 Vũ Đình T 2006 Nam L17-0002458 243 Vũ Văn T 1978 Nam L17-0006459 244 Trần Thùy T 1999 Nữ L19-0002218 245 Vũ Hoàng Minh U 2000 Nữ L15-0007139 246 Bùi Thanh V 1971 Nam L19-0001756 247 Lê Quang V 2008 Nam L18-0002287 248 Nguyễn Ngọc Thanh V 1993 Nam L15-0004751 249 Nguyễn Phương Thùy V 1989 Nữ L17-0004737 250 Nguyễn Thái V 2006 Nữ L18-0000571 251 Nguyễn Thị V 1968 Nữ L15-0004512 252 Nguyễn Võ Phương V 2008 Nữ L15-0007861 253 Trần Trường V 1992 Nam L18-0008689 254 Trịnh Thế Long V 2006 Nam L17-0000279 255 Vương Phú V 1995 Nam L17-0003298 256 Lê Trung Y 1991 Nam L19-0000942 257 Nguyễn Thị Xuân Y 1985 Nữ L17-0007187 258 Phạm Hồng Y 2004 Nữ L18-0006249 259 Phạm Như Y 2008 Nữ L17-0015471 Xác nhận Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh Viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế ... cho bệnh nhân 3 Nhằm làm sáng tỏ vấn đề “Có mối liên quan HLA-B* 1502 với phản ứng da bệnh nhân động kinh không?”, thực nghiên cứu ? ?Khảo sát mối liên quan HLA-B* 1502 với phản ứng da bệnh nhân động. .. bệnh nhân phản ứng da nặng sử dụng carbamazepine Đây nghiên cứu bệnh chứng với 38 bệnh nhân phản ứng da nặng 25 bệnh nhân dung nạp với carbamazepine, kết cho thấy có mối liên quan tồn HLA-B* 1502. .. lamotrigine Phản ứng da carbamazepine Phản ứng da oxcarbazepine Phản ứng da phenytoin Biến số Phản ứng da phụ thuộc phenobarbital (biến kết cục) số Phản ứng da valproate Phản ứng da levetiracetam Phản ứng