Khảo sát mối liên quan giữa HLA-B*1502 với phản ứng da trên bệnh nhân động kinh

TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN Dữ liệu nghiên cứu được thu thập từ tháng 5 năm 2017 đến tháng 9 năm 2019 trên 259 bệnh nhân động kinh có xét nghiệm HLA-B*1502, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Tỉ lệ bệnh nhân động kinh mang alen HLA-B*1502 là 25,9% 2. Phản ứng da do thuốc chống động kinh chiếm tỉ lệ 12,4% số bệnh nhân và 4,8% lượt sử dụng thuốc. Các thuốc nguy cơ cao phản ứng da: lamotrigine 16,8%, phenytoin 16%, oxcarbamazepine 8,2%, carbamazepine 5,6%. Tỉ lệ phản ứng da ở nhóm mang HLA-B*1502 là 22,4%, ở nhóm không mang HLA-B*1502 là 8,9%, sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da ở 2 nhóm có ý nghĩa thống kê.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN QUANG TUYẾN KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA HLA-B*1502 VỚI PHẢN ỨNG DA TRÊN BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH MÃ SỐ: 62 72 01 47 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS CAO PHI PHONG THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Trần Quang Tuyến ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC BẢNG x DANH MỤC HÌNH xiv DANH MỤC BIỂU ĐỒ xv MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động kinh thuốc chống động kinh Tổng quan động kinh Tổng quan thuốc chống động kinh Phân loại thuốc chống động kinh Động kinh kháng thuốc Phản ứng da thuốc chống động kinh 11 Giả thiết chế phản ứng nhạy cảm thuốc chống động kinh 14 Phân loại mức độ phản ứng da 16 Phản ứng da nghiêm trọng không nghiêm trọng 17 Các yếu tố nguy phản ứng da 19 Điều trị động kinh trường hợp phản ứng da thuốc 20 Phản ứng da đồng thời với nhiều loại thuốc chống động kinh 21 1.2 Đặc điểm chung kháng nguyên bạch cầu người 21 Lịch sử phát triển 21 Sơ lược hệ thống HLA 22 HLA-B*1502 25 Phương pháp xác định HLA-B*1502 26 Di truyền HLA-B*1502 26 Liên quan HLA bệnh động kinh 27 iii 1.3 Mối liên quan HLA-B*1502 với phản ứng da thuốc chống động kinh 28 Vai trò HLA-B*1502 phản ứng da thuốc chống động kinh 28 Tình hình nghiên cứu HLA-B*1502 ADR thuốc chống động kinh nước 32 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 39 NGHIÊN CỨU 39 2.1 Thiết kế nghiên cứu 39 2.2 Đối tượng nghiên cứu 39 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu 39 2.4 Cỡ mẫu nghiên cứu 39 Tiêu chí chọn mẫu 39 Tiêu chí loại trừ 39 Xác định cỡ mẫu 40 2.5 Xác định biến số độc lập biến số phụ thuộc 42 Các biến số nghiên cứu 42 Định nghĩa biến 46 2.6 Phương pháp công cụ đo lường thu thập số liệu 51 2.7 Quy trình nghiên cứu 52 Các sai số nghiên cứu biện pháp khống chế sai số 55 2.8 Phương pháp phân tích số liệu 55 2.9 Đạo đức nghiên cứu 56 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 58 Phân bố theo giới tính 58 Phân bố theo tuổi thời điểm nghiên cứu 59 iv Phân loại động kinh 59 Động kinh kháng thuốc 60 3.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh phản ứng da thuốc 60 Số loại thuốc chống động kinh sử dụng 60 Phân loại theo hệ thuốc chống động kinh điều trị cho bệnh nhân 61 Phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc hóa học 62 Phân loại thuốc chống động kinh theo hệ thống phân loại sinh dược học cho thuốc chuyển hóa (BDDCS) 63 Số bệnh nhân phản ứng da loại thuốc chống động kinh 64 Mức độ phản ứng da 66 Phản ứng da lúc hai loại thuốc chống động kinh (phản ứng chéo) 66 Phản ứng da theo phân loại hệ thuốc chống động kinh 68 Phản ứng da thuốc phân loại theo cấu trúc thuốc chống động kinh 68 Phản ứng da thuốc phân loại theo hệ thống BDDCS 69 3.3 Mối liên hệ HLA-B*1502 với phản ứng da thuốc chống động kinh 70 HLA-B*1502 nhóm bệnh nhân động kinh 70 HLA-B*1502 giới tính, động kinh kháng thuốc 71 Bảng 3.14 Phân bố HLA-B*1502 theo giới tính 71 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da thuốc chống động kinh 72 Mối liên quan HLA-B*1502 mức độ phản ứng da 73 v Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo hệ thuốc 74 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da nhóm thuốc chống động kinh phân loại theo hệ thống BDDCS 76 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da thuốc chống động kinh có cấu trúc vịng thơm (lamotrigine, carbamazepine, oxcarbamazepine, phenytoin, phenobarbital) 79 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da thuốc chống động kinh khơng có cấu trúc vịng thơm (valproate, levetiracetam, topiramate, gapapentin, pregabaline) 80 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da Lamotrigine 80 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da cazbamazepine 83 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da oxcarbazepine 83 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da phenytoin 84 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da valproate 85 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da levetiracetam 85 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da đồng thời thuốc chống động kinh (phản ứng chéo) 86 Mối liên quan phản ứng da HLA-B*1502 yếu tố tuổi giới tính 87 CHƯƠNG BÀN LUẬN 88 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 88 Phân bố giới 88 Sự phân bố theo tuổi 88 Phân loại động kinh 89 4.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh phản ứng da thuốc 90 Số lượng thuốc chống động kinh sử dụng 90 vi Phản ứng da với thuốc chống động kinh 91 Phản ứng da phân loại thuốc chống động kinh theo hệ 99 Phản ứng da phân loại thuốc chống động kinh theo cấu trúc 100 Phản ứng da phân loại thuốc chống động kinh theo BDDCS101 4.3 Mối liên hệ HLA-B*1502 với phản ứng da thuốc chống động kinh 102 Tỉ lệ HLA-B*1502 bệnh nhân động kinh 102 HLA-B*1502 yếu tố giới tính, động kinh kháng thuốc 106 Mối liên quan HLA-B*1502 phản ứng da thuốc chống động kinh 4.4 108 Hạn chế đề tài 123 KẾT LUẬN 125 KIẾN NGHỊ 127 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu thu thập số liệu Phụ lục Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu chấp thuận nghiên cứu Phụ lục Sơ đồ phân loại động kinh Phụ lục Chỉ định liều thuốc chống động kinh Phụ lục Bảng biến động HLA từ 1987 - 2019 Phụ lục Mối liên quan HLA bệnh lý Phụ lục HLA phản ứng da thuốc chống động kinh Phụ lục Phân loại phản ứng bất lợi thuốc theo Edwards, I R Aronson vii Phụ lục Bảng phân loại ILAE 2017 kiểu động kinh phiên mở rộng Phụ lục 10 Bệnh án minh hoạ Phụ lục 11 Chấp thuận Hội đồng đạo đức Phụ lục 13 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH AAD American Academy of Dermatology – Viện Hàn Lâm Da Liễu Hoa Kỳ AAN American Academy of Neurology – Viện Hàn Lâm Thần Kinh Hoa Kỳ ADR Adverse drug reaction - Phản ứng có hại thuốc (Bộ Y Tế 2013, 2022 [2]) AED Antiepileptic drug - Thuốc chống động kinh AEDs Antiepileptic drugs - Các thuốc chống động kinh AES American Epilepsy Society – Hội Động Kinh Hoa Kỳ APCs Antigen Presenting Cells - Các tế bào trình diện kháng nguyên BDDCS Biopharmaceutics drug disposition classification system - Hệ thống phân loại sinh dược học cho thuốc chuyển hóa CADR Cutaneous adverse drug reactions - Phản ứng có hại da thuốc EDs Epileptiform discharges - Phóng điện dạng động kinh EEG Electroencephalography - Điện não đồ FDA Food and Drug Administration - Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ HLA Human Leucocyte Antigen - kháng nguyên bạch cầu người ILAE International League Against Epilepsy - Liên đoàn chống động kinh giới MHC Major Histocompatibility Complex - Kháng nguyên phù hợp mô NICE National Institute for Health and Care Excellence - Viện sức khỏe chăm sóc quốc gia xuất sắc PET Positron Emission Tomography - Chụp cắt lớp phát xạ positron ix T cell Tế bào T TCR T-cell receptor - Thụ thể tế bào T WHO World Health Organization - Tổ chức Y Tế Thế Giới DANH MỤC THUẬT NGỮ ĐỐI CHIẾU CBZ Carbamazepine GBP Gabapentin LEV Levetiracetam LTG Lamotrigine OXC Oxcarbazepine PB Phenobarbital PHT Phenytoin TPM Topiramate VPA Valproate ZNS Zonisamide PHT Phenytoin VPA Valproic acid Phụ lục 10 BỆNH ÁN MINH HỌA Hành chánh: Họ tên: Trần Nguyễn Trung T, nam Sinh năm 1992 Quê quán: Cai Lậy Dân tộc Kinh Ngày khám bệnh: 24 tháng năm 2018 Số nhập viện L18-0003219 Lý khám bệnh: Co giật Tiền căn: Run vơ Khơng có tiền phản ứng thuốc, không tiền dị ứng thức ăn Bệnh sử: Năm 12 tuổi, bệnh nhân cảm sốt, sau có co giật toàn thân, kéo dài 12 phút, ý thức, tỉnh nhanh sau cơn, không ghi nhận tiền triệu trước cơn, bệnh nhân khám trạm y tế chẩn đốn nhiễm siêu vi Sau tái phát với tần suất năm, đa phần cảm sốt, không điều trị đặc hiệu Cách tuần tuần trước khám bệnh, bệnh nhân có co giật có tính chất tương tự, khơng cảm sốt khoảng thời gian Bệnh nhân đến khám Bệnh Viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế Khám lâm sàng: Bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc tốt, sinh hiệu giới hạn bình thường, khơng dấu thần kinh định vị, khơng co giật khám Cận lâm sàng: MRI não: không ghi nhận tổn thương cấu trúc EEG: hoạt động nhọn, chậm biên độ cao rải rác vùng trán thái dương bên Chẩn đốn: động kinh tồn thể Điều trị theo dõi Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn mẫu, tiêu chuẩn loại trừ, đồng ý tham gia nghiên cứu, định xét nghiệm HLA-B*1502 Được khởi đầu điều trị với lamotrigine (25mg) Bệnh nhân giải thích phản ứng da thuốc, yêu cầu tái khám sau tuần có phản ứng ngoại ý Sau uống thuốc ngày, bệnh nhân tái khám hồng ban tồn thân, ngứa ít, khơng bóng nước, khơng dấu hiệu tổn thương niêm mạc, sinh hiệu bình thường, tỉnh tiếp xúc tốt Cơng thức máu, chức gan, chức thận giới hạn bình thường Trong thời gian bệnh nhân khơng sử dụng thuốc khác, khơng ghi nhận sử dụng thức ăn lạ hay tiếp xúc chất độc hay yếu tố khác nghi liên quan tình trạng ban da Hình phản ứng da nghi lamotrigine Bệnh nhân điều trị thuốc chống dị ứng, ngưng sử dụng lamotrigine, thay levetiracetam 500mg Sau ngày tình trạng ban biến Kết HLA-B*1502: dương tính Trong tháng điều trị với levetiracetam, bệnh nhân có co giật, điều chỉnh liều levetiracetam thành 1000mg khơng cịn sau đó, khơng ghi nhận phản ứng da phản ứng khác Kết luận: phản ứng da mức độ khơng nghiêm trọng có khả lamotrigine bệnh nhân mang alen HLA-B*1502 Phụ lục 11 Phụ lục 12 DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU Họ STT Tên Năm sinh Giới Mã số Bùi Tuấn A 1992 Nam L17-0004232 Danh Thị Quỳnh A 2013 Nữ L18-0009912 Đỗ Hải A 2002 Nam L19-0012701 Dương Thị Ngọc A 2006 Nữ L17-0018901 Hồ Hoài A 2014 Nữ L17-0013437 Huỳnh Long A 2000 Nam L18-0025870 Huỳnh Trần Mỹ A 2003 Nữ L15-0002547 Lê Hoàng Thiên A 2012 Nam L18-0026808 Lê Quỳnh A 2011 Nữ L16-0024007 10 Lê Thị Quỳnh A 2006 Nữ L17-0006106 11 Lê Thụy Quỳnh A 2006 Nữ L19-0021565 12 Nguyễn Hoàng Phương A 2010 Nữ L19-0015261 13 Nguyễn Ngọc Bảo A 2012 Nữ L18-0022377 14 Phạm Huỳnh Nhật A 2002 Nữ L18-0002764 15 Phan Kim A 1974 Nữ L17-0016072 16 Phan Thị Thảo A 2012 Nữ L16-0010677 17 Phùng Thế A 2000 Nam L15-0000502 18 Trần Hoài A 2006 Nữ L18-0002209 19 Võ Trần Tường A 2011 Nữ L15-0017198 20 Lê Thiếu B 2011 Nam L19-0010421 21 Nguyễn Quốc B 2001 Nam L19-0001765 22 Nguyễn Văn B 2001 Nam L17-0016876 23 Phạm Văn B 1990 Nam L19-0020729 24 Phan Tài B 1995 Nam L17-0016640 25 Phan Võ Thiên B 2011 Nam L18-0015512 26 Lê Công C 1970 Nam L18-0001747 27 Lê Kiên C 1992 Nam M17-0028588 28 Lê Thành C 1995 Nam L19-0022427 29 Lê Văn C 1995 Nam L17-0016640 30 Ngô Quốc C 1990 Nam L19-0015136 31 Nguyễn Hữu C 1990 Nam L15-0017828 32 Trần Văn C 2007 Nam L17-0011477 33 Võ Minh C 1988 Nam L18-0001875 34 Vũ Dương C 2012 Nữ L18-0001873 35 Bùi Đăng Minh D 2007 Nam L15-0023646 36 Đỗ Phước D 2005 Nam L18-0021743 37 Doãn Phúc D 2004 Nam L18-0013164 38 Hồ Gia D 2009 Nam L19-0018498 39 Lê Quang D 2003 Nam L16-0012944 40 Lê Thanh D 2002 Nam L18-0007342 41 Lê Trường D 2001 Nam L15-0000214 42 Lê Văn D 1955 Nam L19-0014953 43 Ngô Văn D 1997 Nam L19-0013922 44 Nguyễn D 1999 Nữ L18-0020617 45 Nguyễn Hoàng D 1999 Nam L18-0011419 46 Nguyễn Tiến D 2008 Nam L16-0020182 47 Nguyễn Trọng D 1999 Nam L18-0002261 48 Nguyễn Xuân D 1985 Nam L17-0011239 49 Phạm Huỳnh D 2010 Nam L17-0009250 50 Phan Văn D 1975 Nam L17-0004978 51 Trần Hữu D 1997 Nam M17-0011283 52 Trần Thị D 1981 Nữ M18-0008903 53 Võ Nguyễn Phú D 1997 Nam L18-0003710 54 Võ Thị D 1955 Nữ M17-0020506 55 Bồ Thị Ngọc G 1985 Nữ L17-0013876 56 Ngô Ngọc G 1969 Nam L18-0008878 57 Nguyễn Thành G 1996 Nam L19-0008425 58 Nguyễn Thị G 1959 Nữ L19-0012176 59 Bùi Thị H 1968 Nữ L19-0006106 60 Đỗ Thị H 1974 Nữ L17-0018341 61 Dương Quỳnh H 2008 Nữ L19-0010137 62 Huỳnh Nguyễn Nhật H 1990 Nữ L18-0008089 63 Lê Phúc H 1977 Nam M18-0013157 64 Lê Thái H 1971 Nữ L18-0009365 65 Lê Thị H 2003 Nữ L19-0017198 66 Lê Thu H 2003 Nữ M17-0005239 67 Lê Tuấn H 2010 Nam L17-0013508 68 Lương Bảo H 2009 Nam M16-0001957 69 Ngô Thị H 1955 Nữ L18-0011776 70 Nguyễn Đức H 1979 Nam L19-0006307 71 Nguyễn Đức H 1990 Nam L18-0015101 72 Nguyễn Gia H 2007 Nữ L17-0000186 73 Nguyễn Hoàng Gia H 2008 Nam L18-0020059 74 Nguyễn Huy H 1992 Nam L17-0003623 75 Nguyễn Tấn H 2000 Nam L18-0016175 76 Nguyễn Thành H 2006 Nam L18-0005971 77 Nguyễn Thị H 1989 Nữ L16-0018404 78 Nguyễn Thị H 1963 Nữ L19-0009395 79 Nguyễn Thị H 1975 Nữ L17-0005452 80 Nguyễn Thị Diễm H 1978 Nữ L17-0009564 81 Nguyễn Trung H 1997 Nam M19-0036986 82 Phan Hoàng Diệu H 1993 Nữ L17-0025643 83 Phan Ngọc H 1991 Nữ L19-0005866 84 Phan Văn H 1987 Nam L17-0001370 85 Phùng Văn H 1987 Nam L18-0013817 86 Trần Đình H 2014 Nam L19-0010532 87 Trần Gia H 2006 Nam L16-0006774 88 Trần Gia H 2012 Nam L19-0022763 89 Trần Gia H 2002 Nam L16-0023673 90 Trần Hoàng H 1991 Nam L17-0009654 91 Trần Hữu H 2002 Nam L15-0006237 92 Trần Ngọc H 2000 Nữ L19-0017053 93 Trần Quốc H 2004 Nam L19-0009796 94 Trần Thị H 1980 Nữ L17-0005356 95 Trần Thị H 1989 Nữ L18-0015151 96 Trần Thị Thu H 1989 Nữ L17-0014192 97 Trần Viết H 2003 Nam L17-0003446 98 Trịnh Thị Thu H 1988 Nữ L17-0010765 99 Võ Nguyễn Hồng H 1990 Nam L19-0020012 100 Võ Trí H 2003 Nữ L18-0004710 101 Bùi Đăng K 2014 Nam L15-0005802 102 Bùi Vi K 2005 Nam L18-0004187 103 Lê Xuân K 1975 Nam L18-0009251 104 Lưu Minh K 1998 Nữ L18-0005756 105 Ngơ Hồng K 2004 Nam L18-0015985 106 Nguyễn Bảo K 2009 Nam L19-0003435 107 Nguyễn Duy K 2002 Nam L17-0014661 108 Nguyễn Duy K 2001 Nam L19-0022100 109 Nguyễn Trần Tuấn K 2004 Nam L17-0015209 110 Nguyễn Trung K 1982 Nam L17-0014804 111 Phạm Minh K 2010 Nam L19-0015985 112 Tạ Quang K 2005 Nam L18-0010069 113 Trần Minh K 2011 Nam L19-0020013 114 Trương Minh K 2004 Nam L16-0002102 115 Võ Thanh K 1997 Nam L18-0008314 116 Võ Vân Hoàng K 2012 Nữ L18-0000694 117 Vũ Bá K 1988 Nam L18-0009099 118 Vương Thư K 2009 Nữ L18-000762 119 Nguyễn Minh K 2000 Nam L17-0004498 120 Đặng Yen L 1992 Nữ L18-0012374 121 Lê Thị Diễm L 1983 Nữ L17-0005159 122 Lê Thụy Duy L 1980 Nữ L18-0009446 123 Nguyễn Kỳ L 1989 Nam L17-0007549 124 Nguyễn Minh L 2005 Nam L18-0003201 125 Nguyễn Phước Điền L 1990 Nữ L17-0002548 126 Nguyễn Thanh L 1993 Nam L16-0007847 127 Nguyễn Thị Thùy L 1997 Nữ M19-0003235 128 Nguyễn Thiên L 1995 Nam L17-0004584 129 Phạm Quang L 2007 Nam L19-0002475 130 Trần Nhật L 1995 Nam L17-0000254 131 Trần Thị L 1972 Nữ L19-0002487 132 Trần Thị L 1964 Nữ L17-0004362 133 Trần Thị Mỹ L 1984 Nữ L18-0009554 134 Vũ Hà Mai L 2013 Nữ L17-0000861 135 Lê Giáng M 2002 Nữ M17-0001496 136 Lương Xuân M 1991 Nữ L18-0007432 137 Nguyễn Minh M 1992 Nam L17-0005671 138 Nguyễn Ngọc Thảo M 2011 Nữ L18-0003467 139 Nguyễn Quang M 2008 Nam L19-0007462 140 Nguyễn Thị Như M 1980 Nữ L16-0004641 141 Nguyễn Thị Tra M 1991 Nữ L16-0007147 142 Nguyễn Thị Xuân M 2008 Nữ L19-0002421 143 Trần Quốc M 2012 Nam L17-0000751 144 Trịnh Văn M 1985 Nam L17-0007421 145 Trương M 1989 Nam L17-0009539 146 Chung Bửu N 1987 Nữ L17-0001654 147 Hồ Thụy N 2003 Nữ L17-0006867 148 Hoàng Phạm Phương N 2004 Nam L16-0003631 149 Hoàng Thị N 1977 Nữ L19-0007812 150 Huỳnh Thị Như N 1995 Nữ L17-0003956 151 Mai Văn N 1946 Nam L16-0007462 152 Ngô Thụy N 2002 Nữ L16-0013529 153 Nguyễn Công N 1987 Nam L18-0002145 154 Nguyễn Thị Kim N 1999 Nữ L18-0004524 155 Nguyễn Kim N 1999 Nữ L18-0007732 156 Nguyễn Thu N 1991 Nữ L17-0003541 157 Nguyễn Trần Uyên N 2012 Nữ L18-0000863 158 Nguyễn Trung N 1993 Nam L16-0007831 159 Phạm Thị Mỹ N 2006 Nữ L19-0000413 160 Phạm Thị tuyết N 1984 Nữ L19-0006197 161 Trần N 1995 Nam L18-0003488 162 Trần Gia N 2012 Nam L19-0001467 163 Trần Thị Quỳnh N 1998 Nữ L18-0007435 164 Võ Nghĩa N 1998 Nam L19-0002519 165 Đặng Minh P 2001 Nam L19-0005462 166 Đặng Văn P 1980 Nam L16-0004875 167 Đinh Nguyễn Nhật P 2006 Nữ L17-0009532 168 Huỳnh Thái P 2004 Nam L18-0004184 169 Lê Nguyễn Nhật P 2000 Nữ L18-0002456 170 Nguyễn Hoàng Thiên P 2005 Nam L18-0004134 171 Nguyễn Lan P 1987 Nữ L18-0002197 172 Nguyễn Thanh P 1974 Nam L18-0007453 173 Tạ Bích P 1980 Nữ L17-0001169 174 Trần Hữu P 2006 Nam L17-0005531 175 Trần Văn P 2006 Nam L18-0004628 176 Trần Lâm P 2001 Nam L18-0001167 177 Trần Tấn P 1993 Nam L18-0002932 178 Trần Thanh P 1980 Nam M15-0004621 179 Võ Minh P 2006 Nam L17-0014962 180 Đỗ Q 1992 Nam L18-0002549 181 Nguyễn Như Q 2012 Nữ L19-0004474 182 Phan Hồng Q 2001 Nam L16-0004875 183 Nguyễn Thanh S 2002 Nam L16-0007467 184 Nguyễn Thị S 1952 Nữ L18-0005331 185 Nguyễn Trường S 1985 Nam L17-0007721 186 Phùng Thị Uyên S 1988 Nữ L15-0000411 187 Trần Thị Thanh S 1974 Nữ L18-0008214 188 Bùi Khải T 2009 Nam L17-0001571 189 Bùi Minh T 2005 Nam L16-0004562 190 Cao Nguyễn Huyền T 2002 Nữ L15-0004585 191 Châu Vĩnh Minh T 2009 Nữ L18-0004847 192 Đặng Nguyên T 2004 Nam L18-0007973 193 Đặng Thị T 1986 Nữ L18-0003274 194 Đào Quang T 2001 Nam L17-0002425 195 Đinh Thị T 1955 Nữ L15-0003732 196 Đỗ Gia T 2008 Nam L18-0007452 197 Đỗ Thị Quỳnh T 1994 Nữ L18-0001475 198 Đoàn Thị Minh T 2005 Nữ M18-0003351 199 Dương Thị Thùy T 1984 Nữ L17-0009327 200 Dương Xuân T 1987 Nam L15-0002469 201 Hà Thị Phương T 2001 Nữ L19-0001664 202 Huỳnh Anh T 1997 Nữ L17-0003898 203 Huỳnh Thị Bảo T 2008 Nữ L17-0004217 204 Khương Ngọc T 2001 Nam L17-0006584 205 Lê Chí T 2009 Nam L17-0004429 206 Lê Hịa Thủy T 1998 Nữ L17-0007432 207 Lê Ngọc Như T 1996 Nữ L18-0007763 208 Lê Phước T 1980 Nam L18-0001423 209 Lê Thành T 1988 Nữ L16-0008475 210 Lê Thị T 1952 Nữ L17-0003292 211 Ngô Ngọc T 1988 Nam M18-0007472 212 Ngô Phạm Quốc T 2006 Nam L15-0004623 213 Ngô Thu T 1977 Nữ L17-0002287 214 Nguyễn Gia T 1955 Nam L18-0008821 215 Nguyễn Hồng T 1994 Nam L19-0002824 216 Nguyễn Minh T 1999 Nam L17-0019852 217 Nguyễn Ngọc Bảo T 2008 Nữ L17-0001279 218 Nguyễn Quốc T 2000 Nam L16-0004125 219 Nguyễn Thị Huyền T 1992 Nữ L18-0001339 220 Nguyễn Thị Thu T 2009 Nữ L17-0019325 221 Nguyễn Thị Trang T 1993 Nữ L19-0005363 222 Nguyễn Trần Thanh T 1992 Nữ L17-0003154 223 Nguyễn Tuấn T 1998 Nam L17-0006813 224 Nguyễn Văn T 1991 Nam L16-0017412 225 Ong Gia T 2007 Nữ L18-0009248 226 Phạm Minh T 1995 Nam L17-0005421 227 Phạm Ngọc T 2000 Nam L17-0003347 228 Phạm Thành T 2013 Nam L19-0007452 229 Phạm Xuân T 1984 Nam L18-0009492 230 Phan Diễm T 1996 Nữ L19-0009491 231 Phan Thị Anh T 2005 Nữ L17-0004212 232 Tăng Nhật T 2005 Nam L18-0004125 233 Trần Lê Phương T 1996 Nam L19-0001984 234 Trần Nguyễn Trung T 1992 Nam L18-0003219 235 Trần Thị Phương T 2006 Nữ L16-0008461 236 Trần Thị Quỳnh T 1998 Nữ L16-0003548 237 Tran Thuy T 1999 Nữ L19-0006427 238 Trần Trung T 2013 Nam L18-0002825 239 Trương Văn T 1980 Nam L17-0001814 240 Văn Đức T 2007 Nam L17-0001745 241 Võ Xuân T 1985 Nữ M18-0006524 242 Vũ Đình T 2006 Nam L17-0002458 243 Vũ Văn T 1978 Nam L17-0006459 244 Trần Thùy T 1999 Nữ L19-0002218 245 Vũ Hoàng Minh U 2000 Nữ L15-0007139 246 Bùi Thanh V 1971 Nam L19-0001756 247 Lê Quang V 2008 Nam L18-0002287 248 Nguyễn Ngọc Thanh V 1993 Nam L15-0004751 249 Nguyễn Phương Thùy V 1989 Nữ L17-0004737 250 Nguyễn Thái V 2006 Nữ L18-0000571 251 Nguyễn Thị V 1968 Nữ L15-0004512 252 Nguyễn Võ Phương V 2008 Nữ L15-0007861 253 Trần Trường V 1992 Nam L18-0008689 254 Trịnh Thế Long V 2006 Nam L17-0000279 255 Vương Phú V 1995 Nam L17-0003298 256 Lê Trung Y 1991 Nam L19-0000942 257 Nguyễn Thị Xuân Y 1985 Nữ L17-0007187 258 Phạm Hồng Y 2004 Nữ L18-0006249 259 Phạm Như Y 2008 Nữ L17-0015471 Xác nhận Phòng Kế Hoạch Tổng Hợp Bệnh Viện Chuyên Khoa Ngoại Thần Kinh Quốc Tế ... đức Phụ lục 13 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC VIẾT TẮT TIẾNG ANH AAD American Academy of Dermatology – Viện Hàn Lâm Da Liễu Hoa Kỳ AAN American Academy of... i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT viii DANH MỤC BẢNG x DANH MỤC HÌNH xiv DANH MỤC BIỂU ĐỒ xv MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan động... CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Trần Quang Tuyến ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN