Nghiên cứu Loại cơn động kinh
Cục bộ Tồn thể Khơng phân loại
Arif [15] 73% 24% 3%
Alvestad [14] 65% 23% 11%
Chúng tôi 52,1% 42,9% 5%
Phân loại cơn động kinh ở nghiên cứu của chúng tơi phân làm 3 nhóm chính là cục bộ, tồn thể và khơng phân loại được, trong đó bệnh nhân cục bộ chiếm hơn một nửa trường hợp, bệnh nhân khơng phân loại được chiếm số ít. Phân loại này cũng khác nhau ở các tác giả khác nhau, tùy thuộc vào phương pháp chọn mẫu, điều kiện nơi lấy mẫu. Tuy nhiên nhìn chung các nghiên cứu đều có xu hướng cho kết quả bệnh nhân phân loại động kinh cục bộ chiếm phần trội hơn; ví như tác giả Alvestad thì tỉ lệ này cao hơn chúng tơi là 65%, trong khi đó Arif cho kết quả đến 73% (tuổi trung bình 43), có lẽ do các nghiên cứu của tác giả nhiều bệnh nhân lớn tuổi hơn, vì vậy có nhiều bệnh cùng lúc hơn, từ đó có nhiều bệnh nhân tổn thương não khu trú như đột quỵ, chấn thương đầu làm tỉ lệ động kinh cục bộ cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Tỉ lệ động kinh không phân loại được của chúng tơi chiếm số ít cũng tương tự 2 tác giả này.
4.2 Đặc điểm thuốc chống động kinh và phản ứng da do thuốc Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng Số lượng thuốc chống động kinh đã sử dụng
Nghiên cứu của tác giả Egunsola thực hiện tại Anh với 124 bệnh nhân động kinh từ 18 tuổi trở xuống, theo dõi q trình điều trị trong vịng 6 tháng, cho kết quả đa phần sử dụng từ 3 loại thuốc trở xuống, trong đó khoảng 53% sử dụng 1 loại thuốc chống động kinh, đối với đa trị liệu thì 2 thuốc chiếm tỉ lệ cao nhất. Nghiên cứu này khơng có bệnh nhân từng sử dụng từ 6 thuốc chống động kinh trở lên có lẽ vì thời gian nghiên cứu chỉ 6 tháng [35]. Nghiên cứu của tác giả Chen tại đơn vị chuyên về động kinh (Scotland) với thời gian lên đến 30 năm cho thấy có những bệnh nhân sử dụng đến 11 thuốc chống động kinh, trong đó bệnh nhân sử dụng từ 4 thuốc trở lên chiếm tỉ lệ thấp còn bệnh nhân chỉ sử dụng 1 thuốc chiếm tỉ lệ 58,7% [24].
Bảng 4.2 So sánh số loại thuốc chống động kinh đã sử dụng giữa các nghiên cứu
Số loại thuốc Egunsola [35] Chen [24] Chúng tôi
1 53% 58,7% 16,6% 2 30,9% 22,9% 29,7% 3 13,7% 10,6% 27% 4 1,6% 3,8% 13,9% 5 0,8% 1,6% 8,1% 6 1,4% 3,9% 7 0,3% 0,4% 8 0,2% 0% 9 0,2% 0,4% 10 0,1% 0% 11 0,1% 0%
Tác giả Ihtisham nghiên cứu tại Ấn Độ kéo dài khoảng 2 năm thì cho kết quả trung bình số loại thuốc chống động kinh bệnh nhân sử dụng dao động từ 1,5 cho đến 4,54 thuốc [54]. Nghiên cứu của chúng tôi gồm 259 bệnh nhân với 732 lượt sử dụng thuốc, như vậy mỗi bệnh nhân sử dụng trung bình 2,83 thuốc chống động kinh (bệnh nhân sử dụng 2 và 3 thuốc chống động kinh chiếm đến hơn phân nửa). Tác giả Ihtisham cũng nghiên cứu ở nước đang phát triển cũng cho thấy tỉ lệ bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc chống động kinh tương đối phổ biến (so với các nước đã phát triển nêu trên). Hơn nữa, tỉ lệ sử dụng nhiều thuốc chống động kinh tăng cao trong nghiên cứu của chúng tơi cịn có thể đến từ một số nguyên do như: phần nhiều các bệnh nhân trong mẫu chúng tơi có thời gian động kinh tương đối dài, nhiều bệnh nhân đến điều trị có tiền sử đáp ứng kém với điều trị tại địa phương mới đến với chúng tôi nên cần phối hợp nhiều thuốc sớm. Đối với các tác giả nghiên cứu tại những trung tâm y khoa chuyên về động kinh ở Châu Âu, có thể tiếp nhận điều trị bệnh nhân ngay từ khi bắt đầu được chẩn đốn, do đó số bệnh nhân thuộc nhóm đáp ứng tốt với điều trị từ 1 - 2 thuốc cao; hơn nữa việc điều trị và theo dõi bệnh nhân tương đối chặt chẽ, tỉ lệ tuân thủ điều trị thường cao, vì vậy xu hướng bệnh nhân được điều trị với phác đồ sử dụng từng thuốc và khi thuốc thứ 1 không hiệu quả mới sử dụng kết hợp thuốc kế tiếp, từ đó số lượng thuốc sử dụng thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi.
Phản ứng da với từng thuốc chống động kinh
Tác giả Arif thực hiện nghiên cứu về tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh trên 1649 bệnh nhân tại Mỹ đưa ra tỉ lệ chung có phần cao hơn chúng tơi là 15,9% [15]. Phân tích từng thuốc thì 3 thuốc cho kết quả phản ứng da cao nhất lần lượt là phenytoin (5,9%), lamotrigine (4,8%) và carbamazepine (3,7%), tiếp đến là oxcarbazepine và phenobarbital, các thuốc cịn lại (khơng
có cấu trúc vịng thơm) chiếm tỉ lệ thấp (dưới 1%). Nghiên cứu khác thực hiện tại Mỹ trên 1875 bệnh nhân của tác giả Hirsch thì cũng cho kết quả 3 thuốc phenytoin, lamotrigine, carbamazepine có tỉ lệ phản ứng da cao nhất (lần lượt là 11,9%, 8,9% và 8,3%), đồng thời cũng ghi nhận tỉ lệ phenobabital và oxcarbazepine (6,2% và 5%) gây phản ứng da cũng thấp hơn 3 thuốc trên nhưng khá cao so với những thuốc còn lại [48]. Nghiên cứu thực hiện tại Na Uy trên 663 bệnh nhân động kinh của tác giả Alvestad với tiêu chí ghi nhận phản ứng da là các phát ban trên da mà không ghi nhận nguyên nhân rõ ràng nào khác ngoài thuốc chống động kinh đang sử dụng trong vòng 8 tuần, nếu thuốc được ngưng sử dụng sớm mà không phải do phản ứng da thì khơng được ghi nhận, cho kết quả 4 thuốc gây phản ứng da cao hơn hẳn các thuốc còn lại là lamotrigine, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin; phenobarbital thì có khoảng 2% phản ứng da, các thuốc cịn lại đều có tỉ lệ phản ứng da rất thấp hoặc không ghi nhận. Nghiên cứu tác giả Wang trên 4037 bệnh nhân người Hán có phản ứng da do các thuốc chống động kinh khác nhau cũng nhận thấy các thuốc trên có tỉ lệ phản ứng da cao nhất, trong đó thuốc đứng đầu là lamotrigine tương tự chúng tơi [108]. Các nghiên cứu ở trên có đặc điểm là thu thập hồ sơ bệnh án trong nhiều năm với số bệnh nhân lớn, tuy nhiên do cách thu thập dữ liệu là hồi cứu nên chấp nhận phản ứng da do thuốc theo thông tin được thu thập trong hồ sơ. Tuy nhiên nhìn chung các nghiên cứu dù được thực hiện ở địa điểm và thời điểm khác nhau nhưng đều cho kết quả các thuốc valproate, levetiracetam, pregabalin, gabepentin, topiramate là những thuốc ít gây phản ứng da nhất. Tác giả Ihtisham nghiên cứu trên 120 bệnh nhân phản ứng da do thuốc chống động kinh cũng không ghi nhận trường nào do topiramate, gabapentin hoặc pregabalin như nghiên cứu của chúng tôi [54].
Bảng 4.3 So sánh tỷ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh giữa các nghiên cứu
Nghiên cứu Chúng tôi Alvestad [14] Arif [15] Wang [108] Hirsch [48] Lamotrigine 16,8% (19/113) 8% (29/359) 4,8% 10,3% 8,9% Carbamazepine 5,6% (4/71) 11% (54/498) 3,7% 4,9% 8,3% Oxcarbazepine 8,2% (4/49) 8% (9/114) 2,6% 7% 5% Phenytoin 16% (4/25) 8% (19/229) 5,9% 3% 11,9% Phenobarbital 0% (0/8) 2% (4/211) 1,9% 2,4% 6,2% Valproate 1,2% (2/165) 0% (1/391) 0,7% 0,6% 1,7% Levetiracetam 1% (2/198) 1% (1/155) 0,6% 0,9% 0,8% Topiramate 0% (0/94) 0% (0/141) <1% 1,1% 1,1% Gabapentin 0% (0/4) 0% (0/73) 0,3% 1,9% 0,9% Pregabalin 0% (0/5)
Tại Việt Nam, trước đây chúng ta đã có một số nghiên cứu về phản ứng da với 1 loại thuốc chống động kinh riêng biệt (ví dụ carbamazepine), nhưng hầu như chưa quan tâm đến phản ứng da trên nhiều loại thuốc chống động kinh đã và đang được sử dụng. Nghiên cứu của chúng tôi trên 10 thuốc chống động
kinh phổ biến cũng cho thấy phản ứng da do thuốc ở bệnh nhân Việt Nam có phần tương đồng với các tác giả khác trên thế giới với lamotrigine, phenytoin, oxcarbazepine, carbamazepine lần lượt là những thuốc gây phản ứng da cao vượt trội so với những thuốc còn lại, trong đó lamotrigine và phenytoin chiếm tỉ lệ cao nhất, kế đến là oxcarbazepine, kết quả này khá tương đồng với các tác giả nói trên, cho thấy những thuốc này thường gây phản ứng da không chỉ ở nước ta mà còn ở nhiều vùng khác nhau trên thế giới. Carbamazepine là thuốc chống động kinh thường gây phản ứng da trong nhiều nghiên cứu, nhưng chỉ xếp thứ 4 trong nghiên cứu của chúng tơi; ngun do hiện tượng này có lẽ do cách lấy mẫu của chúng tơi: chỉ có bệnh nhân khơng mang alen HLA-B*1502 mới được chỉ định carbamazepine khi phù hợp với bệnh cảnh, điều này có thể làm giảm đáng kể tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da do carbamazepine. Phenobarbital thường được ghi nhận là thuốc có tỉ lệ phản ứng da trung bình, do phenobarbital gây nhiều ADR nên hiện nay thuốc này thường được sử dụng trong những trường hợp cần cắt cơn động kinh nhanh chóng hơn là sử dụng kiểm sốt cơn hàng ngày, có lẽ vì thế mà trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân sử dụng thuốc này rất thấp, từ đó chưa ghi nhận trường hợp nào phản ứng da; valproate và levetiracetam gây phản ứng da khá thấp cịn topitramate, pregabalin và gabapentin khơng có trường hợp nào gây phản ứng da cũng tương đối phù hợp với kết quả của các tác giả trên.
Qua các nghiên cứu trình bày ở trên, chúng ta nhận thấy mặc dù tỉ lệ phản ứng da do thuốc chống động kinh ở các nghiên cứu khác nhau là khác nhau, nhưng ở bệnh nhân động kinh Việt Nam được điều trị bằng thuốc chống động kinh, các thuốc có cấu trúc vịng thơm (hay nhóm 2 theo phân độ BDDCS) xu hướng gây phản ứng da cao hơn hẳn các thuốc cịn lại; ngược lại thuốc khơng có cấu trúc vịng thơm khá ít khi gây phản ứng da tương tự các nghiên cứu khác trên thế giới.
4.2.2.1 Mức độ phản ứng da
Bảng 4.4 So sánh mức độ phản ứng da giữa các nghiên cứu
Nghiên cứu Phản ứng da (%bệnh nhân)
Không nghiêm trọng Nghiêm trọng
Alvestad [14] 94,6% 5,4%
Wang [107] 89,8% 10,2%
Karimzadeh [60] 91,4 8,6%
Chúng tôi 93,7% 6,3%
Phản ứng da do thuốc chống động kinh dao động từ 3% lên đến 15,9% bệnh nhân, trong đó phản ứng da nghiêm trọng chiếm tỉ lệ thấp [14], [15], [46].
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 32 trường hợp phản ứng da, trong đó có 2 trường hợp phản ứng da nghiêm trọng (đều do lamotrigine) chiếm tỉ lệ 6,3%. Nghiên cứu của tác giả Karimzadeh, Alvestad và Wang, cũng cho kết quả xu hướng tương tự như chúng tôi khi cho thấy tỉ lệ phản ứng da không nghiêm trọng chiếm đa số, phản ứng da nghiêm trọng chiếm tỉ lệ thấp [14], [60], [107]. Phân tích sâu hơn, nghiên cứu của chúng tơi, tỉ lệ phản ứng da nghiêm trọng gần tương đương tác giả Alvestad nhưng thấp hơn Wang và Karimzadeh. Có lẽ một ít khác biệt ở các tác giả đến từ cách lấy mẫu và tỉ lệ các loại thuốc được sử dụng của mỗi nghiên cứu, ví như tác giả Karimzadeh nghiên cứu trên bệnh nhi động kinh, chính vì thế tỉ lệ sử dụng phenobarbital trong nghiên cứu của tác giả rất lớn và lamotrigine lại rất thấp, dẫn đến kết quả khác với chúng tôi khi 70% bệnh nhân phản ứng da là với phenobarbital và rất ít với lamotrigine (nghiên cứu của chúng tôi nhiều bệnh nhân sử dụng lamotrigine và phản ứng da do lamotrigine cũng chiếm tỉ lệ cao nhất, trong khi đó rất ít bệnh nhân sử dụng phenobarbital). Tác giả Wang do nghiên cứu mẫu khá lớn với phương pháp hồi cứu hồ sơ, do đó có nhiều bệnh nhân trong nghiên cứu đã từng được sử dụng carbamazepine, từ đó ghi nhận 70% các ca phản ứng
da thì carbamazepine (thuốc được ghi nhận có nguy cơ cao gây phản ứng da nghiêm trọng) chiếm đến 42,3%, từ đó làm tỉ lệ bệnh nhân phản ứng da nghiêm trọng cao hơn chúng tôi.
Một nghiên cứu khác trên 120 bệnh nhân phản ứng da do thuốc chống động kinh tại miền bắc Ấn Độ gần đây lại có kết quả phản ứng da nghiên trọng (TEN, SJS, DRESS) chiếm đến 26,6% [54]. Từ đó cho thấy phản ứng da do thuốc chống động kinh có phần khác nhau ở từng dân tộc và từng phương pháp nghiên cứu. Tuy nhiên nhìn chung phản ứng da do thuốc chống động kinh thì phản ứng mức độ khơng nghiêm trọng thường chiếm phần lớn.
4.2.2.2 Giới tính và phản ứng da
Một số tác giả nhận thấy giới tính có thể có liên quan đến phản ứng da do thuốc nói chung cũng như thuốc chống động kinh nói riêng. Tác giả Wang nghiên cứu phản ứng da trên 3793 bệnh nhân Trung Quốc khi sử dụng thuốc chống động kinh ghi nhận 137 bệnh nhân phản ứng da [107]. Trong đó nữ có tỉ lệ phản ứng da cao hơn nam với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p<0,001).
Tác giả Blaszczyk nghiên cứu trên 300 bệnh nhân động kinh lại ghi nhận có 30 bệnh nhân phản ứng da, trong đó bệnh nhân nữ phản ứng da nhiều hơn bệnh nhân nam. Sự khác biệt này không ý nghĩa thống kê đối với bệnh nhân trên 50 tuổi, ở nhóm tuổi nhỏ hơn thì thì nữ có xu hướng dễ bị phản ứng da hơn. Từ đó tác giả cho rằng hóc mơn có thể có ảnh hưởng đến cơ chế phản ứng da [18].
Tác giả Ihtisham nghiên cứu trên 2146 bệnh nhân Ấn Độ cho kết quả 120 bệnh nhân phản ứng da nhiều mức độ thì khơng thấy sự khác biệt giữa tỉ lệ phản ứng da giữa nam và nữ (p>0,5) [54]. Karimzedeh nghiên cứu trên trẻ em phản ứng da do thuốc chống động kinh thì cho tỉ lệ nam và nữ lần lượt là 63% và 37% [60].
Nghiên cứu bệnh chứng của tác giả Li trên bệnh nhân phản ứng da do lamotrigine và carbamazepine ghi nhận bệnh nhân nam phản ứng da cao hơn nữ, trong đó nếu tính riêng trong nhóm phản ứng da do carbamazepine thì tỉ lệ nam và nữ là 73% và 27% (p > 0,8) [64]. Tác giả Zhang cho kết quả tỉ lệ phản ứng da ở nam và nữ gần tương đương nhau, và ở cả 2 nghiên cứu thì khác biệt khơng ý nghĩa thống kê [116].
Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ phản ứng da theo giới tính giữa các nghiên cứu
Nghiên cứu Giới tính Phản ứng da Khơng phản ứng da p Wang [107] Nam 2,8% 97,2% < 0,001 Nữ 5% 95%
Blaszczyk [18] Nam 6,8% 93,2% Không ý nghĩa thống kê
Nữ 12,5% 87,5%
Zhang [116] Nam 20,2% 79,8% Không ý nghĩa thống kê
Nữ 19,5% 80,5%
Chúng tôi Nam 16,6% 83,4% 0,021
Nữ 7% 93%
Nghiên cứu của chúng tơi ghi nhận có 16,6% bệnh nhân nam và 7% bệnh nhân nữ phản ứng da do sử dụng thuốc chống động kinh, đồng thời sự khác biệt tỉ lệ phản ứng da giữa 2 nhóm có ý nghĩa thống kê (p=0,021, RR=2,36 KTC95%=1,1-5,05). Điểm qua một số nghiên cứu tại Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Dũng và cộng sự trên 102 bệnh nhân phản ứng da nặng Việt Nam cho kết quả tỉ lệ phản ứng da ở nam có phần cao hơn so với nữ (58.8% so với 41,2%) [6]. Nghiên cứu của tác giả Dinh tại Miền Bắc Việt Nam cũng cho kết quả trong nhóm bệnh nhân phản ứng da nặng, tỉ lệ nam và nữ lần lượt là 52,6% và 47,4%. Tác giả Le nghiên cứu các trường hợp phản ứng da tại Trung Tâm
Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bệnh Viện Bạch Mai, nam chiếm 61,4% trong khi đó nữ chỉ là 38,6%, trong đó nếu tính riêng với thuốc allopurinol thì tỉ lệ nam phản ứng lên đến 82,1% [11]. Từ đó cho thấy các nghiên cứu có đề cập đến phản ứng da do thuốc trên thế giới thì tỉ lệ nam và nữ khơng giống nhau; trong khi đó tại Việt Nam có khá nhiều nghiên cứu cho tỉ lệ phản ứng da của nam cao hơn nữ. Có lẽ sự khác biệt này đến từ lý do vùng miền địa lý. Tuy nhiên cần phải chờ những nghiên cứu lớn hơn nhằm làm tăng tính thuyết phục cho các kết quả này.
4.2.2.3 Tuổi và phản ứng da
Một số tác giả cho rằng tuổi có thể là yếu tố liên quan đến nguy cơ phản ứng da do thuốc. Nghiên cứu của chúng tơi cho kết quả tuổi trung bình của nhóm phản ứng da cao hơn so với nhóm khơng phản ứng da (lần lượt là 26,1 và 20,1), khác biệt giữa 2 nhóm khơng rõ ý nghĩa thống kê (p=0,05), tuy nhiên trong phân tích đa biến thì chúng tơi lại nhận thấy có ý nghĩa thống kê (p=0,02). Tác giả Wang đánh giá trên 3793 bệnh nhân động kinh cũng cho kết quả tuổi