TỔNG QUAN
Đại cương về tương tác thuốc
Tương tác thuốc xảy ra khi tác dụng của một loại thuốc bị thay đổi do sự kết hợp với thuốc khác, dược liệu, thực phẩm, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường.
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc
Tương tác thuốc - thuốc xảy ra khi hai hoặc nhiều loại thuốc được sử dụng cùng lúc, có thể dẫn đến việc tăng hoặc giảm hiệu quả và độc tính của một hoặc cả hai loại thuốc Hiện tượng này có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm.
1.1.2 Phân loại tương tác thuốc
Tương tác thuốc được chia thành hai nhóm chính dựa trên cơ chế tương tác, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH).
1.1.2.1 Tương tác dược động học
Tương tác dược động học đề cập đến các quá trình ảnh hưởng đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc trong cơ thể Những tương tác này có thể dẫn đến sự thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương, từ đó ảnh hưởng đến tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc Đây là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc, thường khó dự đoán và không liên quan đến cơ chế tác động của thuốc.
Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu có thể xảy ra thông qua nhiều cơ chế khác nhau Những tương tác này có thể ảnh hưởng đến mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc, từ đó tác động đến hiệu quả điều trị Việc hiểu rõ các cơ chế này là cần thiết để tối ưu hóa liệu pháp dược phẩm và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ.
Sự thay đổi pH tại dạ dày ảnh hưởng đến khả năng hòa tan và hấp thu của nhiều loại thuốc uống, đặc biệt là những thuốc cần môi trường pH 2,5 - 3 Việc tăng hoặc giảm pH dạ dày có thể làm giảm hiệu quả hấp thu của thuốc, chẳng hạn như thuốc kháng nấm khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) như omeprazol và esomeprazol.
Các thuốc có tác dụng kháng cholinergic, như thuốc chống trầm cảm ba vòng, làm giảm nhu động ruột và tăng thời gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu, dẫn đến tăng mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời Ngược lại, metoclopramid tăng nhu động ruột, khiến thuốc dùng đồng thời bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, đặc biệt là các thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột, do ảnh hưởng của sự tăng nhu động ruột.
Khi sử dụng đồng thời một số loại thuốc như kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin, có thể xảy ra hiện tượng tạo phức khó hấp thu với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+ Những phức chất này không thể qua được niêm mạc ruột, dẫn đến việc cản trở sự hấp thu của thuốc.
Biphosphonat, như alendronat, được sử dụng để điều trị loãng xương nhưng có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2% Sự hấp thu của alendronat còn bị giảm thêm khi có sự hiện diện của ion canxi trong nước khoáng hoặc sữa.
Các thuốc băng niêm mạc dạ dày như kaolin, smecta và sucralfat có khả năng tạo ra một lớp ngăn cách, hạn chế sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa Điều này dẫn đến việc giảm hấp thu các thuốc khác qua niêm mạc dạ dày, đặc biệt trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng.
Tương tác dược động học trong quá trình phân bố xảy ra khi hai thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương, dẫn đến việc thuốc có ái lực mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết Điều này làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do và tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy Hậu quả có thể bao gồm triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính, đặc biệt khi thuốc có ái lực cao với protein huyết tương (> 90%), giảm thể tích phân bố, hoặc khi thuốc có khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh Ví dụ, khi kết hợp wafarin và diclofenac, cả hai đều gắn với albumin huyết tương, việc thêm diclofenac vào phác đồ điều trị wafarin có thể làm tăng nồng độ wafarin tự do trong máu, từ đó tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng.
Tương tác dược động học xảy ra chủ yếu trong quá trình chuyển hóa thuốc tại gan, nơi hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) đóng vai trò quan trọng Sự cảm ứng hoặc ức chế enzym gan có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa thuốc, dẫn đến việc tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc Một số thuốc như rifampin, phenobarbital, phenytoin và carbamazepin là những chất cảm ứng enzym, trong khi các kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV và thuốc chống trầm cảm là các chất ức chế enzym Hậu quả lâm sàng của những tương tác này phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, có thể là dạng có hoạt tính, bất hoạt hoặc độc tính.
Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ thuốc, đặc biệt là những thuốc được bài xuất chủ yếu qua thận dưới dạng còn hoạt tính Những tương tác này có thể làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo nhiều cơ chế khác nhau.
pH nước tiểu có ảnh hưởng đáng kể đến trạng thái ion hóa của một số loại thuốc, điều này có thể tác động đến quá trình tái hấp thu thuốc qua ống thận.
Thuốc NaHCO3 có tác dụng kiềm hóa nước tiểu, giúp tăng cường thải trừ các loại thuốc có tính acid như barbiturat và aspirin, trong khi đó lại giảm thải trừ các thuốc có tính base như quinidin và theophyllin.
Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng
1.2.1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
Nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được phát triển trên toàn thế giới, cung cấp công cụ hữu ích cho bác sĩ và dược sĩ trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Dưới đây là bảng 1.2 liệt kê một số CSDL tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên thế giới và tại Việt Nam.
Bảng 1.2 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam
STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Truven Health
British National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh/Anh
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Hansten and Horn’s Drug Interactions: Analysis and
Sách Tiếng Anh Wolters Kluwer
Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions
Sách/phần mềm tra cứu trực tuyến
Phần mềm tra cứu trực tuyến /ngoại tuyến
Tiếng Anh UBM Medical/Úc
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh DrugSite Trust/
Phần mềm tra cứu trực tuyến Tiếng Anh Medscape
9 Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y học/Việt Nam
10 Phụ lục 1 - Dược thư Quốc
Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản Y
1.2.1.2 Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu
Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:
Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45]
Micromedex® Solutions là một công cụ tra cứu trực tuyến phổ biến tại Hoa Kỳ, được cung cấp bởi Truven Health Analytics, chuyên cung cấp thông tin về các loại tương tác thuốc Cơ sở dữ liệu này bao gồm các dạng tương tác như thuốc - thuốc, thuốc - thức ăn, thuốc - ethanol, thuốc - thuốc lá, thuốc - bệnh lý, thuốc - thời kỳ mang thai, thuốc - thời kỳ cho con bú, thuốc - xét nghiệm và thuốc - phản ứng dị ứng Mỗi tương tác thuốc được mô tả chi tiết với các thông tin như mức độ nặng của tương tác, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả, biện pháp xử trí, mức độ y văn ghi nhận và tài liệu tham khảo Mức độ nặng của tương tác được trình bày rõ ràng trong bảng 1.3.
Bảng 1.3 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM
Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc
Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra
Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị
Tương tác thuốc thường không có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không cần thiết phải điều chỉnh phác đồ điều trị.
Bristish National Formulary (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh) (BNF) [23]
British National Formulary (BNF) là ấn phẩm của Hiệp hội Y khoa Anh và Hiệp hội Dược sĩ Hoàng gia Anh, được phát hành định kỳ mỗi 6 tháng Mặc dù không phải là cơ sở dữ liệu chuyên về tương tác thuốc, BNF có Phụ lục 1 dành riêng cho vấn đề này, trong đó các tương tác thuốc được sắp xếp theo thứ tự bảng chữ cái Các phiên bản trước đây chỉ cung cấp mô tả đơn giản về tương tác, bao gồm tên thuốc và hậu quả ngắn gọn Những tương tác nghiêm trọng được đánh dấu bằng dấu chấm tròn (•) và có thể kèm theo cảnh báo “tránh sử dụng phối hợp” BNF 74 mới nhất đã cập nhật hệ thống phân loại tương tác thuốc và bổ sung mức độ bằng chứng y văn, cụ thể hóa mức độ nặng của tương tác trong bảng 1.4.
Bảng 1.4 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74 Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Các thuốc có dược lực học tương tự được nhóm trong cùng một bảng Việc sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc từ cùng một nhóm có thể gia tăng hiệu quả của các loại thuốc đó.
Nghiêm trọng Tương tác gây hậu quả đe dọa đến tính mạng hoặc tác dụng bất lợi lâu dài
Tương tác có thể gây ra hậu quả đáng kể cho bệnh nhân, tuy nhiên, những ảnh hưởng này thường không đe dọa đến tính mạng hoặc gây ra tác dụng bất lợi kéo dài.
Nhẹ Hậu quả của tương tác có thể không đáng quan tâm đối với đa số bệnh nhân
Chưa rõ Các tương tác được dự đoán nhưng không đủ bằng chứng để gây nguy hiểm
Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion (SDI) là phiên bản rút gọn của cuốn Stockley’s Drug Interaction, phục vụ cho các nhân viên y tế bận rộn Cuốn sách này bao gồm hơn 1500 chuyên luận về tương tác thuốc - thuốc và tương tác thuốc - dược liệu, ngoại trừ nhóm thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư Mỗi chuyên luận cung cấp tên thuốc, mức độ ý nghĩa của tương tác, tóm tắt bằng chứng và hướng dẫn kiểm soát tương tác Ý nghĩa của tương tác được phân loại thành 4 mức độ và biểu thị bằng 4 ký hiệu trong bảng 1.5.
Bảng 1.5 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI
Tương tác đe dọa đến tính mạng hoặc bị chống chỉ định bởi nhà sản xuất
Tương tác gây ra những hậu quả nghiêm trọng trên bệnh nhân và cần thiết phải hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi chặt chẽ
Hậu quả của tương tác thuốc trên bệnh nhân vẫn chưa được xác định rõ ràng Do đó, cần hướng dẫn bệnh nhân về những phản ứng có hại có thể xảy ra và xem xét các biện pháp theo dõi thích hợp.
Tương tác không có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc không chắc chắn về khả năng xảy ra tương tác
Drug Interactions Checker (www.drugs.com) (DRUG) [49]
Phần mềm Drug Interactions Checker, được cung cấp miễn phí bởi Drugsite Trust/New Zealand, cho phép người dùng tra cứu thông tin về tương tác giữa thuốc với thuốc và thuốc với thức ăn Dữ liệu tra cứu được lấy từ các cơ sở dữ liệu uy tín như Micromedex, Cerner Multum và Wolters Kluwer Công cụ này cung cấp hai lựa chọn kết quả: một cho bệnh nhân và một cho cán bộ y tế Đối với cán bộ y tế, kết quả sẽ bao gồm thông tin tóm tắt về mức độ nghiêm trọng của tương tác (nghiêm trọng, trung bình, nhẹ), cơ chế tương tác, hướng dẫn xử trí và tài liệu tham khảo Mức độ nghiêm trọng của các tương tác được phân loại rõ ràng trong bảng 1.6.
Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Nghiêm trọng Tương tác có ý nghĩa rõ rệt trên thực hành lâm sàng/Tránh kết hợp, nguy cơ tương tác thuốc cao hơn lợi ích
Trung bình Tương tác có ý nghĩa trên thực hành lâm sàng/Thường tránh kết hợp, chỉ sử dụng trong một số trường hợp đặc biệt
Tương tác thuốc thường ít có ý nghĩa lâm sàng, mặc dù chúng có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các phản ứng có hại Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp, không cần thiết phải thay đổi thuốc điều trị.
Multi-drug Interaction Checker (www.medscape.com) (MED) [50]
Phần mềm Multi-drug Interaction Checker, miễn phí từ Medscape LLC/Mỹ, cung cấp thông tin chi tiết về tương tác giữa thuốc và thuốc cũng như giữa thuốc và thực phẩm chức năng Kết quả tra cứu hiển thị mức độ nghiêm trọng của tương tác, bao gồm các phân loại như chống chỉ định, nghiêm trọng, cần theo dõi chặt chẽ và nhẹ, cùng với cơ chế tương tác và hướng dẫn xử trí Mức độ nặng của các tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.7.
Bảng 1.7 Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED Mức độ nặng của tương tác Ý nghĩa
Chống chỉ định Tương tác có ý nghĩa lâm sàng Nguy cơ thường lớn hơn lợi ích khi sử dụng kết hợp Nhìn chung, chống chỉ định kết hợp
Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng quan trọng, đòi hỏi đánh giá kỹ lưỡng tình trạng bệnh nhân để cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích Để giảm thiểu độc tính khi sử dụng kết hợp hai loại thuốc, cần thực hiện các biện pháp can thiệp như theo dõi chặt chẽ, điều chỉnh liều lượng hoặc xem xét sử dụng thuốc thay thế.
Tương tác lâm sàng mang lại lợi ích vượt trội hơn nguy cơ khi sử dụng kết hợp thuốc Tuy nhiên, việc theo dõi cẩn thận là cần thiết để phát hiện các tác hại tiềm ẩn Đôi khi, việc điều chỉnh liều lượng của một hoặc hai loại thuốc có thể là cần thiết.
Nhẹ Tương tác không có ý nghĩa lâm sàng
1.2.1.3 Sự chênh lệch giữa các cơ sở dữ liệu dùng trong tra cứu tương tác thuốc
Các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc, bao gồm phần mềm điện tử và sách tra cứu, đóng vai trò quan trọng trong việc phát hiện và xử lý các tương tác thuốc Tuy nhiên, sự không đồng thuận giữa các CSDL trong việc liệt kê và phân loại mức độ tương tác gây khó khăn cho người dùng trong quá trình tra cứu thông tin.
Nghiên cứu của Vitry A.I và cộng sự cho thấy rằng trong 4 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc, tỷ lệ các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng không được thống nhất, với khoảng 14% - 44% cặp tương tác không được liệt kê trong một số CSDL Chỉ có 80 trên 1095 cặp tương tác nghiêm trọng được ghi nhận trong tất cả 4 CSDL Abarca J và cộng sự cũng đã khảo sát sự đồng thuận giữa các CSDL này, phát hiện chỉ có 9 trên 406 tương tác nghiêm trọng (2,2%) được ghi nhận trong cả 4 CSDL, cho thấy hệ số đồng thuận thấp và sự thiếu thống nhất trong phân loại tương tác thuốc Nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Châu chỉ ra sự khác biệt rõ rệt giữa các CSDL về khả năng cung cấp thông tin tương tác thuốc, cả về việc liệt kê và đánh giá ý nghĩa lâm sàng của các tương tác.
Ngay cả các cặp tương tác được nhận định ở mức độ cao nhất trong 1 CSDL cũng chưa nhận được sự đồng thuận hoàn toàn từ các CSDL còn lại [4]
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn: Đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược -
Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian từ 01/10/2017 đến
Tiêu chuẩn loại trừ: Đơn thuốc sử dụng nhỏ hơn 2 thuốc thỏa mãn các tiêu chuẩn được quy định ở mục 2.1.2
Lưu ý: Bệnh nhân có trên 2 đơn thuốc được cấp phát trong cùng một ngày thì gộp tất cả các đơn thuốc lại thành 1 đơn thuốc
2.1.2 Thuốc được kê trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tiêu chuẩn lựa chọn: Thuốc có tác dụng toàn thân
- Thuốc có nguồn gốc từ dược liệu
- Dung dịch bù nước và điện giải (Oresol)
Khi sử dụng thuốc phối hợp, cần tách riêng từng hoạt chất và coi như là các thuốc khác nhau Trong một đơn thuốc, nếu một hoạt chất xuất hiện trong nhiều biệt dược, chỉ tính là một loại thuốc duy nhất.
Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả cắt ngang, không can thiệp Đánh giá tương tác thuốc bằng các CSDL tra cứu tương tác thuốc
2.2.1.1 Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng 5 CSDL tra cứu tương tác thuốc:
1) Bản điện tử của Phụ lục 1 - Dược thư Quốc gia Anh 74 [23]
2) Bản điện tử của Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion 2015 [37]
3) Phần mềm tra cứu trực tuyến Drug Interactions Checker của Drugsite Trust truy cập tại địa chỉ www.drugs.com [49]
4) Phần mềm tra cứu trực tuyến Multi-Drug Interaction Checker của Medscape LLC truy cập tại địa chỉ www.medscape.com [50]
5) Phần mềm tra cứu trực tuyến Micromedex 2.0 Mobile App [51]
Chúng tôi đã chọn 5 cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc phổ biến trên toàn cầu và tại Việt Nam, đảm bảo rằng chúng đều có sẵn và dễ dàng truy cập.
2.2.1.2 Phương pháp đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Bước đầu tiên trong việc đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là quy ước mức độ đánh giá tại các cơ sở dữ liệu (CSDL) và xác định tiêu chuẩn để lựa chọn các tương tác thuốc quan trọng.
Theo hướng dẫn của EMA, tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là khi hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi, yêu cầu điều chỉnh liều hoặc can thiệp y khoa khác Dựa trên định nghĩa này và hệ thống phân loại mức độ nặng của tương tác thuốc trong các cơ sở dữ liệu, chúng tôi quy ước cách đánh giá mức độ tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Bảng 2.1 trình bày quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại các cơ sở dữ liệu Danh sách bao gồm tên các cơ sở dữ liệu (CSDL) cùng với mức độ tương tác thuốc và ký hiệu mức độ tương ứng.
Theo dõi chặt chẽ TD
4 SDI Dấu gạch chéo X CCĐ
Tương tác thuốc có YNLS được lựa chọn phải thỏa mãn điều kiện sau:
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 5 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 5/5 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 4 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 4/4 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 3 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 3/3 CSDL
Nếu 2 hoạt chất có mặt đồng thời trong 2 CSDL, cặp tương tác được chọn khi tương tác này được ghi nhận là tương tác có YNLS bởi 2/2 CSDL
Khi hai hoạt chất xuất hiện đồng thời trong một cơ sở dữ liệu (CSDL), cặp tương tác sẽ được lựa chọn dựa trên mức độ tương tác cao nhất được ghi nhận trong CSDL đó.
Nếu 2 hoạt chất không có mặt đồng thời trong bất kỳ CSDL nào thì không tiến hành tra cứu tương tác thuốc đối với 2 hoạt chất đó
Bước 2: Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập toàn bộ đơn thuốc điều trị ngoại trú lưu trữ tại Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế từ ngày 01/10/2017 đến 31/10/2017 Các đơn thuốc sử dụng ít hơn 2 thuốc sẽ bị loại bỏ, trong khi những đơn thuốc đáp ứng tiêu chí sẽ được khảo sát Thông tin về bệnh nhân và thuốc sử dụng được ghi nhận trong phần 1 và phần 2 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1) Đối với mỗi đơn thuốc, chúng tôi tiến hành tra cứu tương tác thuốc trong 5 cơ sở dữ liệu và ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng theo quy ước ở bước 1, với kết quả được lưu vào phần 3 của phiếu khảo sát (Phụ lục 1).
Mỗi cặp tương tác thuốc có YNLS được ghi nhận bằng một phiếu mô tả tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (Phụ lục 2)
2.2.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Hướng dẫn quản lý tương tác thuốc được tổng hợp từ 5 cơ sở dữ liệu, cập nhật các khuyến cáo mới nhất nhằm cung cấp hướng dẫn chi tiết cho từng cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng trong đơn thuốc điều trị ngoại trú Mục tiêu là xây dựng một tài liệu quản lý cụ thể, dễ áp dụng trong thực tế điều trị tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
Nội dung nghiên cứu
Dựa vào số liệu thu thập được từ đơn thuốc điều trị ngoại trú, tiến hành khảo sát các đặc điểm sau:
Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi: Phân bố nhóm tuổi, tuổi thấp nhất, tuổi cao nhất, tuổi trung bình
- Đặc điểm về giới tính: Phân bố giới tính
Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân loại các bệnh tật theo bảng phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe liên quan phiên bản lần thứ 10 (ICD - 10) Kết quả cho thấy sự phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu, từ đó cung cấp cái nhìn tổng quan về tình trạng bệnh lý hiện tại.
Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
- Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc: Phân nhóm đơn thuốc theo số thuốc có trong đơn, số thuốc trung bình trong một đơn thuốc
Trong mẫu nghiên cứu, các loại thuốc được kê đơn được phân loại theo danh mục thuốc của Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế tại thời điểm nghiên cứu Sự phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu cho thấy sự đa dạng trong việc sử dụng thuốc, phản ánh các đặc điểm và nhu cầu điều trị của bệnh nhân.
2.3.1.2 Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xác định danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Tổng hợp tất cả các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng đã được ghi nhận và xây dựng danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú.
Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
- Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS:
+ Số đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Tỷ lệ đơn thuốc xảy ra tương tác thuốc có YNLS
+ Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc có YNLS trong đơn
+ Tổng số lượt tương tác thuốc có YNLS
+ Số tương tác thuốc có YNLS trung bình trong một đơn thuốc
- Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS:
Tần suất (%) = Số đơn thuốc xuất hiện cặp tương tác
Tổng số đơn thuốc lựa chọn khảo sát × 100
Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa trên dữ liệu từ 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc, nghiên cứu này xác định cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Việc hiểu rõ các tương tác này là cần thiết để đảm bảo an toàn và hiệu quả trong điều trị, giúp giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Phân loại các tương tác thuốc có YNLS theo cơ chế tương tác
Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố nào có ảnh hưởng đáng kể đến sự tương tác thuốc, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
2.3.2 Mục tiêu 2: Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Xây dựng hướng dẫn quản lý cho các cặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là cần thiết để nâng cao chất lượng điều trị Việc xác định và quản lý các tương tác thuốc này giúp giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân và tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Xử lý số liệu
Số liệu được lưu trữ và xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0
Xác định giá trị trung bình và độ lệch chuẩn (SD) khi dữ liệu tuân theo phân bố chuẩn Nếu dữ liệu không tuân theo phân bố chuẩn, hãy sử dụng giá trị trung vị để phân tích.
Phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được thực hiện thông qua kiểm định Chi-square Nghiên cứu này giúp xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến tương tác thuốc, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu rủi ro cho bệnh nhân.
- Tuổi được chia thành 3 nhóm tuổi: Nhóm tuổi < 18 tuổi, nhóm tuổi 18 – 59 tuổi, nhóm tuổi ≥ 60 tuổi
- Số thuốc trong đơn thuốc được chia thành 3 nhóm: Nhóm có 2 – 4 thuốc, nhóm có 5 – 7 thuốc, nhóm có 8 – 12 thuốc
- Khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS: có/không xảy ra tương tác thuốc có YNLS
Mối liên quan có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thu thập 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú từ 5.338 bệnh nhân trong thời gian từ 01/10/2017 đến 31/10/2017, sau khi loại bỏ các đơn thuốc có ít hơn 2 loại thuốc Dưới đây là các đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu.
3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Nhóm tuổi Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ±
22,7 với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và cao nhất là 102 tuổi Nhóm bệnh nhân ≥
60 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất (49,4%); gấp 7,1 lần nhóm bệnh nhân < 18 tuổi (7,0%)
Bảng 3.2 Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Giới tính Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%)
Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân nữ trong mẫu nghiên cứu là 52,5%; tỷ lệ bệnh nhân nam trong mẫu nghiên cứu là 47,5%
Bảng 3.3 Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu
Nhóm bệnh Số lượt bệnh (n) Tỷ lệ (%)
Trong nghiên cứu với 8085 lượt bệnh được thu thập, nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, tiếp theo là nhóm bệnh nội tiết với 15,2%, nhóm bệnh tiêu hóa và nhóm bệnh hô hấp đều chiếm 7,4%.
3.1.2 Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Mẫu nghiên cứu bao gồm 5.338 đơn thuốc với 22.455 lượt thuốc được kê đơn Sau khi khảo sát các đặc điểm về thuốc trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi đã thu được những kết quả đáng chú ý.
Bảng 3.4 Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc Phân nhóm đơn thuốc theo số lượng thuốc trong đơn Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%)
Số thuốc trung bình/đơn thuốc ± SD 4,2 ± 1,7
Số thuốc trung bình trong mỗi đơn thuốc là 4,2 với độ lệch chuẩn 1,7, trong đó số thuốc ít nhất là 2 và nhiều nhất là 12 Các đơn thuốc chứa từ 2 đến 4 loại thuốc chiếm tỷ lệ đáng kể.
Bảng 3.5 Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu Nhóm thuốc Số lượt kê đơn (n) Tỷ lệ (%)
Vitamin và khoáng chất 4819 21,5 Đái tháo đường 1706 7,6
Trong mẫu nghiên cứu, thuốc được sử dụng rất đa dạng, với nhóm thuốc tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (30,6%), tiếp theo là vitamin và khoáng chất (21,5%), thuốc điều trị đái tháo đường (7,6%) và thuốc điều trị các bệnh tiêu hóa (7,4%).
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
3.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5.338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), được xác nhận bởi các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng trong nghiên cứu, như trình bày trong bảng 3.6.
Bảng 3.6 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
1 Benazepril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
2 Captopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
3 Ramipril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
4 Imidapril - Muối kali NT B TD 3/3 YNLS
5 Perindopril - Muối kali NT NT NT B TD 5/5 YNLS
6 Benazepril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
7 Captopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
8 Imidapril - Spironolacton NT B TD 3/3 YNLS
9 Lisinopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
10 Perindopril - Spironolacton NT NT NT B TD 5/5 YNLS
11 Amiodaron - Bisoprolol TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
12 Losartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
13 Irbesartan - Muối kali NT TB NT B TD 5/5 YNLS
14 Losartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
15 Irbesartan - Spironolacton NT TB NT B TD 5/5 YNLS
16 Aspirin - Cilostazol TB NT NT B TD 5/5 YNLS
17 Ciclosporin - Perindopril TB NT NT B TD 5/5 YNLS
18 Cilostazol - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
19 Clopidogrel - Omeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
20 Clopidogrel - Esomeprazol NT NT NT TB NT 5/5 YNLS
21 Doxycyclin - Muối canxi TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
22 Fenofibrat - Gliclazid NT TB 2/2 YNLS
23 Fenofibrat - Glimepirid TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
24 Fenofibrat - Insulin TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
25 Fenofibrat - Rosuvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
26 Fenofibrat - Atorvastatin NT NT NT NT NT 5/5 YNLS
27 Levothyroxin - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
28 Levofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
29 Ofloxacin - Muối sắt TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
30 Levofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
STT Cặp tương tác Mức độ tương tác theo các CSDL Mức độ đồng thuận Kết luận DRUG MM SDI BNF MED
31 Levofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
32 Levofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
33 Ofloxacin - Tenoxicam NT NT 2/2 YNLS
34 Ofloxacin - Diclofenac TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
35 Ofloxacin - Meloxicam TB TB NT NT TD 5/5 YNLS
36 Ofloxacin - Sucralfat TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
37 Levofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
38 Levofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
39 Ofloxacin - Mg(OH)2 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
40 Ofloxacin - Al(OH)3 TB TB NT TB NT 5/5 YNLS
41 Risedronat - Muối canxi TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
42 Rosuvastatin - Al(OH)3 TB TB NT TB TD 5/5 YNLS
43 Spironolacton - Muối kali NT NT NT B NT 5/5 YNLS
Kết quả tra cứu cho thấy rằng sự tương tác giữa các thuốc cùng nhóm tác dụng dược lý có mức độ nặng, cơ chế và hậu quả tương tác tương tự nhau trong mỗi cơ sở dữ liệu Vì vậy, chúng tôi đã quyết định gộp các thuốc này vào cùng một nhóm theo tác dụng dược lý.
Thuốc ức chế bơm proton: omeprazol, esomeprazol
Thuốc kháng acid: magnesi hydroxyd, nhôm hydroxyd
Kháng sinh nhóm quinolon: levofloxacin, ofloxacin
Thuốc ức chế thụ thể AT1: losartan, irbesartan
Thuốc ức chế men chuyển: benazepril, captopril, imidapril, lisinopril, perindopril, ramipril
Kết quả thu được danh sách bao gồm 20 cặp tương tác thuốc có YNLS được trình bày ở bảng 3.7
Bảng 3.7 Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú STT
Cặp tương tác có ý nghĩa lâm sàng
1 Clopidogrel Thuốc ức chế bơm proton
2 Kháng sinh nhóm quinolon Thuốc kháng acid
4 Kháng sinh nhóm quinolon NSAID
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Spironolacton
6 Thuốc ức chế men chuyển Spironolacton
7 Thuốc ức chế men chuyển Muối kali
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 Muối kali
18 Kháng sinh nhóm quinolon Muối sắt
20 Kháng sinh nhóm quinolon Sucralfat
3.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Sau khi tiến hành tra cứu tương tác thuốc trên 5338 đơn thuốc, chúng tôi ghi nhận được 355 đơn thuốc xuất hiện tương tác thuốc có YNLS, chiếm tỷ lệ 6,7%
Các đặc điểm tương tác thuốc có YNLS và tần suất xảy ra các tương tác thuốc có YNLS được trình bày lần lượt ở bảng 3.8 và bảng 3.9
Bảng 3.8 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Phân nhóm đơn thuốc theo số tương tác thuốc trong đơn
Số đơn thuốc (n) Tỷ lệ (%) Đơn thuốc có 1 tương tác 292 82,3 Đơn thuốc có 2 tương tác 36 10,1 Đơn thuốc có 3 tương tác 26 7,3 Đơn thuốc có 4 tương tác 1 0,3
Tổng số đơn thuốc có tương tác thuốc 355 100,0
Tổng số lượt tương tác thuốc 446
Trung vị của số tương tác thuốc 1
Trung vị số lượng tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thuốc thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Đặc biệt, số đơn thuốc có 1 tương tác chiếm tỷ lệ lớn nhất, lên tới 82,3%, trong khi chỉ có một đơn thuốc duy nhất ghi nhận 4 tương tác, chiếm 0,3%.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS Bảng 3.9 Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Số lượt tương tác (n)
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton 85 1,59
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid 74 1,39
4 Kháng sinh nhóm quinolon - NSAID 41 0,77
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Spironolacton 28 0,52
6 Thuốc ức chế men chuyển - Spironolacton 27 0,51
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali 26 0,49
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali 15 0,28
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt 3 0,06
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat 1 0,02
Cặp tương tác thuốc phổ biến nhất là clopidogrel và thuốc ức chế bơm proton với tần suất 1,59% Tiếp theo là tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cùng với tương tác giữa fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Một số cặp tương tác hiếm gặp chỉ xuất hiện một lần, như tương tác giữa kháng sinh doxycyclin và muối canxi (0,02%) cũng như giữa kháng sinh nhóm quinolon và sucralfat (0,02%).
3.2.3 Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Dựa vào 5 cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trong nghiên cứu, bảng 3.10 trình bày thông tin về cơ chế và hậu quả của 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng.
Bảng 3.10 Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng
STT Cặp tương tác Cơ chế tương tác Hậu quả tương tác
1 Clopidogrel - Thuốc ức chế bơm proton DĐH Giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel
2 Kháng sinh nhóm quinolon - Thuốc kháng acid DĐH Giảm sự hấp thu kháng sinh nhóm quinolon
/insulin DLH Tăng nguy cơ hạ đường huyết
NSAID DLH Tăng tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương
5 Thuốc ức chế thụ thể AT1 -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
6 Thuốc ức chế men chuyển -
Spironolacton DLH Tăng nồng độ kali máu
7 Thuốc ức chế men chuyển - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
8 Spironolacton - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
9 Levothyroxin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
10 Thuốc ức chế thụ thể AT1 - Muối kali DLH Tăng nồng độ kali máu
Tăng nồng độ trong máu của cilostazol và chất chuyển hóa có hoạt tính của cilostazol
12 Risedronat - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
Tăng nguy cơ độc tính trên cơ: bệnh cơ (đau cơ và/hoặc yếu cơ), tiêu cơ vân
14 Rosuvastatin - Nhôm hydroxyd DĐH Giảm sự hấp thu của rosuvastatin
15 Amiodaron - Bisoprolol DLH Chậm nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng xoang, block nhĩ thất
16 Aspirin - Cilostazol DLH Tăng nguy cơ chảy máu
17 Ciclosporin - Perindopril DLH Tăng nồng độ kali máu
18 Kháng sinh nhóm quinolon - Muối sắt DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
19 Doxycyclin - Muối canxi DĐH Giảm sự hấp thu của cả hai thuốc
20 Kháng sinh nhóm quinolon - Sucralfat DĐH Giảm sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon
Từ bảng trên, chúng tôi phân loại các tương tác thuốc có YNLS dựa theo cơ chế tương tác và trình bày ở bảng 3.11 như sau:
Bảng 3.11 Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác
- Ảnh hưởng lên quá trình hấp thu
- Ảnh hưởng lên quá trình phân bố
- Ảnh hưởng lên quá trình chuyển hóa
- Ảnh hưởng lên quá trình thải trừ
Theo phân tích, số cặp tương tác theo cơ chế dược lực học đạt 11 cặp, chiếm 55,0%, vượt trội hơn so với 9 cặp tương tác theo cơ chế dược động học, chiếm 45,0% Tổng cộng, tương tác dược lực học và dược động học lần lượt chiếm 53,4% và 46,6% trong tổng số lượt tương tác thuốc.
Trong nhóm tương tác theo cơ chế dược động học, có 7 cặp tương tác liên quan đến quá trình hấp thu, 2 cặp tương tác liên quan đến quá trình chuyển hóa, trong khi không có cặp nào tương tác ở quá trình phân bố và thải trừ Tương tác trong quá trình hấp thu và chuyển hóa chiếm tỷ lệ lần lượt là 54,3% và 45,7% tổng số lượt tương tác theo cơ chế dược động học.
Trong nhóm tương tác dược lực học, tất cả 11 cặp tương tác đều thể hiện cơ chế hiệp đồng, không có cặp nào có sự tương tác đối kháng.
3.2.4 Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Kiểm định Chi-square được sử dụng để phân tích mối liên quan giữa các yếu tố như giới tính, tuổi tác và số lượng thuốc trong đơn thuốc với khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Nghiên cứu này nhằm xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến tương tác thuốc, từ đó giúp cải thiện chất lượng điều trị và an toàn cho bệnh nhân.
Bảng 3.12 Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
Các yếu tố ảnh hưởng
Số đơn không có TTT (n)
Số lượng thuốc trong đơn thuốc
Không có mối liên quan giữa giới tính của bệnh nhân và khả năng xảy ra tương tác thuốc có YNLS (p > 0,05)
Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ đáng kể giữa độ tuổi của bệnh nhân, số lượng thuốc trong đơn thuốc và khả năng xảy ra tương tác thuốc (p < 0,05) Cụ thể, khi độ tuổi của bệnh nhân tăng lên và số lượng thuốc được sử dụng nhiều hơn, nguy cơ xảy ra tương tác thuốc cũng gia tăng.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Chúng tôi đã phát triển một hướng dẫn quản lý tương tác thuốc cho 20 cặp tương tác có YNLS, dựa trên thông tin từ 5 cơ sở dữ liệu và cập nhật khuyến cáo từ các nguồn tài liệu uy tín như nhà sản xuất và tổ chức y học quốc tế Hướng dẫn chi tiết về quản lý tương tác thuốc có thể được tìm thấy trong Phụ lục 5.
BÀN LUẬN
Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu
Độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 56,4 ± 22,7; khoảng dao động rộng với tuổi thấp nhất là 1 tháng tuổi và tuổi cao nhất là 102 tuổi
Nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm tỷ lệ cao nhất với 49,4%, gấp 7,1 lần so với nhóm bệnh nhân dưới 18 tuổi chỉ có 7,0% Điều này cho thấy bệnh nhân cao tuổi gần như chiếm một nửa tổng số bệnh nhân khám và điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế trong thời gian khảo sát Nguyên nhân có thể do nhóm này có nguy cơ cao mắc các bệnh mạn tính, cần tái khám và điều trị định kỳ Hơn nữa, số lượng thuốc trong đơn thuốc của bệnh nhân cao tuổi thường nhiều hơn một loại, đáp ứng các tiêu chuẩn khảo sát.
Nghiên cứu này phân tích 5338 đơn thuốc từ 5338 bệnh nhân, ghi nhận tổng cộng 8085 lượt bệnh, cho thấy một bệnh nhân có thể mắc nhiều bệnh khác nhau Nhóm bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất với 41,3%, bao gồm tăng huyết áp, suy tim, bệnh mạch vành, hẹp/hở van tim và loạn nhịp tim Tiếp theo là nhóm bệnh nội tiết, chiếm 15,2%, trong đó đái tháo đường type 2 là bệnh chủ yếu Nhóm bệnh tiêu hóa và hô hấp đều chiếm 7,4%, với các bệnh như viêm loét dạ dày - tá tràng và hen phế quản, viêm phế quản, viêm phổi.
Phân bố nhóm bệnh ảnh hưởng đến sự phân bố thuốc điều trị, trong đó nhóm thuốc cho bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ cao nhất (30,6%), bao gồm thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể AT1, chẹn kênh canxi, chẹn thụ thể beta giao cảm, thuốc chống ngưng tập tiểu cầu và thuốc điều trị rối loạn lipid máu Nhóm vitamin và khoáng chất đứng thứ hai với tỷ lệ 21,5%, chủ yếu do vitamin được kê đơn rộng rãi cho nhiều bệnh lý, như vitamin 3B cho các bệnh lý thần kinh và vitamin D3, canxi cho bệnh xương khớp Nhóm thuốc điều trị đái tháo đường chiếm 7,6%, bao gồm sulfonylurea, insulin và thuốc ức chế enzym dipeptidyl peptidase Cuối cùng, nhóm thuốc điều trị bệnh tiêu hóa đứng thứ tư (7,4%), chủ yếu là thuốc dự phòng và điều trị viêm loét dạ dày - tá tràng như PPI và thuốc kháng acid.
Số thuốc trung bình trong một đơn thuốc là 4,2 ± 1,7, với ít nhất 2 thuốc và nhiều nhất 12 thuốc Đơn thuốc có từ 2 - 4 thuốc chiếm 58,7%, trong khi đơn thuốc có 8 - 12 thuốc chỉ chiếm 3,3% Nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương cho thấy số thuốc trung bình là 4,7 ± 1,6, với 64,5% đơn thuốc có 4 - 6 thuốc Kết quả nghiên cứu này cao hơn nghiên cứu của chúng tôi do đối tượng bệnh nhân chủ yếu là người lớn mắc bệnh mãn tính và/hoặc nhiều bệnh đồng thời.
Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
4.2.1 Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Sau khi phân tích 5338 đơn thuốc điều trị ngoại trú, chúng tôi phát hiện 43 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) được đồng thuận bởi tất cả các cơ sở dữ liệu (CSDL) sử dụng Tương tác giữa các thuốc trong cùng nhóm tác dụng dược lý được ghi nhận với mức độ nghiêm trọng, cơ chế và hậu quả tương tự Chúng tôi đã gộp các thuốc này lại, tạo ra danh sách 20 cặp tương tác có YNLS Hầu hết các hoạt chất trong danh sách đều có mặt trong cả 5 CSDL, nhưng imidapril không có trong 2 CSDL (DRUG và MM) và gliclazid không có trong 3 CSDL (DRUG, MM và MED) Tuy nhiên, cả hai hoạt chất này đều được ghi nhận ở một số CSDL khác, dẫn đến ba cặp tương tác thuốc (imidapril - muối kali, imidapril - spironolacton, fenofibrat - gliclazid) đều được xem là có YNLS Ngoài ra, có 10 hoạt chất không có mặt trong cả 5 CSDL.
So với danh mục 45 cặp tương tác thuốc tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai, có 6 cặp tương tác trong danh sách của chúng tôi trùng khớp, bao gồm: nhóm fibrat và nhóm statin, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, sucralfat, muối sắt, clopidogrel với PPI, và thuốc ức chế men chuyển với spironolacton Đối với danh mục 26 cặp tương tác thuốc bất lợi tại Bệnh viện Đa khoa Hợp Lực Thanh Hóa, có 4 cặp tương tác tương đồng, gồm: clopidogrel và PPI, kháng sinh nhóm quinolon với thuốc kháng acid, thuốc ức chế men chuyển với muối kali, và spironolacton Sự không trùng hợp này có thể được giải thích bởi bốn lý do: sự khác biệt trong phương pháp đánh giá tương tác, nguồn dữ liệu tra cứu, danh mục thuốc sử dụng tại các bệnh viện, và phạm vi nghiên cứu Danh sách của chúng tôi chủ yếu dựa trên phân tích đơn thuốc điều trị ngoại trú, do đó chỉ liên quan đến các thuốc trong điều trị ngoại trú.
4.2.2 Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú
Mô tả đặc điểm tương tác thuốc có YNLS
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đơn thuốc có tương tác thuốc chỉ đạt 6,7%, thấp hơn nhiều so với 29,4% trong nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh, nơi phân tích 1800 đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương Sự chênh lệch này có thể do nghiên cứu của Trịnh Thị Vân Anh sử dụng một cơ sở dữ liệu duy nhất (phần mềm Facts & Comparisons 4.0) và đối tượng nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân mắc nhiều bệnh lý kèm theo (90,6%), dẫn đến số lượng thuốc sử dụng cao hơn và khả năng xảy ra tương tác thuốc lớn hơn.
Trung vị số tương tác thuốc theo số đơn thuốc có tương tác là 1, với số tương tác thấp nhất là 1 và cao nhất là 4 Tỷ lệ đơn thuốc có 1 tương tác thuốc chiếm 82,3%, trong khi chỉ có 0,3% đơn thuốc ghi nhận 4 tương tác Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc tại Bệnh viện Nhi Trung ương, cho thấy 82,6% đơn thuốc có 1 tương tác và chỉ 0,7% đơn thuốc có 3 tương tác.
Bằng cách thu thập dữ liệu từ 5 cơ sở dữ liệu (CSDL), chúng tôi ghi nhận 446 lượt tương tác với 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), tương ứng với tỷ lệ 6,7% đơn thuốc có tương tác Tuy nhiên, khi chỉ sử dụng một CSDL để tra cứu, số lượng tương tác ghi nhận tăng đáng kể, đặc biệt là từ các phần mềm điện tử, với 446/3196 lượt tương tác do DRUG và 446/2743 lượt tương tác do MM ghi nhận, đạt sự đồng thuận với 4 CSDL còn lại Trong khi đó, sách chuyên khảo cho thấy mức độ đồng thuận cao hơn, với 446/808 lượt tương tác do SDI ghi nhận cũng đạt sự đồng thuận từ 4 CSDL khác Sự không đồng thuận giữa các CSDL có thể được lý giải bởi nhiều yếu tố khác nhau.
Tiêu chuẩn phân loại mức độ nặng của tương tác và nhận định tương tác có YNLS khác nhau, 2) Các nguồn tài liệu tham khảo khác nhau
Phương pháp lấy đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) mang lại nhiều ưu điểm, bao gồm việc xác định tương tác thuốc một cách chặt chẽ và khách quan hơn so với việc chỉ sử dụng một CSDL Nó cũng giúp sàng lọc các tương tác ít hoặc không có ý nghĩa lâm sàng (YNLS), từ đó bác sĩ có thể tập trung hơn vào các tương tác có YNLS và cảnh báo để quản lý tương tác hiệu quả Tuy nhiên, với số lượng đơn thuốc lớn hàng ngày, bác sĩ và dược sĩ thường không có đủ thời gian để tra cứu tương tác từ nhiều CSDL Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đã xây dựng danh sách 20 cặp tương tác thuốc có YNLS cùng với hướng xử lý, nhằm đảm bảo việc tra cứu tương tác thuốc được thuận lợi và đáp ứng yêu cầu công việc.
Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có YNLS cho thấy có 20 cặp tương tác liên quan đến 24 loại thuốc, trong đó 9 loại thuộc nhóm thuốc tim mạch như clopidogrel, thuốc ức chế thụ thể AT1, thuốc ức chế men chuyển, spironolacton, fenofibrat, nhóm statin, amiodaron, bisoprolol và aspirin Những thuốc này không chỉ tương tác trong cùng nhóm mà còn với các nhóm khác, ví dụ như clopidogrel và PPI, fenofibrat với sulfonylurea/insulin Đặc biệt, 12/20 (60,0%) cặp tương tác chứa thuốc tim mạch, chiếm 288/446 (64,6%) tổng số lượt tương tác Nghiên cứu cho thấy thuốc tim mạch có khả năng xảy ra tương tác tiềm ẩn cao hơn, và bệnh nhân mắc bệnh tim mạch dễ gặp tương tác thuốc hơn so với bệnh nhân khác Do đó, bệnh nhân tim mạch, đặc biệt là người cao tuổi, có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc do số lượng thuốc sử dụng và tình trạng bệnh lý.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ba cặp tương tác thuốc có YNLS phổ biến nhất là clopidogrel và PPI (1,59%), kháng sinh nhóm quinolon và thuốc kháng acid (1,39%), cùng với fenofibrat và nhóm sulfonylurea/insulin (1,16%) Nghiên cứu của Toivo và cộng sự trên bệnh nhân ngoại trú cũng chỉ ra bốn cặp tương tác YNLS thường gặp, bao gồm methotrexate và NSAID, warfarin và NSAID, kháng sinh nhóm quinolon với các cation kim loại (sắt, canxi), cũng như spironolacton và muối kali.
Clopidogrel là một loại thuốc chống ngưng tập tiểu cầu phổ biến, thường được chỉ định để phòng ngừa các biến cố tim mạch thứ phát ở bệnh nhân mắc bệnh mạch vành ổn định, hội chứng mạch vành cấp tính và đột quỵ thiếu máu não Tuy nhiên, việc sử dụng clopidogrel có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết, bao gồm cả xuất huyết tiêu hóa.
PPI được sử dụng để giảm nguy cơ xuất huyết tiêu hóa do clopidogrel, nhưng một số nghiên cứu cho thấy hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của clopidogrel có thể bị giảm khi dùng chung với PPI Tương tác này xảy ra vì PPI ức chế enzym CYP2C19, enzym quan trọng trong chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính Các PPI khác nhau ức chế enzym này ở mức độ khác nhau, với omeprazol và esomeprazol là mạnh nhất, trong khi lansoprazol và dexlansoprazol ít ảnh hưởng hơn FDA khuyến cáo tránh sử dụng omeprazol hoặc esomeprazol với clopidogrel, trong khi dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng đến tác dụng của clopidogrel ACC/AHA 2016 khuyến cáo chỉ nên sử dụng PPI cho bệnh nhân điều trị clopidogrel có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa cao, như người có tiền sử xuất huyết tiêu hóa, loét dạ dày, người cao tuổi trên 65, hoặc đang dùng thuốc chống đông, steroid, NSAID và bị nhiễm khuẩn.
Helicobacter pylori có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của clopidogrel Để giảm thiểu tương tác giữa PPI và clopidogrel, một số chiến lược được đề xuất là thay thế PPI bằng thuốc kháng histamin.
Bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa thấp nên xem xét thay thế clopidogrel bằng ticagrelor hoặc prasugrel Trong 5 cơ sở dữ liệu nghiên cứu, 3/5 ghi nhận tương tác giữa clopidogrel và lansoprazol là tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng, tuy nhiên mức độ nghiêm trọng thấp hơn so với tương tác giữa clopidogrel và omeprazol/esomeprazol SDI và BNF không ghi nhận tương tác này Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, một số bác sĩ đã thay thế omeprazol/esomeprazol bằng lansoprazol cho bệnh nhân dùng clopidogrel hoặc phối hợp với aspirin Ticagrelor và prasugrel có chi phí cao và chưa được bảo hiểm y tế chi trả, tạo ra rào cản cho việc sử dụng lâu dài.
Tương tác giữa kháng sinh nhóm quinolon (như levofloxacin và ofloxacin) và thuốc kháng acid là một vấn đề quan trọng trong dược động học, ảnh hưởng đến quá trình hấp thu qua đường tiêu hóa Khi sử dụng đồng thời, thuốc kháng acid chứa cation kim loại đa hóa trị (Al 3+ và Mg 2+) có thể tạo thành phức chất không tan, làm giảm khả năng hấp thu kháng sinh qua niêm mạc ruột Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng thuốc kháng acid làm giảm đáng kể sự hấp thu của kháng sinh nhóm quinolon, dẫn đến giảm sinh khả dụng và hiệu quả điều trị Tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, hai loại thuốc này thường được kê đơn đồng thời trong điều trị các bệnh tiêu hóa như viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm ruột và dị vật thực quản.
Tương tác thuốc có thể xảy ra khi sử dụng phối hợp kháng sinh nhóm quinolon và NSAID, đặc biệt trong các trường hợp như chấn thương, sỏi thận, hoặc sỏi niệu quản, khi thuốc kháng acid được dùng để phòng ngừa loét tiêu hóa do NSAID Để tránh tương tác thuốc, kháng sinh nhóm quinolon nên được uống cách thuốc kháng acid từ 2 - 4 giờ trước hoặc 4 - 6 giờ sau.
Các tương tác làm tăng nồng độ kali máu thường gặp trong lâm sàng bao gồm 6 cặp tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton, ciclosporin và các chế phẩm chứa kali Liệu pháp kết hợp thuốc ức chế men chuyển/thuốc ức chế thụ thể AT1, spironolacton cùng với thuốc chẹn thụ thể beta giao cảm được khuyến cáo cho điều trị suy tim giai đoạn C - D, với bằng chứng lâm sàng cho thấy giảm nguy cơ nhập viện, bệnh suất và tử suất.
Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế
Mặc dù tương tác thuốc có thể gây ra hậu quả từ nhẹ đến nặng, nhưng chúng hoàn toàn có thể phòng tránh thông qua việc giám sát bệnh nhân chặt chẽ và sử dụng thuốc một cách thận trọng Mỗi bệnh viện có cấu trúc bệnh tật và đối tượng bệnh nhân khác nhau, dẫn đến sự khác biệt trong thuốc điều trị Do đó, việc xây dựng hướng dẫn quản lý tương tác thuốc phù hợp với từng bệnh viện là cần thiết Nghiên cứu của chúng tôi nhằm khảo sát các tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú và xây dựng hướng dẫn quản lý cho 20 cặp tương tác thuốc đã ghi nhận Với thời gian nghiên cứu một tháng và mẫu 5338 đơn thuốc, các tương tác này có thể coi là những tương tác phổ biến nhất trong điều trị ngoại trú Tuy nhiên, vẫn có khả năng tồn tại các tương tác thuốc chưa được phát hiện do chưa có sự kết hợp giữa hai thuốc trong mẫu nghiên cứu Vì vậy, các bệnh viện nên tiến hành thêm nghiên cứu để xây dựng danh mục các tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng cho cả điều trị ngoại trú và nội trú.
