TỜ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CHO CÁN BỘ Y TẾ Rx DUODART

TỜ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CHO CÁN BỘ Y TẾ Rx DUODART Dutasteride-tamsulosin hydrochloride Thuốc bán theo đơn THÀNH PHẦN Mỗi viên nang dùng đường uống chứa 0,5 mg dutasteride 0,4 mg tamsulosin hydrochloride Tá dược: Mono-di-glycerides acid caprylic/capric, Butylhydroxytoluene, Gelatin, Glycerol, Titan Dioxit, Nước tinh khiết, Cellulose vi tinh thể, Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer, Talc, Triethyl citrate, Carrageenan, Kali chloride, Hypromellose, Triglyceride chuỗi trung bình, Lecithin, Sáp Carnauba, Tinh bột ngô, Oxit sắt vàng, Oxit sắt đỏ, FD&C Yellow DẠNG BÀO CHẾ Viên nang cứng: viên nang thuôn dài vỏ cứng, thân màu nâu nắp màu cam, với chữ GS 7CZ in mực màu đen QUY CÁCH ĐÓNG GÓI Hộp lọ 30 viên nang CHỈ ĐỊNH DUODART định để điều trị bệnh phì đại lành tính tiền liệt tuyến có mức độ triệu chứng từ vừa đến nặng Thuốc làm giảm nguy bí tiểu cấp tính phẫu thuật bệnh nhân phì đại lành tính tiền liệt tuyến có triệu chứng mức độ vừa đến nặng LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG Nam giới trưởng thành (gồm người cao tuổi) Liều khuyến cáo DUODART viên nang (0,5 mg/ 0,4 mg) uống khoảng 30 phút sau bữa ăn ngày Nên nuốt nguyên viên nang, không nên nhai mở nang Tiếp xúc với chất chứa viên nang dutasteride nang vỏ cứng gây nên kích ứng niêm mạc miệng – hầu họng Suy thận Ảnh hưởng suy thận đến dược động học dutasteride-tamsulosin chưa nghiên cứu Tuy nhiên, dự liệu không cần chỉnh liều bệnh nhân suy thận (xem phần Dược động học) Suy gan Ảnh hưởng suy gan đến dược động học dutasteride-tamsulosin chưa nghiên cứu (xem phần Cảnh báo Thận trọng phần Dược động học) Chống định dùng thuốc DUODART cho bệnh nhân bị suy gan nặng CHỐNG CHỈ ĐỊNH Chống định dùng DUODART cho bệnh nhân biết mẫn với dutasteride, với chất ức chế 5-alpha-reductase khác, tamsulosin hydrochloride hay với thành phần chế phẩm (Xem phần Tá dược) Chống định dùng DUODART cho phụ nữ trẻ em (xem phần Thai kỳ cho bú) Chống định dùng DUODART cho bệnh nhân có tiền sử tụt huyết áp tư bệnh nhân suy gan nặng CẢNH BÁO VÀ THẬN TRỌNG Ung thư tuyến tiền liệt Trong nghiên cứu kéo dài năm 8.000 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước giá trị PSA ban đầu khoảng 2,5 ng/mL 10,0 ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 1.517 nam giới chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt Tỉ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 nhóm dùng AVODART (n=29; 0,9%) cao so với nhóm dùng giả dược (n=19; 0,6%) Không tăng tỉ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 5-6 7-10 Không thiết lập mối liên hệ nhân AVODART ung thư tuyến tiền liệt cấp độ ác tính cao Ý nghĩa lâm sàng chênh lệch số học chưa rõ Nam giới dùng DUODART nên đánh giá thường xuyên nguy ung thư tuyến tiền liệt kể thử nghiệm PSA Trong nghiên cứu theo dõi bổ sung năm bệnh nhân ban đầu từ nghiên cứu hóa dự phịng thuốc AVODART (REDUCE), tỷ lệ thấp mắc ung thư tuyến tiền liệt chẩn đốn nhóm dùng dutasteride (n=14; 1,2%) nhóm dùng giả dược (n=7; 0,7%), khơng có trường hợp xác định mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 Nghiên cứu theo dõi kéo dài (đến 18 năm) nghiên cứu hóa dự phịng thuốc ức chế 5α-reductase (5-ARI) khác (finasteride) cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê finasteride giả dược tỷ lệ sống toàn (HR 1,02; khoảng tin cậy 95% 0,97-1,08) tỷ lệ sống sót sau chẩn đốn ung thư tuyến tiền liệt (HR 1,01; khoảng tin cậy 95% 0,85-1,20) Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA-Prostate Specific Antigen) Nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) thành phần quan trọng trình tầm soát để phát ung thư tuyến tiền liệt DUODART gây giảm lượng PSA trung bình huyết khoảng 50% sau tháng điều trị Bệnh nhân dùng DUODART nên đạt giá trị PSA mới, thiết lập sau tháng điều trị với DUODART Khuyến cáo theo dõi thường xuyên giá trị PSA sau Bất kì tăng PSA xác nhận từ mức PSA thấp dùng DUODART dấu hiệu diện ung thư tuyến tiền liệt việc không tuân thủ điều trị với DUODART nên đánh giá cẩn thận, chí giá trị nằm giới hạn bình thường nam giới khơng dùng chất ức chế 5-ARI (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng) Để đánh giá giá trị PSA bệnh nhân dùng DUODART, nên tìm giá trị PSA trước để so sánh Điều trị với DUODART khơng gây ảnh hưởng đến việc sử dụng PSA cơng cụ giúp chẩn đốn ung thư tuyến tiền liệt sau giá trị thiết lập Mức PSA huyết toàn phần trở giá trị vòng tháng sau ngừng điều trị Tỷ số PSA tự PSA toàn phần định tác động DUODART Nếu bác sĩ lâm sàng muốn sử dụng phần trăm PSA tự biện pháp hỗ trợ để phát ung thư tuyến tiền liệt nam giới dùng liệu pháp DUODART khơng cần điều chỉnh giá trị Nên thăm khám trực tràng ngón tay tiến hành đánh giá khác để phát ung thư tuyến tiền liệt bệnh nhân BPH (Benign Prostatic Hyperplasia: phì đại lành tính tuyến tiền liệt) trước dùng DUODART sau nên kiểm tra định kỳ Các biến cố bất lợi tim mạch Trong hai nghiên cứu lâm sàng kéo dài năm, tỉ lệ mắc suy tim (một thuật ngữ tổ hợp biến cố báo cáo, chủ yếu gồm suy tim suy tim sung huyết) bệnh nhân dùng phối hợp AVODART thuốc chẹn alpha, chủ yếu tamsulosin, cao so với bệnh nhân không dùng liệu pháp phối hợp Trong hai thử nghiệm này, tỉ lệ mắc suy tim thấp (≤1%) khác nghiên cứu Không quan sát thấy cân tỉ lệ mắc biến cố bất lợi tim mạch nói chung hai thử nghiệm Không thiết lập mối liên hệ nhân AVODART (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) suy tim (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng) Trong phân tích tổng hợp 12 nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược với thuốc so sánh (n=18.802) nhằm đánh giá nguy xuất biến cố bất lợi tim mạch sử dụng AVODART (bằng cách so sánh với nhóm đối chứng), khơng thấy gia tăng quán có ý nghĩa thống kê nguy suy tim (RR 1,05; khoảng tin cậy 95% 0,71, 1,57), nhồi máu tim cấp (RR 1,00; khoảng tin cậy 95% 0,77, 1,30) đột quỵ (RR 1,20; khoảng tin cậy 95% 0,88, 1,64) Ung thư vú Hiếm có báo cáo ung thư vú nam giới bệnh nhân dùng AVODART thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sau lưu hành thuốc Tuy nhiên, nghiên cứu dịch tễ khơng có tăng nguy phát triển ung thư vú nam giới với việc sử dụng chất ức chế 5-ARI (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng) Bác sỹ cần hướng dẫn bệnh nhân báo cáo kịp thời thay đổi mô tuyến vú họ khối u núm vú tiết dịch Hạ huyết áp Cũng thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác, hạ huyết áp đứng xảy bệnh nhân điều trị với tamsulosin, số trường hợp gây ngất Bệnh nhân bắt đầu điều trị với DUODART nên thận trọng ngồi nằm xuống có dấu hiệu hạ huyết áp đứng (chống váng chóng mặt) hết triệu chứng Nên thận trọng dùng đồng thời thuốc chẹn alpha adrenergic bao gồm tamsulosin với thuốc ức chế PDE5 Các thuốc chẹn alpha adrenergic thuốc ức chế PDE5 thuốc giãn mạch mà làm hạ huyết áp Sử dụng đồng thời hai nhóm thuốc có tiềm gây hạ huyết áp có triệu chứng (xem Tương tác) Hội chứng Mống Mắt Mềm phẫu thuật (Intraoperative Floppy Iris Syndrome IFIS) Đã quan sát thấy Hội chứng Mống Mắt Mềm phẫu thuật (IFIS, biến thể hội chứng đồng tử nhỏ) trình phẫu thuật đục thủy tinh thể số bệnh nhân điều trị với thuốc chẹn alpha-1 adrenergic, bao gồm tamsulosin IFIS dẫn tới tăng nguy biến chứng mắt sau trình phẫu thuật Trong trình đánh giá tiền phẫu, bác sỹ phẫu thuật đục thủy tinh thể đội ngũ nhãn khoa nên xem xét liệu bệnh nhân xếp lịch phẫu thuật đục thủy tinh thể có điều trị với DUODART hay khơng để đảm bảo có sẵn biện pháp thích hợp để xử lý IFIS điều xảy trình phẫu thuật Việc ngừng dùng tamsulosin đến tuần trước phẫu thuật đục thủy tinh thể xem có tác dụng mang tính võ đốn, lợi ích việc ngừng khoảng thời gian ngừng liệu pháp trước phẫu thuật đục thủy tinh thể chưa thiết lập Viên nang bị rò rỉ Dutasteride hấp thu qua da, phụ nữ trẻ em nên tránh tiếp xúc với viên nang bị rò rỉ Nếu tiếp xúc với viên nang bị rò rỉ nên rửa vùng da tiếp xúc với xà phòng nước (xem phần Phụ nữ có thai cho bú) Các chất ức chế CYP3A4 CYP2D6 Dùng phối hợp tamsulosin hydrochloride với chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazole), với chất ức chế mạnh CYP2D6 với phạm vi hẹp hơn, (ví dụ paroxetine) tăng phơi nhiễm tamsulosin (xem phần Tương tác) Do đó, tamsulosin hydrochloride khơng khuyến cáo cho bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh nên sử dụng thận trọng bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ erythromycin), thuốc ức chế CYP2D6 mạnh trung bình, thuốc phối hợp chất ức chế CYP3A4 CYP2D6, bệnh nhân biết chuyển hóa CYP2D6 Suy gan Ảnh hưởng suy gan dược động học Dutasteride chưa nghiên cứu Vì dutasteride chuyển hóa rộng rãi có thời gian bán thải từ đến tuần nên thận trọng dùng dutasteride cho bệnh nhân mắc bệnh gan (xem phần Liều lượng Cách dùng Dược động học) TƯƠNG TÁC Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với DUODART Các mục sau phản ánh thơng tin có sẵn thành phần riêng rẽ Dutasteride Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy dutasteride chuyển hóa isoenzyme CYP3A4 cytochrome P450 người Do nồng độ dutasteride máu tăng lên có diện chất ức chế CYP3A4 Số liệu nghiên cứu giai đoạn II cho thấy giảm thải dutasteride dùng đồng thời với chất ức chế CYP3A4 verapamil (37%) diltiazem (44%) Ngược lại, không thấy giảm thải dùng đồng thời dutasteride với amlodipine, chất đối kháng kênh calci khác Giảm thải từ tăng phơi nhiễm với dutasteride có diện chất ức chế CYP3A4 có ý nghĩa lâm sàng phạm vi an toàn rộng (bệnh nhân sử dụng đến gấp 10 lần liều khuyến cáo tháng), không cần điều chỉnh liều In vitro, dutasteride không chuyển hóa isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 CYP2D6 cytochrome P450 người Dutasteride khơng ức chế enzyme chuyển hóa thuốc cytochrome P450 người thử nghiệm in vitro không gây cảm ứng isoenzyme CYP1A, CYP2B CYP3A cytochrome P450 chuột cống chó thử nghiệm in vivo Các nghiên cứu in vitro cho thấy dutasteride không chỗ warfarin, acenocoumorol, phenprocoumon diazepam hay phenytoin liên kết với protein huyết tương, hợp chất loại không thay dutasteride Các hợp chất tiến hành thử nghiệm tương tác thuốc người bao gồm tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin cholestyramine không quan sát thấy tương tác dược động học hay dược lực học có ý nghĩa lâm sàng Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu tương tác đặc hiệu với hợp chất khác khoảng 90% đối tượng nghiên cứu lớn giai đoạn III uống dutasteride đồng thời với thuốc khác Không quan sát thấy tương tác bất lợi có ý nghĩa mặt lâm sàng thử nghiệm lâm sàng dutasteride dùng đồng thời với thuốc chống tăng lipid máu, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn beta-adrenergic, thuốc chẹn kênh calci, corticosteroid, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), thuốc ức chế phosphodiesterase type V kháng sinh nhóm quinolone Tamsulosin Có nguy lý thuyết tác dụng hạ huyết áp bị gia tăng dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride với thuốc hạ huyết áp, bao gồm thuốc gây mê, thuốc ức chế PDE5 thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác Không nên sử dụng DUODART kết hợp với thuốc chẹn alpha-1 adrenergic Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride ketoconazole (một chất ức chế mạnh CYP3A4) làm tăng Cmax AUC tamsulosin hydrochloride tương ứng 2,2 2,8 lần Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride paroxetine (một chất ức chế mạnh CYP2D6) làm tăng Cmax AUC tamsulosin hydrochloride tương ứng 1,3 1,6 lần Sự gia tăng phơi nhiễm tương tự dự đốn người chuyển hóa CYP2D6 so với người chuyển hóa rộng rãi CYP2D6 dùng đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 Ảnh hưởng việc dùng đồng thời hai chất ức chế CYP3A4 CYP2D6 với tamsulosin hydrochloride chưa đánh giá lâm sàng, nhiên có khả tăng phơi nhiễm đáng kể với tamsulosin (xem Cảnh báo Thận trọng) Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,4 mg) cimetidine (400 mg ngày) làm giảm thải (26%) tăng AUC (44%) tamsulosin hydrochloride Nên thận trọng sử dụng DUODART kết hợp với cimetidine Chưa có nghiên cứu xác định tương tác thuốc – thuốc tamsulosin hydrochloride warfarin Kết từ nghiên cứu hạn chế in vitro in vivo không đủ để kết luận Nên thận trọng dùng đồng thời warfarin tamsulosin hydrochloride Trong nghiên cứu, khơng thấy có tương tác dùng tamsulosin (0,4 mg ngày, sau 0,8 mg ngày) đồng thời với atenolol, enalapril nifedipine tháng; khơng cần chỉnh liều dùng đồng thời thuốc với DUODART Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,4 mg/ngày ngày, sau 0,8 mg/ngày đến ngày) đơn liều theophylline tĩnh mạch (5 mg/kg) không làm thay đổi dược động học theophylline; khơng cần chỉnh liều Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0,8 mg/ngày) liều đơn furosemide tiêm tĩnh mạch (20 mg) làm giảm 11% đến 12% Cmax AUC tamsulosin hydrochloride, nhiên thay đổi dự đốn khơng có ý nghĩa lâm sàng khơng cần chỉnh liều THAI KỲ VÀ CHO CON BÚ Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng DUODART thai kỳ, phụ nữ cho bú khả sinh sản Các mục sau phản ánh thơng tin có sẵn thành phần riêng rẽ Khả sinh sản Dutasteride Ảnh hưởng dutasteride 0,5 mg/ngày đặc điểm tinh dịch đánh giá người tình nguyện khỏe mạnh tuổi từ 18 đến 52 (n=27 với dutasteride, n=23 với giả dược) suốt 52 tuần điều trị 24 tuần theo dõi sau điều trị Vào tuần thứ 52, tỉ lệ giảm trung bình so với ban đầu nhóm dùng dutasteride thơng số tổng số lượng tinh trùng, thể tích tinh dịch độ di động tinh trùng 23%, 26% 18%, kết hiệu chỉnh với thay đổi so với ban đầu nhóm giả dược Nồng độ hình dạng tinh trùng không bị ảnh hưởng Sau 24 tuần theo dõi, nhóm dutasteride có tỉ lệ phần trăm trung bình số lượng tinh trùng thấp 23% so với ban đầu Trong giá trị trung bình tất thông số tinh dịch thời điểm trì khoảng bình thường khơng chạm đến mức tiêu chuẩn định trước thay đổi có ý nghĩa lâm sàng (30%), có bệnh nhân nhóm dutasteride có số lượng tinh trùng giảm 90% so với ban đầu sau 52 tuần, có hồi phục phần sau 24 tuần theo dõi Chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng tác động dutasteride đặc điểm tinh dịch khả sinh sản cá nhân người bệnh Tamsulosin Ảnh hưởng tamsulosin hydrochloride số lượng tinh trùng chức tinh trùng chưa đánh giá Thai kỳ Chống định dùng DUODART cho phụ nữ Dutasteride Không tiến hành nghiên cứu dutasteride phụ nữ số liệu tiền lâm sàng gợi ý ngăn chặn mức dihydrotestosterone tuần hồn ức chế phát triển quan sinh dục bào thai trai người mẹ phơi nhiễm với dutasteride Tamsulosin Khơng có chứng cho thấy dùng tamsulosin hydrochloride cho chuột thỏ mang thai liều cao liều điều trị có hại cho bào thai Thời kỳ cho bú Chống định dùng DUODART cho phụ nữ Chưa biết liệu dutasteride hay tamsulosin có tiết vào sữa mẹ hay khơng ẢNH HƯỞNG LÊN KHẢ NĂNG LÁI XE VÀ VẬN HÀNH MÁY MÓC Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng DUODART lên khả thực cơng việc địi hỏi phán đoán, kỹ vận động hay nhận thức Tuy nhiên, nên thông báo cho bệnh nhân khả xảy triệu chứng liên quan đến hạ huyết áp tư choáng váng dùng DUODART TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN Chưa có nghiên cứu lâm sàng tiến hành với DUODART; nhiên, thơng tin việc dùng đồng thời có sẵn từ nghiên cứu CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), nghiên cứu so sánh dutasteride 0,5 mg tamsulosin 0,4 mg dùng lần/ngày năm dạng phối hợp đơn trị liệu Thông tin hồ sơ tác dụng không mong muốn thành phần riêng rẽ (dutasteride tamsulosin) cung cấp Điều trị phối hợp Dutasteride Tamsulosin Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng Các tác dụng khơng mong muốn có liên quan đến thuốc (với số ca mắc tích lũy ≥ 1%) đánh giá nghiên cứu viên báo cáo nghiên cứu CombAT Tỷ lệ mắc thời gian điều trị Tác dụng không mong Năm Năm Năm Năm Phối hợpa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200) Dutasteride (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200) Tamsulosin (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112) Phối hợp 6% 2%