Mang thai trên bệnh nhân nữ bạch cầu mạn dòng tủy: Báo cáo ca lâm sàng và y văn

Bài viết Mang thai trên bệnh nhân nữ bạch cầu mạn dòng tủy: Báo cáo ca lâm sàng và y văn mô tả các đặc điểm của bệnh nhân nữ bạch cầu mạn dòng tủy trong thời kỳ mang thai và cách xử trí cũng như kết quả.

KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU MANG THAI TRÊN BỆNH NHÂN NỮ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY: BÁO CÁO CA LÂM SÀNG VÀ Y VĂN Lê Vũ Hà Thanh*, Dương Thị Minh Nhật* TĨM TẮT 34 Mục tiêu: Mơ tả đặc điểm bệnh nhân nữ bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) thời kỳ mang thai cách xử trí kết Đối tượng phương pháp: Báo cáo ba trường hợp bạch cầu mạn dòng tủy mang thai trước/ trình điều trị Các thơng tin chẩn đốn, đặc điểm lâm sàng, q trình điều trị, trình mang thai, kết sanh, đánh giá đáp ứng điều trị sau sinh ghi nhận mô tả báo Kết quả: Một bệnh nhân phải chấm dứt thai kỳ thai 12-13 tuần tuổi Hai bệnh nhân lại sanh em bé lúc thai khoảng 37-38 tuần tuổi Một bệnh nhân đạt đáp ứng sinh học phân tử sâu sau khoảng năm bắt đầu điều trị lần đầu với Imatinib liều 400mg/ ngày không cho bé bú mẹ thời gian dùng thuốc Bệnh nhân lại sau 13 tháng sanh điều trị lại Imatinib lần chưa đạt đáp ứng di truyền học tế bào Kết luận : Việc điều trị cho phụ nữ mang thai mắc BCMDT khó khăn, nên đánh giá thảo luận kỹ trường hợp Nên lập kế hoạch thụ thai tư vấn rủi ro cá nhân ngừng điều trị TKI giai đoạn mang thai Từ khóa: BCMDT, mang thai, TKI SUMMARY *Bệnh viện Truyền máu Huyết học TPHCM Chịu trách nhiệm chính: Lê Vũ Hà Thanh SĐT: 0836.901.779 Email: drminhnhat89@gmail.com Ngày nhận bài: 15/8/2022 Ngày phản biện khoa học: 15/8/2022 Ngày duyệt bài: 26/9/2022 298 PREGNANCY OUTCOME IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA: CASE REPORTS AND REVIEW OF LITERATURE Objective: Describe the characteristics of female patients chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy and their management and outcomes Methods: A report of three pregnancies with chronic myeloid leukemia Results: Pregnancy termination was indicated in one patient at 12-13 weeks gestation The remaining two patients delivered two babies at 37-38 weeks gestation One patient achieved a deep molecular response approximately two years after initiating immediate treatment with the first time Imatinib 400 mg/day and did not breastfeed while taking the drug The remaining patient 13 months after childbirth was treated with Imatinib for the second time and has not yet achieved a cytogenetic response Conclusions: The treatment of pregnant women with CML is complicated and should be evaluated and discussed on a case-by-case basis Conceiving planning should be done and individual risks should be consulted when TKI is discontinued Keywords: CML, pregnant, TKI I ĐẶT VẤN ĐỀ (GIỚI THIỆU) Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) rối loạn tăng sinh tủy mạn tính bất thường tế bào gốc tạo máu Bệnh đặc trưng diện nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) tổ hợp gen TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 BCR/ABL[10] Thuốc ức chế Tyrosine kinase ( TKI- tyrosine kinase inhibitors), liệu pháp điều trị nhắm trúng đích bệnh nhân BCMDT xảy phụ nữ độ tuổi sinh đẻ, có nghĩa mang thai chẩn đốn q trình điều trị BCMDT Chẩn đoán BCMDT xảy thai kỳ[11] Việc quản lý tình trạng thách thức, tác động TKIs mẹ thai nhi Nếu bệnh nhân muốn có thai, nên lập kế hoạch mang thai đạt đáp ứng sinh học phân tử sâu tốt, đạt đáp ứng phân tử phần lớn (MMR) Sau đó, điều trị TKI nên gián đoạn, đặc biệt tháng trước thụ thai suốt thời gian mang thai Liệu pháp nên tiếp tục sau sinh Như việc quản lý bệnh nhân BCMDT mang thai trở nên thuận lợi Tuy nhiên, có thai ngồi ý muốn bệnh nhân chẩn đốn mang thai vấn đề phức tạp Mặc dù có số trường hợp báo cáo bệnh nhân tiếp tục điều trị suốt thai kỳ mà khơng có vấn đề với em bé, khuyến cáo khơng nên sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) suốt thời kỳ mang thai [3, 5] Trong báo mô tả trường hợp lâm sàng bệnh nhân chẩn đốn bạch cầu mạn dịng tủy mang thai II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Từ tháng năm 2018 đến tháng năm 2021, chúng tơi phân tích tất trường hợp mang thai bệnh nhân BCMDT Dữ liệu thu thập từ hồ sơ bệnh án chăm sóc trước sinh: tuổi, giai đoạn bệnh chẩn đoán bắt đầu mang thai, điểm Sokal điểm ELTS, phương pháp điều trị BCMDT trước, sau mang thai, , kiểu sinh tình trạng đáp ứng sinh hoc phân tử sau sinh Các đáp ứng bệnh nhân theo dõi đánh giá theo tiêu chuẩn ELN, cụ thể là: Đáp ứng sinh học phân tử phần lớn: Tỷ lệ BCR-ABL/BCR ≤ 0,1% theo thang chuẩn quốc tế, thực phương pháp RTPCR định lượng Đáp ứng sinh học phân tử sâu: Đáp ứng SHPT mức log (MR4) mức 4,5 log (MR4,5) đinh nghĩa Tỷ lệ BCRABL/ABL ≤ 0,01% Tỷ lệ BCRABL/ABL ≤ 0,0032% theo thang chuẩn quốc tế, thực phương pháp RT-PCR định lượng III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Trường hợp lâm sàng 1: Bệnh nhân nữ, 36 tuổi, vào viện 22/10/2020 xét nghiệm thấy bạch cầu, tiểu cầu tăng Khám LS cho thấy bệnh nhân có lách to độ 3, siêu âm bụng: lách to, gan to, lòng tử cung có 01 thai sống khoảng12 tuần 05 ngày Kết cận lâm sàng bao gồm: Công thức máu ghi nhận Hb 11 g/dl, Tiểu cầu 4826 x 109/L, Bạch cầu 21,75 x 109/L đầy đủ giai đoạn Tủy đồ có hình ảnh tăng mẫu tiểu cầu Bệnh nhân khơng phát JAK2 V617F, Kĩ thuật lai huỳnh quang chỗ (FISH) ghi nhận chuyển vị nhiễm sắc thể Philadelphia chuẩn t(9,22)( q34,q11) chiếm 96,2%, Nhiễm sắc thể Philadelphia phát xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ Kỹ thuật RT-PCR chứng tỏ bệnh nhân có biểu tổ hợp gien BCR/ABL type b3a2 (hay gọi Major BCR/ABL) Với kiện lâm sàng cận lâm sàng này, bệnh nhân chẩn đoán: Bạch cầu mạn dịng tủy Philadelphia, giai đoạn mạn nhóm 299 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU nguy cao theo Sokal, nhóm nguy thấp theo ELTS kèm theo mang thai 12 tuần Trong vịng tuần sau bệnh nhân điều trị với hạ bạch cầu, tiểu cầu cách đa truyền, kiềm hóa, chiết tách tiểu cầu 07 lần Khi thai khoảng 14-15 tuần, bệnh nhân chuyển viện đến BV Từ Dũ để chấm dứt thai kỳ Gần tuần sau chấm dứt thai kỳ bệnh nhân trở lại BV TMHH bắt đầu điều trị với Imatinib liều 400mg/ ngày Bệnh nhân đạt đáp ứng huyết học sau tuần điều trị Các kết theo dõi đáp ứng Sinh học phân tử sau cho thấy: Bảng 1: Kết sinh học phân tử trường hợp Định lương major BCR/ABL RQ-PCR(27/2/2021) 0,5012% RQ-PCR (1/ 6/2021) 0,6155% RQ-PCR( 0,003% 10/12/2021) 3.2 Trường hợp lâm sàng 2: Bệnh nhân nữ, 35 tuổi chẩn đoán BCMDT nhiễm sắc thể Philadelphia vào 4/2014 Bệnh nhân điều trị với Imatinib 400mg/ ngày đạt đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (major molecular response MMR) sau khoảng 18 tháng điều trị Sau bệnh nhân xin ngưng Imatinib để có thai Sau khoảng năm ngưng Imatinib, bệnh nhân sanh bé trai nặng 3,2 kg Trong trình mang thai, bệnh nhân tái khám BV TMMH (bệnh viện Truyền Máu Huyết Học) theo dõi cơng thức máu định kì Thời điểm lúc bệnh nhân mang thai 38 tuần (14/7/2018), công thức bạch cầu lúc này: Hb 13 g/dl, tiểu cầu 204 x 109/ul, bạch cầu 33 x 109/L Nhưng phải đến 13 tháng sau sanh con, bệnh nhân quay trở lại BV TMHH lúc thấy lách lớn trở lại Công thức máu ghi Kết đạt đáp ứng sinh học phân tử sớm (EMR) sau tháng điều trị đạt đáp ứng di truyền học tế bào(CCyR) sau khoảng tháng đạt đáp ứng sinh học phân tử phần lớn(MMR) sau năm nhận: Hb 9,1 g/dl, tiểu cầu 463 x 109/L, bạch cầu 384 x 109/L, lách cm bờ sườn Bệnh nhân cho nhập viện , chiết tách bạch cầu làm lại xét nghiệm tủy đồ, đột biến kháng thuốc sau điều trị lại Imatinib 400mg/ ngày lần Sau uống Imatinib tháng, bệnh nhân bỏ tái khám lần khoảng tháng Lần thứ bệnh nhân nhập viện trở lại mệt nhiều, lách lớn, bạch cầu tăng Công thức máu làm lại cho thấy Hb 8,4 g/dl, tiểu cầu 233 x 109/L, bạch cầu tăng cao 733 x 109/L Các xét nghiệm tủy đồ, sinh học phân tử đột biến kháng thuốc làm lại trước khởi động lại Imatinib lần Nhưng đợt điều trị này, bệnh có tình trạng tiểu cầu giảm kéo dài, có lúc phải ngưng Imatinib tháng, bệnh nhân chưa đạt đáp ứng sinh học phân tử khoảng thời gian điều trị lại Imatinib lần từ 1/7/2021 đến Bảng 2: Kết theo dõi đáp ứng Sinh học phân tử sau lần điều trị thứ sau: Định lương major BCR/ABL Kết RQ-PCR(22/6/2021) 98% RQ-PCR (14/12/2021) 55,2775% sau tháng điều trị lại lần 300 TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 3.3 Trường hợp lâm sàng 3: Bệnh nhân nữ, 25 tuổi, vào viện 16/7/2018 mang thai 34 tuần xét n109ghiệm thấy bạch cầu tăng Công thức máu ghi nhận: Hb 9,2 g/dl, tiểu cầu 404 x 109/L, bạch cầu 54 x 109/L đầy đủ giai đoạn Hình ảnh tủy cho thấy tăng bạch cầu hạt, hướng BCMDT giai đoạn mạn, Kĩ thuật lai huỳnh quang chỗ (FISH) có 98% tế bào có NST Philadelphia Lúc thai 38 tuần, bạch cầu 60 x109/L, bệnh nhân sanh bé trai nặng 3,4 kg sau sanh ngày, bệnh nhân quay trở lại BV TMHH bắt đầu điều trị Imatinib 400mg/ngày Bảng 3: Các kết theo dõi đáp ứng SHPT trường hơp 3: Định lương major Kết BCR/ABL RQ-PCR(13/9/2019) 0,0096% đạt MMR sau 12 tháng điều trị RQ-PCR (06/9/2020) 0,0032% đạt MR 4.5 sau năm điều trị RQ-PCR (09/3 /2021) không phát major đạt MR 4.63 sau 2,5 năm điều trị IV BÀN LUẬN Điều trị bệnh nhân nữ BCMDT mang thai cần xem xét trường hợp mặt số lượng bạch cầu, tiểu cầu thai kỳ, thời gian điều trị TKI nguy tiến triển bệnh dừng TKI, tình trạng tuổi thai lúc chẩn đoán bệnh, mong muốn bệnh nhân… Việc xử lý tăng bạch cầu hay tiểu cầu thai kỳ gặp nhiều thách thức vừa phải kiểm sốt bệnh lại đảm bảo khơng tổn hại đến thai Nhiều nghiên cứu điều trị BCMDT thai kỳ cho thấy sử dụng phương pháp chiết tách bạch cầu, tiểu cầu, Hydroxyurea Interferon mà không gây bất thường cho thai nhi, nhiên, phát chưa xác thực an toàn hoàn toàn Người ta thấy khơng có tiêu chuẩn chăm sóc để điều trị tốt BCMDT trường hợp mang thai, Interferon và/hoặc chiết tách bạch cầu, tiểu cầu đưa vào xem phương án tương đối khả thi an tồn [2] Hydroxyurea giảm nhanh bạch cầu xảy quái thai nghiên cứu tiền lâm sàng Tuy có vài báo cáo sử dụng Hydroxyurea bệnh nhân BCMDT liệu không đủ khuyến nghị để sử dụng chúng[4] Về Interferon- α ,mặc dù thiếu nghiên cứu quy mơ lớn có đủ chứng để gợi ý interferon-α (IFN-α) an toàn thai kỳ, đặc biệt bắt đầu tam cá nguyệt thứ hai thứ ba khơng phải khơng có tác dụng phụ đáng kể[2, 9] Chiết tách bạch cầu cho thấy thực an toàn thai kỳ chiến lược quản lý hỗ trợ phù hợp bệnh nhân mang thai chẩn đoán BCMDT số lương bạch cầu 150 x 109/L có khơng có triệu chứng[7] Tại BVTMHH xem xét chiết tách bạch cầu, tiểu cầu bệnh nhân nữ BCMDT mang thai thực số lượng bạch cầu 100 x 109/L và/hoặc tiểu cầu > 1000 x 109/L cho thấy phương pháp an toàn cho bệnh nhân Trong ca lâm sàng thứ chiết tách tiểu cầu lần tuần cho bệnh nhân trước bỏ thai 301 KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUYÊN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Hiện nhiều tranh cãi việc ảnh hưởng thuốc TKI lên thai kì Việc sử dụng TKI thai kỳ, đặc biệt Dasatinib (và mức độ thấp Imatinib), không khuyến cáo có liên quan đến dị tật bẩm sinh kết bất lợi cho thai kỳ[6] Có bất thường bẩm sinh Imatinib quan sát lúc hình thành thai nhi[8] Dasatinib ghi nhận có hại cho thai nhi tháng đầu tháng cuối thai kỳ[6] Việc định tiếp tục hay tạm ngưng Imatinib thời kỳ mang thai vấn đề đòi hỏi cân nhắc kỹ lưỡng bác sĩ bệnh nhân, việc ngừng thuốc dẫn đến việc phản ứng di truyền tế bào phân tử, gia tăng nguy tiến triển bệnh, tiếp tục gây nguy hiểm cho thai nhi Có nhiều kết bất lợi mang thai sử dụng TKI, chẳng hạn sẩy thai tự nhiên, sẩy thai, thai chết lưu, sinh non trẻ dị tật[7] Việc tư vấn trước mang thai cho bệnh nhân BCMDT điều bắt buộc phải tiến hành cách nghiêm túc, đầy đủ Tại BVTMHH tất bệnh nhân nữ độ tuổi sanh đẻ trước sử dụng TKI điều tư vấn khơng nên có thai thời gian điều trị Ở ca lâm sàng số hai, bệnh nhân nữ sau điều trị Imatinib 18 tháng xin ngưng Imatinib để có thai tháng sau ngưng thuốc bệnh nhân thụ thai Vì trước bệnh nhân đạt đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (MMR) sau 18 tháng điều trị phải sau 13 tháng kể từ sanh bé trai bệnh nhân quay lại điều trị Imatinib lần Thêm nữa, việc khơng tn thủ điều trị giải thích tình trạng đáp ứng tối ưu với TKI bệnh nhân sau sanh Ở bệnh nhân nữ độ tuổi sanh đẻ, việc mong muốn có điều 302 hồn tồn đáng, lập kế hoạch tư vấn cho bệnh nhân thời điểm an toàn để mang thai Đó họ trì tình trạng đáp ứng phân tử sâu, ổn định (đạt DMR, BCR/BCR ≤0,01% hay đạt MR≥ 4) thông số tiêu chuẩn ngưng thuốc không điều trị (TFR) thỏa mãn[1] Sự ổn định đáp ứng sinh học phân tử đảm bảo suốt thai kỳ, Trong trường hợp đáp ứng SHPT lúc mang thai bệnh nhân không đạt đáp ứng SHPT sâu trước mang thai, khuyến cáo cho rằng: Chiến lược quản lý tối ưu cho bệnh nhân nên cá thể hóa bệnh nhân xem xét tình cụ thể Các bác sĩ đánh giá liệu từ nhiều nghiên cứu trường hợp, mà phải tham khảo thêm ý kiến chuyên gia tổng hợp kế hoạch điều trị phù hợp với nhu cầu mong muốn bệnh nhân[1] Như ca lâm sàng thứ thai cịn nhỏ ( 11-12 tuần), lúc tiểu cầu bệnh nhân tăng cao, tiên lượng khó thành cơng đến cuối thai kỳ, nên sau tư vấn giải thích nguy xảy ra, bệnh nhân đồng ý chấm dứt thai kỳ để điều trị bệnh Còn ca lâm sàng thứ 3, phát bệnh thai 34 tuần tuổi, bạch cầu lúc không cao (54 x 109/L), nên cho bệnh nhân tiếp tục dưỡng thai theo dõi kỹ lâm sàng, đến 38 tuần bệnh nhân chuyển lúc bạch cầu khoảng 60 x 109/L Bệnh nhân tư vấn điều trị sau sanh bé Vì Imatinib chất chuyển hóa có hoạt tính tiết vào sữa mẹ [7] nên bệnh nhân khuyến cáo không cho bé bú thời gian điều trị Imatinib TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022 V KẾT LUẬN Thách thức quản lý bệnh BCMDT thời kỳ mang thai việc cân rủi ro liên quan đến thai nhi với lợi ích liên cho người mẹ Do đó, bác sĩ lâm sàng cần xem xét đánh giá cụ thể trường hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO Abruzzese, E., et al., Pregnancy Management in CML Patients: To Treat or Not to Treat? Report of 224 Outcomes of the European Leukemia Net (ELN) Database Blood, 2019 134: p 498 Ali, R., et al., Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature 2009 280(2): p 169-175 Assi, R., et al., Management of chronic myeloid leukemia (CML) during pregnancy among patients (pts) treated with a tyrosine kinase inhibitor (TKI): a single-center experience 2017 130: p 2881 Celiloglu, M., S Altunyurt, and B Undar, Hydroxyurea treatment for chronic myeloid leukemia during pregnancy Acta Obstet Gynecol Scand, 2000 79(9): p 803-4 Chelysheva, E., et al., S881 Pregnancy outcome in female patients with chronic 10 11 myeloid leukemia worldwide: Analysis of 305 cases of the European Leukemia Net registry 2019 3(S1): p 395-396 Cortes, J.E., et al., The impact of dasatinib on pregnancy outcomes 2015 90(12): p 1111-1115 Madabhavi, I., et al., Pregnancy Outcomes in Chronic Myeloid Leukemia: A Single Center Experience J Glob Oncol, 2019 5: p 1-11 Russell, M., et al., Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk 2007 27(4): p 241-243 Staley, E.M., et al., Management of chronic myeloid leukemia in the setting of pregnancy: when is leukocytapheresis appropriate? A case report and review of the literature 2018 58(2): p 456-460 Steven H Swerdlow, E.C and E.S.J Nancy Lee Harris, Chaper 2: Myeloproliferative neoplasms WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue 2017 Weisz, B., et al., Impact and treatment of cancer during pregnancy Expert Review of Anticancer Therapy, 2004 4(5): p 889-902 303 ... em bé, khuyến cáo không nên sử dụng chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) suốt thời kỳ mang thai [3, 5] Trong báo mô tả trường hợp lâm sàng bệnh nhân chẩn đoán bạch cầu mạn dòng t? ?y mang thai II ĐỐI... mang thai, Interferon và/ hoặc chiết tách bạch cầu, tiểu cầu đưa vào xem phương án tương đối khả thi an toàn [2] Hydroxyurea giảm nhanh bạch cầu x? ?y quái thai nghiên cứu tiền lâm sàng Tuy có vài... tổ hợp gien BCR/ABL type b3a2 (hay gọi Major BCR/ABL) Với kiện lâm sàng cận lâm sàng n? ?y, bệnh nhân chẩn đốn: Bạch cầu mạn dịng t? ?y Philadelphia, giai đoạn mạn nhóm 299 KỶ Y? ??U CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN