(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến đáp ứng corticosteroid dạng hít ở trẻ hen phế quản

T Ổ NG QUAN TÀI LI Ệ U

Khái quát v ề hen ph ế qu ả n

Thuật ngữ "hen phế quản" xuất phát từ tiếng Latinh và Hy Lạp thế kỷ 14, với từ gốc "asma" có nghĩa là hơi thở ngắn và khó thở Bác sĩ Henry Hyde Salter đã cải biên thuật ngữ này, định nghĩa hen là sự khó thở bất ngờ, đặc trưng bởi những giai đoạn khỏe mạnh xen kẽ với những đợt khó thở tấn công, trong một nghiên cứu đăng trên tạp chí Hen và điều trị.

Đến năm 1959, hội nghị Ciba đã đồng thuận đưa ra định nghĩa về hen: “Hen là tình trạng hẹp đường dẫn khí, xảy ra với sự thay đổi độ nặng trong khoảng thời gian ngắn, có thể tự nhiên hoặc do điều trị, và không phải do bệnh lý tim mạch gây ra.”

Qua nhiều năm, cơ chế sinh bệnh học của hen đã được khám phá một cách toàn diện, giúp hiểu rõ hơn về vai trò của các tế bào viêm trong bệnh này Điều này dẫn đến việc cập nhật các định nghĩa về hen, như của Hội Lồng ngực Mỹ năm 1962, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1975, và Viện Tim – Phổi – Huyết học.

Mỹ NHLBI/NIH (National Heart Lung Blood Institute/National Institute of

Health) bao phủ rộng rãi, không chỉ dựa trên các đặc điểm lâm sàng mà còn cả những đặc điểm sinh bệnh học của hen

Hen là tình trạng viêm mạn tính đường hô hấp, liên quan đến nhiều tế bào và yếu tố gây viêm Ở những người có nguy cơ, viêm dẫn đến triệu chứng như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, đặc biệt vào ban đêm Các triệu chứng này thường đi kèm với tắc nghẽn đường dẫn khí, có thể phục hồi một phần hoặc hoàn toàn tự nhiên hoặc nhờ điều trị Quá trình viêm cũng làm tăng tính mẫn cảm của phế quản với các tác nhân kích thích.

Hen phế quản, theo định nghĩa của Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản (GINA), là một bệnh lý đa dạng với đặc điểm viêm đường dẫn khí mạn tính Bệnh được xác định qua các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, những triệu chứng này có thể thay đổi theo thời gian và cường độ, kèm theo sự hạn chế luồng khí thở ra.

Cơ chế b ệ nh sinh c ủ a hen ph ế qu ả n

Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp, trong đó viêm đường dẫn khí là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất.

1.2.1 Cơ chế viêm 1.2.1.1 Cơ chế gây viêm

Viêm đường dẫn khí trong hen rất đa dạng, liên quan đến nhiều loại tế bào đáp ứng viêm và các chất trung gian hóa học gây viêm

HÌNH 1.1: Cơ chế c ủ a viêm trong hen ph ế qu ả n [13]

Viêm trong hen phế quản khởi phát khi cơ thể tiếp xúc với dị nguyên, dẫn đến tế bào tua bắt và trình diện kháng nguyên cho tế bào lympho Th0 Tùy thuộc vào loại dị nguyên, tế bào Th0 chuyển đổi thành Th1 hoặc Th2 Tế bào Th1 sản xuất các interleukin như interferon gamma và IL2, liên quan đến hen nặng kháng trị, trong khi tế bào Th2 sản xuất cytokine như IL4 và IL13, kích thích tế bào B sản xuất IgE IgE đóng vai trò quan trọng trong hen dị ứng, khi dưỡng bào được hoạt hóa giải phóng histamine, prostaglandine và cysteinyl-leukotriene, làm tăng cường bạch cầu ái toan và tế bào Th2 trong mô phổi Những tế bào này sản xuất hơn 100 loại chất trung gian hóa học, gây ra tình trạng viêm đa dạng trên đường dẫn khí ở bệnh nhân hen.

Trong cơ chế viêm dị ứng của hen phế quản, sự mất cân bằng giữa đáp ứng miễn dịch Th1 và Th2 dẫn đến các kiểu hình hen khác nhau, với khoảng 80% trường hợp có ưu thế Th2 Các biểu hiện dị ứng trong tiền sử và lâm sàng, cùng với sự gia tăng bạch cầu ái toan, mẫn cảm với dị nguyên qua test lẩy da, và nồng độ các interleukine như IL4, IL5, IL13, cũng như oxit nitrit trong hơi thở ra, đều cho thấy xu hướng này Hiểu rõ về phản ứng Th2 không chỉ quan trọng trong bệnh học hen mà còn trong các bệnh dị ứng khác, từ đó giúp điều trị lâm sàng hiệu quả hơn.

1.2.2.2 Cơ chế phân tử của viêm trong hen phế quản

Trong cơ thể, tồn tại hai dạng thông tin trong tế bào: thông tin di truyền và thông tin ngoại di truyền (epigenetic) Các bệnh lý như hen phế quản, béo phì và ung thư ngày càng cho thấy sự ảnh hưởng của ngoại di truyền đến biểu hiện kiểu hình Ngoại di truyền liên quan đến những thay đổi hóa học trên chuỗi DNA mà không làm thay đổi cấu trúc DNA, giúp điều hòa biểu hiện gen qua các cơ chế như methyl hóa DNA, dẫn đến ức chế quá trình sao mã, và biến đổi histon, như acetyl hóa lysin, kích thích biểu hiện gen và tổng hợp protein cũng như micro RNA.

Viêm trong hen suyễn là kết quả của các protein viêm như cytokine, chemokine, và các phân tử bám dính, cùng với các men viêm và thụ thể liên quan Những protein này được tổng hợp từ các gen gây viêm.

Trong hen phế quản, các gen tiền viêm được kích hoạt bởi các yếu tố phiên mã nhân (nuclear factor–kB: NF-kB) và yếu tố hoạt hóa protein 1

(activator protein 1: AP-1) hoạt động trong tế bào biểu mô đường dẫn khí

Sự tiếp xúc với virus như Rhinovirus cùng với các kích thích ở hen như cytokine, TNFα, và IL1β kích hoạt các yếu tố miễn dịch Khi yếu tố phiên mã NF-kB hoặc AP-1 được kích hoạt, chúng đi vào nhân tế bào và kết hợp với các yếu tố đồng vận trên DNA Quá trình này dẫn đến sự acetyl hóa histon, trong đó các phân tử acetyl gắn vào lysin trên đuôi histon, làm giảm điện tích dương nhờ tác động của men HAT Sự acetyl hóa này làm giảm ái lực giữa histon và DNA, cho phép giải xoắn DNA và khởi động quá trình sao chép các gen gây viêm, từ đó tổng hợp các protein như cytokine, chemokine, và inducible nitric oxide synthase (iNOS), góp phần gây viêm trong hen phế quản.

HÌNH 1.2: Quá trình Acetylation Histon điề u hòa ho ạt độ ng gen [18]

Sự khử acetyl do men histon deacetylase (HDAC) thực hiện làm cho DNA gắn chặt với histon, từ đó ức chế quá trình phiên mã của DNA và ngăn chặn phiên mã các gen liên quan đến phản ứng viêm.

1.2.2.3 Các tế bào và kiểu hình viêm trong hen

Dưỡng bào: có vai trò chủ yếu trong pha đáp ứng sớm của HPQ

Dưỡng bào khi được hoạt hóa giải phóng ra các chất trung gian hóa học viêm gồm: histamine, cysteinyl leukotriene, prostaglandine D2, các IL4, IL9, IL13, chemokine [19]

Bạch cầu ái toan đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn đáp ứng muộn và viêm mạn tính đường dẫn khí Chúng được kích hoạt bởi các cytokine như IL5 và IL3 từ tế bào lympho T Khi được kích hoạt, bạch cầu ái toan giải phóng các chất trung gian hóa học và cytokine gây viêm, bao gồm eosinophil cationic protein, eosinophil peroxidase và các interleukin IL2-6, IL9.

Cysteinyl leukotriene là các chất gây co thắt cơ trơn phế quản, làm tăng tính phản ứng của phế quản, dẫn đến tổn thương tế bào biểu mô và gia tăng tình trạng tắc nghẽn, tái cấu trúc đường dẫn khí.

Bạch cầu trung tính có số lượng tăng cao ở đường dẫn khí và đờm của bệnh nhân hen nặng cũng như bệnh nhân hen có hút thuốc lá Chúng giải phóng các cytokine như IL-1, TNFα và yếu tố tăng trưởng G-CSF, góp phần vào quá trình viêm mạnh mẽ trong cơ thể.

Bạch cầu ái kiềm, tế bào lympho, tế bào tua gai và đại thực bào phế nang đều có vai trò quan trọng trong quá trình viêm đường dẫn khí Những tế bào này không chỉ tham gia vào phản ứng viêm mà còn ảnh hưởng đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh lý liên quan đến đường hô hấp.

Hen phế quản được phân loại dựa trên sự hiện diện của các tế bào viêm, bao gồm các kiểu hình lâm sàng như hen tăng bạch cầu ái toan, hen tăng bạch cầu trung tính, hen loại hỗn hợp tế bào và hen ít tế bào.

1.2.2.4 Nồng độ oxit nitrit ở hơi thở ra và kiểu hình viêm trong hen

Gần đây, phương pháp đo nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra (FENO) đã được ứng dụng để đánh giá tình trạng viêm đường dẫn khí, với ưu điểm an toàn, dễ thực hiện và chính xác, đặc biệt là ở trẻ nhỏ Kể từ khi FENO được đo lần đầu vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ chặt chẽ giữa bạch cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế quản và sinh thiết phổi với nồng độ FENO FENO phản ánh tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, trở thành chỉ dấu quan trọng trong việc theo dõi và đánh giá tình trạng viêm ở bệnh nhân hen Theo khuyến cáo của ATS và ERS, FENO không chỉ giúp chẩn đoán hen mà còn tiên đoán cơn hen cấp tính, dự báo phản ứng với liệu pháp ICS và theo dõi hiệu quả điều trị ở bệnh nhân hen phế quản.

Ngu ồ n g ố c oxit nitrit (NO) trong khí th ở ra và nguyên lý đo

NO là một phân tử điều hòa nội sinh quan trọng, được tổng hợp bởi nhiều loại tế bào khác nhau trong đường dẫn khí, bao gồm tế bào biểu mô và bạch cầu ái.

Khí NO được hình thành từ phản ứng giữa oxy và nguyên tử nitơ của axit L-arginine, dưới tác dụng của men tổng hợp NO synthase (NOS) Sau khi sản xuất trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua mô và đi vào lòng phế quản hoặc phế nang dưới dạng khí, trộn lẫn với khí thở ra, có thể đo được với các mức nồng độ khác nhau tùy thuộc vào mức độ sản xuất.

Có 3 dạng NOS tham gia vào quá trình sinh tổng hợp NO là NOS-1, NOS-2, NOS-3 trong đó, NOS-1 và NOS-3 luôn tồn tại và sản xuất NO liên tục với số lượng ít nên gọi là NOS cơ bản Trong khi đó, NOS-2 còn gọi là men cảm ứng iNOS (inducible NOS), ở điều kiện bình thường ít hiểu hiện nhưng được tăng tổng hợp, biểu hiện trong phản ứng viêm dẫn đến sản suất ra

NO với số lượng lớn Chỉ có sự biểu hiện của iNOS ở tế bào biểu mô phế quản mới liên quan đến nồng độ FENO [26] (Hình 1.3)

HÌNH 1.3: Ngu ồ n g ố c sinh t ổ ng h ợ p NO [27]

F E NO và ki ể u hình viêm trong hen ph ế qu ả n:

Ch ẩn đoán hen phế qu ả n ở tr ẻ trên 5 tu ổ i

Chẩn đoán HPQ ở trẻ em dựa vào triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng, với những đặc điểm và tiêu chí riêng biệt.

1.3.1 Ch ẩn đoán xác đị nh

Chẩn đoán theo GINA 2014 dựa trên việc thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng một cách hệ thống và cẩn thận, kết hợp với việc khai thác toàn diện bệnh sử của bệnh nhân.

1.3.1.1 Khai thác tiền sửgia đình và bản thân:

Tiền sử gia đình đóng vai trò quan trọng trong việc xác định nguy cơ dị ứng Việc khai thác thông tin về tiền sử dị ứng của các thành viên trong gia đình như bố, mẹ, anh chị em ruột, ông bà có thể giúp nhận diện các bệnh dị ứng phổ biến như viêm mũi dị ứng, viêm da dị ứng, chàm thể tạng và hen phế quản Điều này không chỉ hỗ trợ trong việc chẩn đoán mà còn góp phần vào việc phòng ngừa và quản lý hiệu quả các tình trạng dị ứng.

Tiền sử bản thân: trẻ có cơ địa dị ứng như: chàm thể tạng, nổi mày đay, viêm mũi dịứng, dịứng thuốc, dị ứng thức ăn,

Triệu chứng hô hấp (cơ năng): trong tiền sử có các triệu chứng

- Khò khè, khó thở, ho, nặng ngực: các bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

- Triệu chứng tăng vềđêm hoặc gần sáng

- Triệu chứng thay đổi theo thời gian và khác nhau về mức độ

- Triệu chứng có thể khởi phát, nặng hơn khi nhiễm virus, vận động gắng sức, tiếp xúc với dịnguyên, thay đổi thời tiết, cười to, hoặc khói thuốc lá

Bệnh nhân hen ngoài cơn thường không có triệu chứng, nhưng khi xảy ra cơn hen cấp, sẽ xuất hiện các triệu chứng của suy hô hấp Trong trường hợp hen nặng, tắc nghẽn tăng lên, dẫn đến lượng khí vào phổi kém và thông khí kém, có thể xuất hiện dấu hiệu phổi câm Khi hen trở thành mạn tính, dấu hiệu căng giãn lồng ngực rõ rệt và gõ phổi sẽ vang hơn.

1.3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng

1.3.1.3.1.Đochức năng hô hấp (phế dung ký)

Các thông số đánh giá chức năng hô hấp được thống nhất gồm 18 thông số, trong đó có các thông số hô hấp chính sau:

B ả ng 1.1: Các thông s ố hô h ấ p cơ bả n [30]

VIẾT TẮT TÊN Giá trị bình thường

VC Vital capacity: Dung tích sống > 80%

FVC Forced vital c apacity: Dung tích sống thở mạnh > 80%

Forced Expiratory Volume during 1 st second: Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên

FEV1/VC Chỉ số Tiffeneau > 70%

FEV1/FVC Chỉ số Gaensler > 70%

Forced expiratory flow at 25-75%: Lưu lượng thở ra khoảng giữa của dung tích sống gắng sức

PEF Peak expiratory flow: L ưu lượng đỉnh thở ra > 80%

Trong hen phế quản, sự hạn chế luồng khí thở ra được thể hiện qua các chỉ số như FEV1 và FEV1/FVC Để chẩn đoán rối loạn thông khí tắc nghẽn, cần có ít nhất một lần ghi nhận FEV1 thấp hơn 80% so với giá trị lý thuyết, và FEV1/FVC giảm xuống dưới 70% so với lý thuyết, đặc biệt ở trẻ em.

Các thông số được sử dụng khi đánh giá tắc nghẽn đường dẫn khí nhỏ ở trẻ em: FEF25-75 ≤ 60% so với lý thuyết, FEF25 hoặc FEF50 ≤ 60% so với lý thuyết

Có bằng chứng cho thấy chức năng hô hấp của trẻ không khỏe mạnh có sự khác biệt so với trẻ khỏe mạnh Một hoặc nhiều nghiệm pháp dương tính sẽ hỗ trợ khẳng định chẩn đoán.

- FEV1 tăng lớn hơn 12% so với giá trị ban đầu sau nghiệm pháp phục hồi phế quản

- Dao động trung bình lưu lượng đỉnh (PEF: peak expiratory flow) ban ngày trung bình > 13%

- Nghiệm pháp gắng sức dương tính: giảm FEV1 > 12% so với ban đầu hoặc PEF > 15%

- Nghiệm pháp gây co thắt phế quản dương tính (thường ởngười lớn)

- Giữa những lần khám dao động FEV1 > 12% hoặc dao động PEF > 15%

Nghiệm pháp phục hồi phế quản đo thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) trước và sau khi sử dụng salbutamol dạng phun hít với liều 200mcg, thực hiện sau 10-20 phút.

Nếu FEV1 tăng trên 12% (hoặc trên 200ml), điều này cho thấy nghiệm pháp phục hồi phế quản dương tính, chỉ ra rằng loại thông khí tắc nghẽn có phản ứng với thuốc giãn phế quản Nghiệm pháp phục hồi phế quản dương tính thường đặc trưng cho bệnh hen, tuy nhiên, một nghiệm pháp âm tính lần đầu không loại trừ khả năng bệnh nhân mắc hen, mà còn cần xem xét thêm các yếu tố lâm sàng và xét nghiệm khác.

Nghiệm pháp gây co thắt phế quản:

Nghiệm pháp hít methacholine và nghiệm pháp chạy gắng sức là hai phương pháp quan trọng trong chẩn đoán hen phế quản (HPQ) ở trẻ em Tuy nhiên, phản ứng quá mức của phế quản với methacholine cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân viêm mũi dị ứng và các bệnh phổi mãn tính như xơ nang phổi, dị sản phế quản phổi, và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính Do đó, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng nghiệm pháp vận động có tính đặc hiệu cao hơn trong việc xác định hen phế quản.

1.3.1.3.2 Đo nồng độoxit nitrit trong hơi thở ra

Có 2 phương pháp đo FENO: đo trực tuyến (online) cho kết quả ngay tại thời điểm đo; đo ngoại tuyến (offline) bằng cách thu nhận khí thở ra chứa trong túi khí để trong vòng 24 giờ Kết quả đo sẽ được biểu thị bằng đơn vị

“ppb” (part per billion) – phần tỷđơn vị

Giá tr ị F E NO ở người bình thườ ng

Mức FENO bình thường ở trẻ châu Á thường cao hơn FENO ở trẻ da trắng Giá trị F NO ở trẻ khỏe mạnh trong các nghiên cứu khá dao động tại

Việt Nam FENO cũng phụ thuộc vào chế độ ăn (chứa nitrit), tình trạng nhiễm virus, sử dụng thuốc chống viêm corticosteroid, leukotriene hoặc phơi nhiễm khói thuốc lá

Phân tích k ế t qu ả và ý nghĩa củ a F E NO trong hen ph ế qu ả n tr ẻ em

Nồng độ NO trong khí thở ra ở bệnh nhân hen thường cao hơn người bình thường [31]

ATS/ERS năm 2011 sau khi họp đồng thuận đã khuyến cáo đưa ngưỡng FENO giúp chẩn đoán để theo dõi ở trẻ bị hen như sau:

- FENO < 20 ppb (< 25 ppb ở người lớn): bình thường (ít khả năng viêm tăng bạch cầu ái toan, kém đáp ứng với ICS)

- FENO từ 20-35 ppb (25-50 ppb ở người lớn): tăng có ý nghĩa (cần dựa vào nguyên nhân dấu hiệu lâm sàng đểđưa ra chẩn đoán)

- FENO > 35 ppb (> 50 ppb ở người lớn): tăng cao (viêm tăng bạch cầu ái toan ở những bệnh nhân có triệu chứng, đáp ứng tốt với điều trị bằng ICS)

Giá trị FENO đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán hen ở bệnh nhân có triệu chứng hô hấp, giúp xác định chính xác tình trạng bệnh Tuy nhiên, cần lưu ý rằng giá trị FENO thấp không loại trừ khả năng mắc hen, vì có thể do viêm tăng bạch cầu trung tính ở đường dẫn khí hoặc do bệnh nhân đã sử dụng corticosteroid trước đó.

Giá trị của FENO trong chẩn đoán hen suyễn phụ thuộc vào giá trị FENO tham chiếu của quần thể khỏe mạnh không có dị ứng cơ địa Việc xác định giá trị này là cần thiết để đảm bảo độ chính xác trong chẩn đoán và điều trị bệnh hen.

FENO > 20 ppb ở trẻ em (> 25 ppb ở người lớn) có ý nghĩa giúp chẩn đoán hen [34] Tóm lại, ngưỡng FENO để chẩn đoán hen thay đổi nhưng giá trị

FENO giúp chẩn đoán hen tốt nhất khi kết hợp thêm với triệu chứng lâm sàng, phế dung ký và nghiệm pháp phục hồi phế quản

Vai trò c ủ a F E NO trong theo dõi điề u tr ị ki ể m soát hen:

F E NO giúp theo dõi tình trạng viêm trong HPQ

Sự thay đổi nồng độ FENO là chỉ số quan trọng trong việc theo dõi tình trạng viêm và đáp ứng với corticosteroid trong điều trị hen phế quản (HPQ), theo khuyến cáo của ATS và GINA Nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ FENO giảm ở bệnh nhân hen sau khi được điều trị bằng thuốc chống viêm Việc đo nồng độ FENO giúp điều chỉnh liều lượng thuốc corticosteroid, đảm bảo hiệu quả điều trị tốt hơn và giảm thiểu tác dụng phụ.

FENO trên 20% cho giá trị FENO > 50 ppb và trên 10% cho giá trị FENO < 50 ppb cần được đánh giá cẩn thận, đặc biệt ở trẻ em Việc kết hợp với các dấu hiệu lâm sàng là cần thiết để xác định mức độ kiểm soát bệnh hen.

F E NO dự đoán đáp ứng với corticosteroid: Nồng độ FENO cao chỉ ra sự đáp ứng tốt với điều trị ICS [21]

FENO (Nitric Oxide trong khí thở ra) giúp dự đoán các cơn hen kịch phát, với nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng giá trị FENO cần được điều chỉnh dựa trên đặc điểm nhân trắc, chủng tộc và thể tạng dị ứng của từng bệnh nhân Việc sử dụng sự thay đổi FENO so với ngưỡng ban đầu cho phép cá thể hóa các giá trị FENO, phản ánh tốt hơn tình trạng viêm đường dẫn khí so với việc áp dụng điểm cắt FENO dựa trên dữ liệu quần thể Tại Việt Nam, nghiên cứu đã ứng dụng kỹ thuật đo FENO để chẩn đoán và theo dõi việc giảm liều ICS cho bệnh nhân hen phế quản, giúp duy trì kiểm soát bệnh và giảm chi phí điều trị.

1.3.1.3.3 Các thăm dò chức năng khác và chẩn đoán hình ảnh [38]:

Điề u tr ị d ự phòng hen ph ế qu ả n

Điều trị dự phòng hen là yếu tố quan trọng trong quản lý bệnh hen, chủ yếu áp dụng cho các thể nhẹ và vừa khi bệnh nhân còn ở cộng đồng Đối với những trường hợp hen nặng và nguy kịch, việc điều trị cần được thực hiện tại bệnh viện.

Tuân theo một chu trình chặt chẽ và liên tục gồm đánh giá, điều chỉnh việc điều trị và xem lại đáp ứng (Hình 1.4)

Điều trị dự phòng hen phế quản (HPQ) nên bắt đầu ngay khi bệnh nhân được chẩn đoán xác định Việc đánh giá độ nặng của bệnh hen là cần thiết để xác định bậc điều trị ban đầu phù hợp với từng bệnh nhân.

Bác sĩ điều trị sẽ đánh giá tình trạng kiểm soát hen của bệnh nhân để điều chỉnh bậc hen một cách hợp lý Việc lựa chọn thuốc kiểm soát hen phù hợp với từng giai đoạn là cần thiết nhằm đạt được kiểm soát triệu chứng hiệu quả và giảm nguy cơ cơn kịch phát, hạn chế luồng khí cố định và tác dụng phụ của thuốc Nếu tình trạng kiểm soát hen phế quản (HPQ) được duy trì tốt trong 2-3 tháng, bác sĩ có thể xem xét giảm bậc điều trị (Bảng 1.2).

B ả ng 1.2: Điề u tr ị d ự a trên m ức độ ki ể m soát [16]

Bước 1 Bước 2 Bước 3 Bước 4 Bước 5

Giáo dục sức khoẻ về Hen Kiểm soát môi trường Cường  2 tác dụng nhanh (khi có cơn) Cường  2 tác dụng nhanh (theo nhu cầu)

Chọn một Chọn một Thêm một hoặc hơn Thêm một hoặc cả hai

ICS liều thấp cùng với cường

ICS liều trung bình hoặc cao cùng với cường

Glucocortico steroid dạng uống (liều thấp nhất) Kháng

ICS liều trung bình hoặc cao Kháng

Liệu pháp kháng IgE ICS liều thấp cùng kháng Leucotrien

Theophyllin phóng thích ICS liều thấp chậm cùng Theophylin phóng thích chậm

Trong các nhóm thuốc điều trị HPQ, corticosteroid là thuốc đầu tay được sử dụng rộng rãi nhất cả ở người lớn và trẻ em Liều corticosteroid hít

(ICS) ở trẻ em cần được theo dõi thường xuyên qua tái khám, điều chỉnh nâng, hạ bậc hợp lý để duy trì mức kiểm soát tốt

1.4.2 Corticosteroid trong điề u tr ị hen ph ế qu ả n 1.4.2.1 Cơ chế chống viêm của corticosteroid

Glucocorticosteroid nội sinh được tổng hợp tại tuyến vỏ thượng thận dưới sự điều hòa của trục nội tiết dưới đồi – tuyến yên – thượng thận Khi có các yếu tố gây viêm và stress, vùng dưới đồi được kích thích và giải phóng Corticotropin releasing hormone (CRH), hormone này điều chỉnh sự bài tiết của Adrenocorticotropic hormone (ACTH) và hệ catecholamin CRH gắn với thụ thể CRHR1 tại thùy trước tuyến yên, dẫn đến sự giải phóng ACTH, hormone này sau đó kết hợp với thụ thể Melanocortin 2 (MCR2) trên vỏ thượng thận, kích thích tổng hợp và bài tiết cortisol.

HÌNH 1.5: Ho ạt độ ng c ủ a glucocorticosteroid [47], [48]

Both endogenous and exogenous glucocorticoids (GC) bind to glucocorticoid receptors (GR) in the cytoplasm The GR in the cytoplasm is inhibited and constrained by a protein complex comprising heat shock proteins HSP70 and HSP90 When GC enters the cytoplasm, it interacts with these receptors.

Khi protein heat shock 70 và 90 bị tách ra khỏi GR, điều này tạo điều kiện cho sự kết hợp giữa GC và GR, giúp chúng đi vào nhân tế bào Trong hai dạng GR là GRα và GRβ, chỉ GRα gắn với GC để thực hiện quá trình phiên mã Hai phức hợp α GC-GR kết hợp tại phần nhận diện glucocorticoid trên DNA, khởi đầu quá trình phiên mã cho sự hình thành các protein chống viêm như Annexin 1, SLPI, MKP1 và GIL2 Đây là cơ chế chống viêm đầu tiên của corticosteroid khi sử dụng ở liều cao.

Phức hợp GC-GR tương tác với các yếu tố sao chép tiền viêm như NF-kB và AP-1, cùng với yếu tố đồng vận CREB, để bất hoạt các gen gây viêm và ức chế sản xuất protein gây viêm Ngoài ra, phức hợp này còn có khả năng bất hoạt trực tiếp men HAT, dẫn đến giảm tổng hợp protein viêm Đây là cơ chế chống viêm thứ hai của GC, thường xảy ra muộn hơn và liên quan đến corticosteroid liều thấp.

Cơ chế chống viêm thứ ba của glucocorticoid (GC) thông qua hệ thống tín hiệu không qua con đường gen (non genomic pathways) liên quan đến các thụ thể của GC trên màng tế bào, giúp ức chế sự phân hủy norepinephrine tại chỗ.

HÌNH 1.6: Cơ chế phân t ử ch ố ng viêm c ủ a corticosteroid [50]

GC-GR không chỉ kích thích sao chép các gen mã hóa protein chống viêm mà còn có thể kết hợp với các vùng nhận diện của một số gen khác, dẫn đến ức chế sao chép các protein gây ra tác dụng phụ của corticosteroid, bao gồm giảm osteocalcin, keratin và POMC (Pro-opiomelanocortin), CRF1.

HÌNH 1.7: Cơ chế ch ố ng viêm và tác d ụ ng ph ụ c ủ a corticosteroid [51]

1.4.2.2 Cơ chế kháng corticosteroid (CS)

Cơ chế hen kháng corticosteroid (CS) rất đa dạng và khác nhau ở từng cá thể, đồng thời vẫn đang được nghiên cứu sâu hơn Theo Lambers, những bệnh nhân kháng corticosteroid không cho thấy dấu hiệu thiếu hụt cortisol, ngay cả ở những người mắc hội chứng liên quan.

Sự thiếu đáp ứng với các liệu pháp đường uống không thể được giải thích chỉ bằng cơ chế giảm hấp thu ở dạ dày - ruột hoặc do động học của thuốc.

Kháng corticosteroid (CS) có thể liên quan đến ảnh hưởng chống viêm của CS nhiều hơn là sự chuyển hóa và hoạt động nội sinh của thuốc Sự giảm hoặc mất khả năng chống viêm của CS dẫn đến tình trạng kháng trị trong hen, điều này xuất phát từ những bất thường trong từng giai đoạn hoạt động của thụ thể glucocorticosteroid, bao gồm bất thường trong biểu hiện, sự kết hợp giữa corticosteroid và thụ thể glucocorticosteroid, cũng như sự di chuyển vào nhân tế bào để thực hiện quá trình sao chép dưới tác động của gen và yếu tố môi trường.

Nghiên cứu về tính nhạy cảm của gen đối với kháng corticosteroid ở bệnh nhân hen cho thấy có mối liên hệ rõ ràng giữa gen và khả năng kháng thuốc này Ducharme và cộng sự đã phân tích 11 gen, chỉ ra rằng các gen liên quan đến sự mã hóa các thành phần chính trong con đường hoạt động của corticosteroid có ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị Các gen chủ yếu như CRHR1, FCER2, GLCCI1, TBX21 và STIP1 đóng vai trò quan trọng trong phản ứng với corticosteroid và khả năng chống viêm.

Khi corticosteroid (glucocorticoid - GC) kết hợp với thụ thể của corticosteroid (glucocorticoid receptor - GR) trong bào tương, chúng sẽ di chuyển vào nhân tế bào để thực hiện phiên mã các protein chống viêm và ngăn chặn phiên mã các gen viêm Tuy nhiên, nếu GR bị phosphorin hóa tại vị trí Serin 226, quá trình này sẽ bị ức chế, khiến GR không thể mang corticosteroid vào nhân tế bào Quá trình phosphorin hóa này được điều khiển bởi hệ thống men p38MAPK alpha (p38alpha), được kích hoạt bởi các cytokine như IL4 và IL5.

IL13 và c-Jun N kinase (JNK) được kích hoạt bởi TNFα và các cytokine, trong khi các men điều hòa tín hiệu ngoài tế bào (ERK) được kích hoạt bởi nội độc tố B của tụ cầu (SEB), và p38 γ được kích hoạt bởi IL2, IL4 Ở bệnh nhân hen nặng kháng corticosteroid, thường xuyên bị nhiễm khuẩn, có sự gia tăng biểu hiện của các cytokine như IL4, IL5, IL13 và TNFα, dẫn đến việc kích hoạt hệ thống các men này Kết quả là quá trình phosphoryl hóa ở GR diễn ra, khiến GR không thể kết hợp với glucocorticoid (GC).

Tuy nhiên có các yêu tố nội sinh MKP-1, PPA2 (serine/threonine phosphatase protein) là các phosphatase ức chế sự hoạt động của p38α, JNK1,

Các y ế u t ố liên quan đến đáp ứ ng corticosteroid

Corticosteroid đóng vai trò quan trọng trong việc điều trị và kiểm soát hen suyễn, đặc biệt là ở trẻ em nhờ vào hiệu quả chống viêm Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy có đến 40% trẻ em không đáp ứng với liệu pháp này, và khoảng 5% có tình trạng kháng corticoid.

Hen kháng trị corticoid, mặc dù chiếm tỷ lệ nhỏ, nhưng lại tốn kém về chi phí và công sức điều trị, với nhiều phương pháp khác nhau tùy thuộc vào từng bệnh nhân Việc hiểu rõ nguyên nhân và dự đoán các yếu tố cũng như dấu hiệu nhận biết khả năng đáp ứng với corticosteroid là rất quan trọng, đặc biệt trong điều trị hen ở trẻ em, nơi corticosteroid vẫn là lựa chọn điều trị chính.

Trong thực hành lâm sàng, tỷ lệ chẩn đoán nhầm bệnh hen suyễn khoảng 10%, trong khi tỷ lệ bệnh nhân không tuân thủ phác đồ điều trị có thể lên đến 30% hoặc hơn, dẫn đến tình trạng khó kiểm soát bệnh Ngoài ra, việc phơi nhiễm kéo dài với các dị nguyên cùng với các bệnh đồng mắc như viêm mũi dị ứng, trào ngược dạ dày thực quản và ngừng thở khi ngủ cũng làm giảm hiệu quả của thuốc điều trị.

Ngoài các yếu tố đã đề cập, yếu tố cá thể, di truyền và môi trường sống có ảnh hưởng lớn đến sự đáp ứng của bệnh nhân đối với liệu pháp ICS trong điều trị hen.

1.5.1 Các y ế u t ố cá th ể và môi trườ ng

Một số yếu tốliên quan đến corticosteroid dạng hít đã được nhận thấy:

Tình trạng đáp ứng kém với corticosteroid ở người lớn thường phổ biến hơn ở nữ giới so với nam giới Nguyên nhân có thể liên quan đến hormone, cấu trúc đường dẫn khí, sự khác biệt trong lắng đọng ICS, hoặc yếu tố di truyền.

[64] Nhưng cũng có nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt trong đáp ứng corticoid giữa hai giới [65]

Phơi nhiễm với khói thuốc lá làm giảm hiệu quả chống viêm của corticosteroid bằng cách tác động lên cơ chế hoạt động của thuốc, dẫn đến sự thay đổi trong viêm đường dẫn khí với sự gia tăng bạch cầu đa nhân thay vì bạch cầu ái toan Ngoài ra, phơi nhiễm này còn làm tăng interleukin IL8, giảm interleukin IL10 và giảm hoạt động của men HDAC.

Nhiễm trùng mạn tính và tái phát do vi khuẩn gây bệnh hô hấp đặc hiệu có liên quan đến tình trạng đáp ứng kém của cơ thể Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tình trạng này có thể ảnh hưởng đến sức khỏe tổng thể.

Yếu tố khác: các yếu tố khác đóng vai trò quan trọng trong sự đáp ứng thuốc corticosteroid ở người HPQ như: cơ địa dị ứng, viêm xoang, béo phì

Các dấu hiệu cận lâm sàng:

Sự gia tăng số lượng bạch cầu ái toan trong đờm và dịch rửa phế quản ban đầu là chỉ số dự đoán tốt cho đáp ứng điều trị bằng ICS Thay đổi bạch cầu ái toan trong đờm trong quá trình điều trị phản ánh tình trạng đáp ứng với thuốc Tuy nhiên, phương pháp đếm bạch cầu trong đờm để hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị hen vẫn chưa được phát triển tại Việt Nam Mặc dù số lượng bạch cầu ái toan tăng cũng là dấu hiệu tiên lượng khả năng đáp ứng với ICS, nhưng độ đặc hiệu của nó không cao bằng bạch cầu ái toan trong đờm.

Tình trạng test lẩy da dương tính với dị nguyên và nồng độ IgE đặc hiệu hoặc IgE toàn phần lớn hơn 200 UI/mL có thể dự đoán khả năng đáp ứng với ICS ở trẻ.

Nồng độ oxit nittrit trong hơi thở (FENO) có khả năng dự đoán sự đáp ứng của bệnh nhân hen với corticosteroid, giúp phân biệt kiểu hình lâm sàng trước khi điều trị FENO cao (> 35 ppb) cho thấy khả năng đáp ứng tốt với liệu pháp ICS, với tỉ lệ tiên đoán dương tính đạt 4,9 (CI95%: 2,2 - 10,9) Hơn nữa, FENO cho kết quả dự đoán sự đáp ứng với corticosteroid chính xác và ổn định hơn so với các phương pháp như phế dung ký, giãn phế quản, thay đổi lưu lượng đỉnh, và phản ứng phế quản khi điều trị bằng methacholine.

Hơn ba thế kỷ trước, các nhà khoa học đã phát hiện ra tính di truyền của hen phế quản Trong những thập kỷ gần đây, nghiên cứu về yếu tố di truyền trong hen phế quản đã được mở rộng, tập trung vào việc xác định các gen liên quan đến biểu hiện của bệnh và các gen ảnh hưởng đến đáp ứng với thuốc điều trị.

Các gen liên quan đến bệnh hen chia thành nhiều nhóm như: gen liên quan đến cơ chế bệnh sinh, liên quan đến khởi phát hen (ADAM33, ORMDL3,

Các gen như PHF11, IL-1RL1, WDR36 và IL-33 liên quan đến kiểu hình dị ứng, trong khi RAD/IL13, E357A và Q551R có liên quan đến độ nặng của bệnh Ngoài ra, các gen PCDH1, OPN3 và CHML cũng đóng vai trò quan trọng trong tính mẫn cảm của đường dẫn khí.

Các gen liên quan đến đáp ứng thuốc trong điều trị HPQ đang được nghiên cứu sâu rộng trên toàn cầu Ba nhóm gen chính được chú trọng bao gồm: FCER2, CRHR1, TBX21, NR3C1, STIP1 và DUSP1, đặc biệt liên quan đến phản ứng với corticosteroid.

GLCCI1…; các gen liên quan đến đáp ứng thuốc beta 2 giao cảm gồm

Các gen như ADRB2, ARG1, ALOX5, LTA4H và LTC4S có liên quan đến đáp ứng thuốc leukotriene Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu nào khám phá mối liên hệ giữa gen và đáp ứng thuốc điều trị trong hen phế quản, đặc biệt là đối với nhóm corticosteroid, loại thuốc thiết yếu cho cả trẻ em và người lớn trong việc điều trị bệnh này.

SNP (đa hình đơn nucleotid) là sự thay thế một nucleotid tại cùng vị trí gen giữa các cá thể trong cùng một loài, và có thể xảy ra giữa các bản sao khác nhau của cùng một cá thể Để phân biệt với đột biến điểm, một SNP thường được xác định có tần số phân bố trên 1% trong quần thể.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U

Đối tượ ng nghiên c ứ u

Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 5/2014 đến tháng 5/2016, với đối tượng là 186 trẻ em trên 5 tuổi đã được chẩn đoán mắc bệnh hen phế quản tại phòng khám khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp của Bệnh viện Nhi Trung Ương.

2.1.1 Tiêu chu ẩ n ch ọ n b ệ nh nhi nghiên c ứ u

- Bệnh nhân trên 5 tuổi được chẩn đoán hen theo GINA 2014

- Chưa được dự phòng hen (bệnh nhân hen mới) hoặc bỏ điều trị dự phòng ít nhất 1 tháng, đến khám vì tình trạng hen chưa kiểm soát

- Không sử dụng CS trong vòng 1 tháng (ICS hoặc đường toàn thân)

- Trẻ và bố mẹ, người giám hộđồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chu ẩ n lo ạ i tr ừ : một trong các tiêu chuẩn sau

- Bệnh nhân bị hen đang có bệnh nặng toàn thân đi kèm

- Bệnh nhân đang có cơn hen kịch phát nặng

- Có các bệnh kèm theo: tim bẩm sinh, hội chứng thận hư, viêm cầu thận mạn, đái tháo đường

- Gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chu ẩ n ch ẩn đoán hen phế qu ả n Đối với trẻ > 5 tuổi, GINA 2014 đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán gồm có:

+ Ho, khò khè thì thở ra, khó thở, nặng ngực hay tái phát

+ Triệu chứng xuất hiện nặng hơn vềđêm và sáng + Triệu chứng thay đổi về thời gian và về cường độ

Triệu chứng có thể xuất hiện do nhiều nguyên nhân, bao gồm nhiễm virus, vận động gắng sức, tiếp xúc với dị nguyên, thay đổi thời tiết, cười to, hoặc tiếp xúc với các chất kích thích như khói xe, khói thuốc lá và nước hoa.

- Có tiền sử chàm, mày đay, các bệnh dị ứng hoặc tiền sử bố mẹ, anh chị em ruột bị mắc hen phế quản

- Các triệu chứng được cải thiện khi sử dụng thuốc điều trị hen

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không biểu hiện triệu chứng rõ ràng Tuy nhiên, trong trường hợp cơn hen cấp, bệnh nhân có thể gặp phải các triệu chứng suy hô hấp với mức độ khác nhau.

- Cận lâm sàng: Có sự thay đổi chức năng hô hấp và giới hạn luồng khí thở ra (rối loạn thông khí tắc nghẽn):

+ Giảm FEV1 < 0,80; giảm FEV1/FVC < 0,70 (trẻ em < 0,9)

+ Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên (FEV1) tăng trên 12% sau dùng thuốc giãn phế quản

+ Dao động trung bình lưu lượng đỉnh PEF ban ngày hàng ngày > 13%

+ Nghiệm pháp gắng sức dương tính: giảm FEV1 > 12% dự đoán hoặc PEF > 15%

+ Giữa những lần khám dao động FEV1 > 12% hoặc dao động PEF >

Phương pháp nghiên cứ u

Mục tiêu 1: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang

Mục tiêu 2 và 3 của nghiên cứu là thực hiện nghiên cứu tiến cứu để mô tả và đánh giá hiệu quả của việc điều trị can thiệp dự phòng hen bằng ICS đơn thuần theo phác đồ GINA trong khoảng thời gian 3 tháng.

2.2.2 C ỡ m ẫ u nghiên c ứ u Áp dụng công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu tiến cứu ước lượng một tỷ lệ sai số tuyệt đối: n =Z 2 (1- α/2) x 𝑝(1−𝑝)

Nghiên cứu này tập trung vào n bệnh nhân hen, trong đó p là tỷ lệ bệnh nhân không đáp ứng thuốc, theo tài liệu y văn, tỷ lệ này khoảng 40% Sai số tuyệt đối Δ được xác định là 0,1.

Z (1- α/2): hệ số tin cậy, α: mức ý nghĩa thống kê Với mức xác suất 95%, chỉ số này là 1.96

Vậy, cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu là 93 bệnh nhân

Tuy nhiên mục tiêu 1 là nghiên cứu mô tả cắt ngang, dự kiến lấy gấp đôi khoảng 186 bệnh nhân

- Bệnh nhân đến khám tại phòng khám khoa Miễn dịch – Dịứng – Khớp có đủ tiêu chuẩn sẽđược mời vào nghiên cứu

Bác sĩ tiến hành khám bệnh bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân về triệu chứng, khai thác bệnh sử và tiền sử bệnh, cũng như thực hiện khám lâm sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu Bệnh nhân sẽ được thực hiện các xét nghiệm như tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, định lượng IgE toàn phần, test lẩy da với một số dị nguyên, đo nồng độ FENO, kiểm tra chức năng hô hấp, thực hiện nghiệm pháp phục hồi phế quản, và lấy máu để phân tích gen FCER2 và CRHR1.

Bệnh nhân hen được phân loại theo mức độ nặng dựa trên hướng dẫn của GINA, chia thành 4 bậc khác nhau (Bảng 2.1) Phân loại này giúp xác định phương pháp điều trị phù hợp cho từng trường hợp.

B ả ng 2.1: Phân lo ại độ n ặ ng c ủ a b ệ nh HPQ theo GINA [16]

Các m ức độ Tri ệ u ch ứ ng hàng ngày

FEV 1 ho ặ c PEF (%theo d ự tính)

Dao độ ng FEV 1 ho ặ c PEF

(Hen nhẹ dai dẳng – Mild Persistent)

Có thể ảnh hưởng đến hoạt động và giấc ngủ

Hàng ngày Có thể ảnh hưởng đến hoạt độ ng và gi ấ c ng ủ

(Hen n ặ ng dai dẳng – Severe Persistent)

H ạ n ch ế ho ạ t động thể lực

- Bác sỹ trực tiếp điều trị dự phòng cho bệnh nhân theo phác đồ của GINA và theo dõi bệnh nhân qua các tháng điều trị [16]: Điề u tr ị d ự phòng:

+ Bệnh nhân HPQ bậc 1: theo dõi triệu chứng, dùng thuốc cắt cơn khi cần, không dùng thuốc dự phòng

+ Bệnh nhân HPQ bậc 2 và 3 dựphòng theo phác đồ GINA sử dụng ICS đơn thuần:

 Bậc 3: o Nếu chưa dự phòng bao giờ dùng CS liều trung bình o Nếu đã dự phòng CS liều trung bình trước đó: dùng dự phòng corticoid hít liều cao

Bậc 4 trong đánh giá lâm sàng yêu cầu thực hiện xét nghiệm và tư vấn dự phòng ngoại trú hoặc nhập viện, tùy thuộc vào tình trạng của bệnh nhân Đặc biệt, không chỉ đơn thuần sử dụng ICS mà cần kết hợp ICS với các phương pháp điều trị khác để đạt hiệu quả tốt nhất.

Liều corticosteroid dự phòng trong hen phế quản:

Liều khuyến cáo corticosteroid hít đơn thuần: fluticasone trong dự phòng hen ở trẻ em theo GINA như sau:

B ả ng 2.2: Li ề u corticosteroid d ự phòng trong hen ph ế qu ả n theo GINA [29]

Liều trung bình/ngày (mcg)

Trẻ từ 12 tuổi và người lớn Fluticasone propionate (HFA) 100-250 >250-500 >500 Fluticasone propionate (DPI) 100-250 >250-500 >500 Trẻ từ 5 tuổi – 11 tuổi

Fluticasone propionate (HFA) 100-200 >200-500 >500 Fluticasone propionate (DPI) 100-200 >200-400 >400

DPI: dry powder inhaler: loại bột khô; HFA: hydrofluoroalkane propellant: loại có chất đẩy

In our study, we adhered to the GINA guidelines for medication dosing and exclusively utilized Flixotide HFA (fluticasone propionate 125 mcg), a corticosteroid inhaler manufactured by GlaxoSmithKline, which delivers 125 mcg of fluticasone per puff.

Bệnh nhân lớn tuổi thường sử dụng thuốc trực tiếp một cách hiệu quả, trong khi bệnh nhân nhỏ tuổi hoặc chưa quen với việc hít thuốc có thể cần sử dụng buồng đệm để hỗ trợ Hướng dẫn chi tiết về cách xịt thuốc có thể tham khảo trong Phụ lục 2.

- Khám lại lần 1 (sau 1 tháng): Nếu bệnh nhân dùng corticoid liều cao thì khám lại sau 2 tuần để phát hiện tác dụng phụ của thuốc

Đánh giá mức độ đáp ứng với corticosteroid trong điều trị hen suyễn bao gồm việc xác định tình trạng kiểm soát bệnh theo GINA, với các mức độ như kiểm soát hoàn toàn, một phần hoặc chưa kiểm soát Bên cạnh đó, bảng kiểm ACT cũng được sử dụng để cho phép bệnh nhân và gia đình tự đánh giá mức độ kiểm soát hen của họ.

+ Bệnh nhân ghi lại số lần và thời gian phải dùng thêm thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh

+ Kiểm tra sự tuân thủ và cách dùng, liều lượng thuốc của của bệnh nhân Nếu không đúng phác đồ, loại khỏi nghiên cứu

Tư vấn điều trị tiếp sau khám lại lần 1:

+ Nếu bệnh nhân hen kiểm soát hoàn toàn, kiểm soát một phần: duy trì điều trị

+ Nếu bệnh nhân hen không kiểm soát: tăng một bậc điều trị theo GINA

Khám lại lần 2 sau 3 tháng giúp đánh giá tình trạng kiểm soát hen của bệnh nhân dựa trên GINA và ACT Trong quá trình này, cần ghi lại số lần và thời gian sử dụng thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh, đồng thời thực hiện đo chức năng hô hấp và đo FENO để phân tích kết quả.

HPQ (Hen phế quản), CNHH (Chức năng hô hấp), FE NO (Nồng độ oxit nitrit khí thở ra), NC (Nghiên cứu), và GINA (Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản) là những thuật ngữ quan trọng trong lĩnh vực y tế Những nghiên cứu này giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh và các chiến lược điều trị hiệu quả cho bệnh hen phế quản.

Nhóm ch ủ v ậ n beta-2 tác d ụ ng ng ắ n, ICS: Corticosteroid d ạ ng hít

Phân tích mối liên quan giữa các đặc điểm bệnh nhân, đa hình di truyền với mức độ đáp ứng thuốc Đáp ứ ng

Trẻ HPQ mới hoặc chưa kiểm soát

Khai thác tiền sử, bệnh sử, lâm sàng, huyết học, F E NO, đo CNHH, test lẩy da, phân tích gen FCER2 và CRHR1 Đồng ý tham gia NC

HPQ bậc 1 HPQ bậc 2 HPQ bậc 3 HPQ bậc 4

Kiểm soát hen theo phác đồ GINA

ICS đơn thuần + SABA khi cần Đánh giá mức độ đáp ứng thuốc

Triệu chứng lâm sàng, mức độ kiểm soát, CNHH, F E NO, liều ICS sau 1 tháng, 3 tháng

2.2.4 Đánh giá đáp ứ ng thu ố c corticosteroid M ộ t s ố khái ni ệ m trong nghiên c ứ u:

Sử dụng ICS liều thấp có thể kiểm soát hiệu quả bệnh hen so với bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng tương tự nhưng cần liều cao hơn hoặc phải điều trị bằng đường toàn thân.

- Đáp ứng với ICS tốt: kiểm soát hen tốt hoặc chuyển từ trạng thái chưa kiểm soát hen trở thành kiểm soát hen

- Theo GINA 2014 kiểm soát hen khi có tất cả các tiêu chí sau:

+ Triệu chứng ban ngày không có hoặc ở mức tối thiểu (tối thiểu 2 hoặc ít hơn trong tuần)

+ Không giới hạn hoạt động: trẻ em hoạt động ở mức tối đa, chạy và chơi thoải mái không bị giới hạn

+ Không có triệu chứng về đêm: bao gồm cả việc không có triệu chứng ho vềđêm khi ngủ + Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn không có hoặc tối thiểu

- Đáp ứng với ICS kém: chưa kiểm soát được hen Theo GINA 2014 hen không kiểm soát khi có các dấu hiệu:

+ Triệu chứng ban ngày > 2 lần/tuần (kéo dài vài phút hay vài giờ hoặc tái phát)

+ Bất kỳ giới hạn hoạt động nào (có thể ho, khò khè hoặc khó thở khi vận động mạnh hoặc cười)

+ Phải dùng thuốc cắt cơn > 2 ngày/tuần Đánh giá đáp ứ ng thu ố c corticosteroid : Dựa vào 3 tiêu chí:

TIÊU CHÍ 1 : Đánh giá đáp ứ ng thu ố c d ự a vào m ức độ ki ể m soát hen theo

Dựa vào các triệu chứng của bệnh nhân bác sỹ khám đánh giá chia thành: Kiểm soát hoàn toàn, kiểm soát một phần và chưa kiểm soát

Bệnh nhân được phân loại thành hai nhóm dựa trên mức độ kiểm soát: nhóm kiểm soát - đáp ứng thuốc cho những người đạt kiểm soát hoàn toàn hoặc một phần, trong khi bệnh nhân không kiểm soát sẽ thuộc nhóm không đáp ứng thuốc.

B ả ng 2.3: Phân lo ạ i hen theo m ức độ ki ể m soát GINA [100] Đặc điểm

Kiểm soát hoàn toàn: tất cả đặc điểm dưới đây

Ch ưa đượ c kiểm soát

1 Triệu chứng ban ngày < 2 lần/tuần > 2 lần/tuần

≥ 3 đặc điểm trong mức ki ể m soát 1 phần ở 1 tuần b ấ t k ỳ

2 Hạn chế hoạt động Không Có

3 Triệu chứng thức giấc ban đêm Không Có

4 Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn < 2 lần/tuần > 2 lần/tuần

5 Lưu lượng đỉnh Bình thường < 80% giá trị tốt nhất c ủ a BN

6 Đợ t k ị ch phát hen Không ≥ 1 lần/năm

TIÊU CHÍ 2: Đánh giá đáp ứ ng thu ố c d ự a vào m ức độ ki ể m soát hen theo

B ộ câu h ỏ i tr ắ c nghi ệ m ki ể m soát hen ACT (Asthma Control Test) [101]

Bệnh nhân và phụ huynh sẽ nhận bảng câu hỏi trắc nghiệm ACT để tự đọc, thảo luận và chấm điểm trước Sau đó, bác sĩ sẽ kiểm tra lại kết quả Nếu trẻ và phụ huynh chưa hiểu rõ, bác sĩ và điều dưỡng sẽ hướng dẫn chi tiết cách trả lời Cuối cùng, tổng số điểm sẽ được thống nhất và ghi vào bảng điểm.

- Với trẻ từ 12 tuổi: dùng cho người lớn và trẻ lớn để trả lời 5 câu hỏi và tính điểm

Đối với trẻ từ 4 đến 11 tuổi, trẻ sẽ trực tiếp trả lời 4 câu hỏi, trong khi đó, bố mẹ sẽ trả lời 3 câu hỏi Sau khi hoàn thành, điểm số của trẻ và bố mẹ sẽ được cộng lại.

+ < 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát + 20 - 24 điểm : Hen được kiểm soát tốt + 25 - 27 điểm : Hen được kiểm soát hoàn toàn

Trong đó nhóm từ 20 điểm trở lên sẽ gộp thành nhóm kiểm soát - đáp ứng thuốc trong nghiên cứu Nhóm dưới 20 điểm: không kiểm soát - không đáp ứng thuốc

TIÊU CHÍ 3: Đánh giá đáp ứ ng thu ố c d ự a vào s ự thay đổ i FEV 1 :

Dựa vào sự thay đổi thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên FEV1 sau điều trị ICS so với ban đầu:

Sựthay đổi chức năng hô hấp sau 3 tháng điều trị:

- Đặc điểm chung của bệnh nhân:

+ Giới, tuổi, chiều cao, cân nặng, BMI

Dị ứng là một tình trạng phổ biến, thường liên quan đến cơ địa dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, mày đay, và dị ứng với thuốc hoặc thực phẩm Ngoài ra, yếu tố di truyền cũng đóng vai trò quan trọng, khi trong gia đình có người mắc các bệnh dị ứng, nguy cơ phát triển tình trạng này ở các thành viên khác sẽ cao hơn.

+ Tiền sử điều trị bệnh: chưa điều trị dự phòng hen hoặc đã từng dự phòng hen nhưng bỏ trị

+ Phơi nhiễm với khói thuốc lá (trong gia đình có người hút thuốc lá)

+ Yếu tố khởi phát hen: dị ứng, gắng sức, nhiễm trùng

+ Độ nặng của bệnh nhân: bậc 1, bậc 2, bậc 3, bậc 4

+ Xác định bệnh nhân trong cơn hay ngoài cơn hen cấp

+ Chức năng hô hấp: FVC, FEV1, FEV1/FVC, PEF, FEF25-75 Test phục hồi phế quản

+ Bạch cầu ái toan trong máu, nồng độ IgE toàn phần, test lẩy da

- Kiểu hình hen của bệnh nhân:

+ Phân loại kiểu hình theo thời gian khởi phát bệnh: Độ tuổi: < 6 tuổi, trong độ tuổi từ 6 - 11 tuổi và từ 12 tuổi trở lên

+ Phân loại kiểu hình hen theo tình trạng của test lẩy da: test lẩy da với dị nguyên hô hấp âm tính hoặc dương tính.

+ Phân loại kiểu hình hen theo bạch cầu ái toan trong máu (đánh giá viêm hệ thống): bạch cầu ái toan máu < 400 G/L và ≥ 400 G/L

+ Phân loại kiểu hình hen theo FENO (đánh giá viêm tại chỗ): FENO <

- Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị ICS:

Sự thay đổi các biến mức độ kiểm soát hen theo GINA, ACT, chức năng hô hấp và FENO sau điều trị so với ban đầu

- Mối liên quan giữa các đặc điểm của bệnh nhân với mức độ đáp ứng thuốc bao gồm:

Các biến lâm sàng liên quan đến đáp ứng thuốc:

+ Tuổi khởi phát hen + BMI

+ Bậc hen của bệnh nhân

+ Phơi nhiễm với khói thuốc lá

Các biến cận lâm sàng liên quan đến đáp ứng thuốc:

+ Tình trạng test lẩy da

+ Chức năng hô hấp: FVC, FEV1, FEV1/FVC, test phục hồi phế quản

+ Bạch cầu ái toan trong máu

+ Các biến về lâm sàng và cận lâm sàng trong từng nhóm kiểu gen TT,

TC, CC của rs28364072 trên gen FCER2 và nhóm kiểu gen GG, GT,

TT của rs242941 trên gen CRHR1

- Kiểu gen TT, TC, CC của rs28364072 trên gen FCER2 và đáp ứng điều trị theo GINA, ACT, FEV1

- Kiểu gen GG, GT, TT của rs242941 trên gen CRHR1 và đáp ứng điều trị theo GINA, ACT, FEV1.

Phương pháp và kỹ thu ậ t thu th ậ p s ố li ệ u

Bác sĩ sẽ trực tiếp thu thập bệnh sử và tiền sử bệnh của bệnh nhân, thực hiện khám lâm sàng và phân loại bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu dựa trên các tiêu chí đã được xác định Dữ liệu nghiên cứu sẽ được ghi chép vào bệnh án theo mẫu thống nhất để đảm bảo tính đồng nhất và chính xác.

- Hành chính: Tên, tuổi, giới, địa chỉ

Tuổi khởi phát hen được xác định từ thời điểm lần đầu tiên được chẩn đoán cho đến khi nghiên cứu diễn ra, hoặc từ khi triệu chứng xuất hiện cho đến thời điểm nghiên cứu.

- Tiền sửgia đình và bản thân:

Nghiên cứu về bệnh dị ứng trong gia đình cho thấy mối liên hệ giữa tiền sử gia đình và sự xuất hiện của các bệnh như hen suyễn, viêm mũi dị ứng, chàm, cũng như dị ứng với thực phẩm và hóa chất do thay đổi thời tiết Nhóm nghiên cứu được chia thành hai nhóm: nhóm trẻ có tiền sử gia đình mắc các bệnh dị ứng và nhóm không có tiền sử này.

Viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, chàm, mày đay, dị ứng thuốc và dị ứng thức ăn là những vấn đề thường gặp ở trẻ em Khi thăm khám, cần hỏi kỹ về tiền sử dị ứng của trẻ, phân loại thành hai nhóm: nhóm trẻ đã và đang mắc các bệnh như chàm, mày đay, viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, hoặc có phản ứng với một số loại thực phẩm và hóa chất khi thời tiết thay đổi; và nhóm trẻ không có tiền sử dị ứng.

Môi trường sống của mỗi người có thể bị ảnh hưởng bởi tiền sử hút thuốc lá thụ động, đặc biệt là khi trong gia đình có ông, bà, cha, mẹ hoặc người sống cùng hút thuốc lá hoặc thuốc lào Các cá nhân được chia thành hai nhóm: một nhóm có tiếp xúc với khói thuốc lá thụ động và một nhóm không có.

- Dấu hiệu của bệnh ho, khò khè, cò cử: + Từtrước tới nay hay bị ho, khò khè, khó thở

Trong vòng một năm qua, bạn có gặp phải triệu chứng ho, khò khè hay khó thở không? Những triệu chứng này xuất hiện vào thời điểm nào và mỗi lần khó thở kéo dài bao lâu? Bạn đã điều trị bằng loại thuốc nào và liệu các triệu chứng có thuyên giảm hay không?

+ Trẻ có dấu hiệu ho, khò khè, khó thở về đêm không, bao nhiêu lần trong một tháng, hoặc trong tuần

+ Đã được chẩn đoán và dự phòng hen chưa, nếu có thì các thuốc dùng dự phòng hen là gì

Để phát hiện cơ địa dị ứng và các yếu tố nguy cơ liên quan đến đợt bùng phát hen phế quản, cần tiến hành một cuộc hỏi tỉ mỉ Việc này giúp xác định mức độ nặng của bệnh hen phế quản, từ đó có phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

Khám lâm sàng đầy đủ các dấu hiệu để đảm bảo các tiêu chí cho phân loại bệnh nhân theo bậc hen

- Chiều cao: được đo bằng thước đo chiều cao trên cân đứng Seca của Đức và tính bằng đơn vị cm

- Cân nặng: được đo trên cân Seca và tính bằng đơn vị kg

Chỉ số BMI, được tính bằng cách chia cân nặng (kg) cho bình phương chiều cao (m²), là công cụ quan trọng để đánh giá tình trạng thừa cân và béo phì ở trẻ em Để xác định thừa cân hoặc béo phì, chỉ số BMI của trẻ được so sánh với bảng phân loại BMI theo lứa tuổi từ 5 đến 19 tuổi do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) cung cấp.

Để xác định trẻ em có đang trong cơn hen hay không, cần thực hiện một số đánh giá quan trọng Đầu tiên, đánh giá lồng ngực để xem có bình thường, hình thùng hay nhô kiểu ức gà Tiếp theo, kiểm tra mức độ khó thở và sự co kéo của cơ hô hấp Nghe phổi để phát hiện các âm thanh như ran rít, ran ẩm, ran ngáy và rì rào phế nang Cuối cùng, lấy chỉ số mạch và nhịp tim để có cái nhìn tổng quát về tình trạng sức khỏe của trẻ.

2.3.2.1 Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi Đếm số lượng bạch cầu và công thức máu ngoại vi bằng máy tự động ạ ế ọ ệ ệ Tăng khi số lượng bạch cầu trong máu trên 10.000 G/L, bạch cầu ái toan trên 400 G/L [102]

2.3.2.2 Đinh lượng IgE toàn phần trong máu Định lượng IgE trong máu bằng kỹ thuật hóa phát quang trên máy COBASC 501; Hitachi, Japan tại khoa Hóa sinh Bệnh viện Nhi Đánh giá dựa vào giá trị IgE bình thường ở trẻ em: 6-9 tuổi < 90 UI/mL, 10-15tuổi < 200 UI/mL Tăng khi IgE ≥ 200 UI/mL [103]

Nguyên lý của test lẩy da là sự kết hợp giữa dị nguyên và kháng thể IgE trên bề mặt tế bào mastocyte trong mô da, tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Phức hợp này kích hoạt tế bào dưỡng bào, dẫn đến sự phân hủy và giải phóng histamine, gây ra phù nề, sung huyết và sẩn ngứa tại vị trí thử nghiệm Kết quả của test được đánh giá dựa trên mức độ xung huyết, sẩn đỏ và đường kính nốt sẩn Test lẩy da được thực hiện nhanh chóng, chỉ định cho bệnh nhân hen phế quản sau khi ngừng thuốc kháng histamine từ 7-14 ngày, nhưng chống chỉ định ở bệnh nhân hen ác tính và những người có bệnh lý tim mạch, gan, thận nặng.

Để tiến hành điều trị dị ứng, sử dụng chế phẩm dị nguyên từ hãng Stallergenes - Pháp, bao gồm các dị nguyên hô hấp như Dermatophagoides Pteronyssius, Dermatophagoides Farinae và Blomia tropicalis Ngoài ra, chế phẩm còn chứa dị nguyên từ lông và biểu bì của các loài vật như chó, mèo và gián.

Chứng âm tính: dung dịch Natriclorua 0,9% Chứng dương tính: histamine 1mg/ml

Để thực hiện và đọc kết quả của test lẩy da, cần sử dụng kim thử STALLERPOINT trên mặt trước cẳng tay Kết quả sẽ được đọc sau 20 phút, và test được coi là dương tính khi kích thước ban sẩn đỏ đạt ≥ 3x3mm.

2.3.2.4 Đo chức năng hô hấp Đo chức năng hô hấp được thực hiện ở các bệnh nhi nghiên cứu (ngoài cơn hay trong cơn hen cấp) tại phòng đo chức năng hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương bằng máy đo Koko (Inspire, Hertford, UK)

X ử lý s ố li ệ u

Các số liệu sau khi thu thập từ bệnh án được nhập vào máy tính và xử lý trên phần mềm SPSS 22.0 (Statistical Package for Social Sciences)

Đối với biến định tính, cần trình bày dưới dạng số và tỷ lệ phần trăm Còn đối với biến định lượng, nếu biến phân bố chuẩn, nên sử dụng trung bình và độ lệch chuẩn; nếu biến phân bố không chuẩn, thì sử dụng trung vị để thể hiện kết quả.

Kiểm tra sự phân bố chuẩn của biến bằng Skewness – Kurtosis test

So sánh giữa các nhóm:

Trong nghiên cứu thống kê, bài kiểm tra Chi-square được sử dụng để so sánh tỷ lệ và mối liên quan giữa hai biến định tính Để đảm bảo độ tin cậy, bài kiểm tra này yêu cầu cỡ mẫu lớn; nếu hơn 20% ô có tần số kỳ vọng nhỏ hơn 5, phương pháp Fisher's exact sẽ được áp dụng thay thế Mối liên quan giữa hai biến định tính thường được biểu diễn thông qua khoảng tin cậy 95%.

Đối với các biến định lượng, nếu biến có phân bố chuẩn, sử dụng kiểm định t của Student để so sánh giữa hai nhóm và One-way ANOVA để so sánh sự khác biệt giữa nhiều hơn hai nhóm Trong trường hợp biến không phân bố chuẩn, kiểm định Kruskal-Wallis H được áp dụng để đánh giá sự khác biệt giữa hai nhóm Để so sánh các chỉ số định lượng diễn biến qua các tháng điều trị trên cùng một bệnh nhân, kiểm định ghép cặp Paired test được sử dụng.

Tìm mối liên quan giữa 2 biến định tính tuân theo phân bố chuẩn dùng

Peason test, nếu phân bố không chuẩn dùng Spearman test Phân tích hồi quy đa biến logistis tìm yếu tố liên quan đến đáp ứng thuốc

Các phép kiểm định, so sánh có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

Đạ o đứ c c ủa đề tài

Nghiên cứu được tiến hành trung thực và chính xác

Bệnh nhân và gia đình được giải thích trước, tự nguyện tham gia nghiên cứu và ký giấy chấp thuận

Nghiên cứu được thực hiện khách quan dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán đã được thống nhất Các bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn hoặc từ chối tham gia nghiên cứu vẫn được đảm bảo khám và điều trị đầy đủ.

Chi phí xét nghiệm gen do đề tài chi trả, không ảnh hưởng đến bệnh nhân

Thông tin nghiên cứu được bảo mật Đề tài đã được thông qua Hội đồng y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương chứng nhận số 954B/BVNTW-VNCSKTE ngày 23/05/2014.

K Ế T QU Ả NGHIÊN C Ứ U

Đặc điể m c ủa đối tượ ng nghiên c ứ u

- Có 186 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu (mục tiêu 1)

- Có 97 bệnh nhân theo dõi được đáp ứng thuốc ICS qua 3 tháng (mục tiêu 2)

- Có 107 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên phân tích gen FCER2 và CRHR1, theo dõi được đáp ứng thuốc ICS của 85 bệnh nhân trong số này (mục tiêu 3)

3.1.1 Đặc điể m lâm sàng 3.1.1.1 Đặc điểm nhân trắc:

B ảng 3.1: Đặc điể m nhân tr ắ c Đặc điểm bệnh nhân n = 186

- Tuổi trung bình nhóm nghiên cứu là 9 tuổi.

- Giới: Nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ 65,1% so với 34,9% Tỷ lệ nam/nữ là 1,9/1.

- Trẻ có chiều cao và cân nặng trung bình là 131,5 cm và 30,2 kg với BMI trung bình 17,1.

Biểu đồ 3.1: Đặc điểm tiền sử dịứng

Theo thống kê, 76,3% trẻ em có tiền sử dị ứng, với viêm mũi dị ứng là bệnh đồng mắc phổ biến nhất Đặc biệt, 68,8% trẻ em có người thân trong gia đình như bố, mẹ, anh chị em ruột hoặc ông bà mắc bệnh dị ứng.

3.1.1.3 Tiền sử và môi trường sống:

B ả ng 3.2: Ti ề n s ử b ệnh và môi trườ ng s ố ng Đặc điểm bệnh nhân n = 186 %

Thời gian mắc bệnh, năm 2,2 ± 0,2 Điều trị hen

Chưa điều trị dự phòng bao giờ 100 53,8 Đã từng dựphòng nhưng bỏ trị 86 46,2

Yếu tố khởi phát hen

- Có 46,2% trẻ đã từng điều trị dự phòng hen trước đây nhưng bỏ trị

- Trẻphơi nhiễm với khói thuốc lá do có người hút trong gia đình là 50%.

3.1.1.4 Tình trạng bệnh nhân lúc nghiên cứu

Biểu đồ 3.2: Độ nặng của bệnh nhân và tình trạng cơn hen lúc khám

Nhận xét: 51,6% trẻ là hen bậc 2 (nhẹ dai dẳng), 46,8% là hen bậc 3 (vừa dai dẳng) Có 55,4% trẻ đến khám trong cơn hen cấp với các mức độ khác nhau

3.1.2 Đặc điể m c ậ n lâm sàng 3.1.2.1 Đặc điểm về chức năng hô hấp

B ả ng 3.3: Ch ức năng hô hấp ban đầ u c ủ a b ệ nh nhân

Các thông số n Giá trị

FVC, % so với lý thuyết

FEV1, % so với lý thuyết

PEF, % so với lý thuyết 162 65,4 ± 18,5

FEF25-75, % so với lý thuyết 162 65,8 ± 27,6 Test phục hồi

- Chức năng hô hấp của bệnh nhi thấp với FEV1 là 78,5%, tuy nhiên FEV1/FVC còn khá cao 83%, PEF và FEF25-75 thấp: 65,4% và 65,8%

- 50% bệnh nhân có test phục hồi phế quản dương tính

3.1.2.2 Đặc điểm về bạch cầu ái toan, IgE, test da và F E NO

Biểu đồ3.3: Đặc điểm về test lẩy da

Kết quả thử nghiệm lẩy da cho thấy tỷ lệ dương tính với ít nhất một dị nguyên đạt 85,8% Trong đó, bệnh nhân có tỷ lệ dị ứng cao nhất với dị nguyên D.pteronyssius (78,0%) và D.farinae (75,9%), tiếp theo là dị nguyên Blomia với tỷ lệ 68,8%.

B ảng 3.4: Đặc điể m b ạ ch c ầ u ái toan, IgE, F E NO

IgE, UI/mL, Trung vị (min – max) 157 660,1 (14,6- 9643,0)

- Bạch cầu ái toan và nồng độ IgE toàn phần đều tăng cao trong nhóm nghiên cứu

Nồng độ NO trong khí thở ra của phế quản trung bình ở nhóm trẻ mắc hen suyễn là 23,8 ppb, cao hơn so với nhóm trẻ bình thường, theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực.

Mỹ giá trị FENO bình thường < 20 ppb).

Phân lo ạ i ki ể u hình hen

3.2.1 Phân lo ạ i theo th ờ i gian kh ở i phát b ệ nh hen

B ả ng 3.5 : Đặc điể m b ệ nh nhân theo th ờ i gian kh ở i phát b ệ nh

Trong một nghiên cứu về bệnh hen, có 32,8% bệnh nhân (61/186) khởi phát bệnh trước 6 tuổi, trong khi 62,4% (116/186) khởi phát trong độ tuổi từ 6 đến 12 Chỉ có 4,8% bệnh nhân (9/186) khởi phát sau 12 tuổi, cho thấy sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

Trẻ em có cơ địa dị ứng thường gặp hơn ở những trường hợp khởi phát hen suyễn dưới 6 tuổi, với tỷ lệ 33,8% so với 29,6% ở nhóm không có tiền sử dị ứng Tuy nhiên, sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

B ả ng 3.6 : Đặc điể m c ậ n lâm sàng b ệ nh nhân theo th ờ i gian kh ở i phát b ệ nh

Tu ổ i Đặc điể m < 6 tu ổ i 6-12 tu ổ i > 12 tu ổ i p

Nhận xét: Nồng độ IgE ở nhóm khởi phát sớm trước 6 tuổi cao hơn 2 nhóm hen

3.2.2 Phân lo ạ i theo tình tr ạ ng d ị ứ ng (test l ẩ y da)

B ả ng 3.7 : Đặc điể m b ệ nh nhân theo tình tr ạ ng test l ẩ y da

Test lẩy da Đặc điểm

- Không có sự khác biệt về giới, BMI, tình trạng nặng của hen ở bệnh nhân có test lẩy da dương tính và âm tính với p > 0,05

Bệnh nhân có kết quả test lẩy da dương tính với bất kỳ dị nguyên nào có tỷ lệ tiền sử dị ứng cao lên đến 90,7%, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

B ả ng 3.8 : Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân theo tình tr ạ ng test l ẩ y da

Test lẩy da Đặc điểm

Test lẩy da âm tính

Test lẩy da dương tính p

- Nồng độ IgE, bạch cầu ái toan trong máu ở nhóm test lẩy da dương tính cao hơn ở nhóm test lẩy da âm tính có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

3.2.3 Ki ể u hình hen theo b ạ ch c ầ u ái toan máu

B ả ng 3.9 : Đặc điể m lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân theo BC ái toan trong máu

Bạch cầu ái toan Đặc điểm

Nhóm bệnh nhân có bạch cầu ái toan cao trên 400 G/L cho thấy tỷ lệ cơ địa dị ứng là 61,3%, trong khi nhóm không có cơ địa dị ứng chỉ đạt 57,5% Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

B ả ng 3.10 : Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân theo BC ái toan trong máu

Bạch cầu ái toan Đặc điểm < 400 G/L ≥ 400 G/L p

- Nồng độ FENO ở nhóm bệnh nhân có bạch cầu ái toan máu ≥ 400 G/L là 28,5 ppb, cao hơn hẳn nhóm có bạch cầu < 400 G/L là 16,4 ppb, sự khác biệt có ý nghĩa ố ớ

3.2.4 Ki ể u hình hen theo F E NO

B ả ng 3.11 : Đặc điể m lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân theo F E NO

Test lẩy da Âm tính (%) 14 (77,8) 4 (22,2)

- Không có sự khác biệt về giới và BMI với nồng độoxit nitrit trong hơi thở ra của bệnh nhân với p > 0,05

- Nhóm bệnh nhân hen có nồng độ FENO ≥ 20 ppb có tuổi trung bình là 9,7 cao hơn nhóm có nồng độ FENO < 20 ppb là 8,6 tuổi, khác biệt với p < 0,05

- Không có sự khác biệt về cơ địa dị ứng, bậc hen giữa các nhóm trẻ có nồng độ FENO khác nhau với p > 0,05

- Ở nhóm trẻ FENO cao trên 20 ppb, trẻ có dương tính với test lẩy da nhiều hơn 47,9% so với 22,2%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

B ả ng 3.12 : Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân theo F E NO

IgE, UI/mL Trung vị

- Chức năng hô hấp FEV1 của nhóm bệnh nhân FENO ≥ 20 ppb là 1,442 lít cao hơn nhóm FENO < 20 ppb là 1,285 lít, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

- Nồng độ IgE trong máu ở nhóm FENO ≥ 20 ppb là 852,0 UI/mL cao hơn nhóm FENO thấp < 20 ppb là 530 UI/mL với khác biệt có ý nghĩa p < 0,05.

- Bạch cầu ái toan ở nhóm FENO ≥ 20 ppb là 790 G/L lớn hơn nhóm FENO thấp < 20 ppb là 414 G/L, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001

Biểu đồ 3.4: Mối liên quan giữa F E NO và bạch cầu ái toan

Nhận xét: có mối tương quan thuận, mức độ yếu giữa FENO và bạch cầu ái toan trong máu: r = 0,310, p < 0,001

Biểu đồ 3.5: Mối liên quan giữa F E NO và IgE toàn phần

Nhận xét: có mối tương quan thuận, mức độ yếu giữa FENO và IgE toàn phần trong máu: r = 0,203, p = 0,012.

M ố i liên quan gi ữa các đặc điể m c ủ a b ệ nh nhân và m ức đáp ứ ng thu ố c 68 1 Diễn biến của bệnh nhân qua 3 tháng điều trị dự phòng bằng ICS 68 2 M ố i liên quan gi ữa các đặc điể m b ệ nh nhân v ới đáp ứ ng thu ố c ICS

3.3.1 Di ễ n bi ế n c ủ a b ệnh nhân qua 3 tháng điề u tr ị d ự phòng b ằ ng ICS

Có 97 bệnh nhân theo dõi đánh giá đáp ứng ICS qua 3 tháng:

Biểu đồ 3.6: Diễn biến mức độ kiểm soát hen theo GINA

Khi bắt đầu nghiên cứu, tất cả bệnh nhân hen đều không được kiểm soát Tuy nhiên, sau 3 tháng, tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát được hen đã tăng lên, trong khi tỷ lệ không kiểm soát giảm xuống còn 20,6%.

Biểu đồ 3.7: Diễn biến mức độ kiểm soát theo ACT

Nhận xét: Điểm ACT của con và bố mẹ cũng tăng lên 21,6 ± 2,9 điểm sau 1 tháng và

Biểu đồ 3.8: Ngày sử dụng thuốc giãn phế quản và liều ICS qua các tháng

Sau một tháng điều trị, số ngày sử dụng thuốc cắt cơn Ventolin xịt giảm còn 1,3 ± 2,3 ngày, và sau ba tháng điều trị, con số này tiếp tục giảm xuống 0,8 ± 1,6 ngày Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

Liều thuốc corticoid xịt dự phòng đã giảm từ 367 ± 120 mcg ban đầu xuống 356 ± 118 mcg sau 1 tháng, nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên, sau 3 tháng điều trị, liều ICS giảm còn 338 ± 121 mcg, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

Biểu đồ 3.9: Diễn biến chức năng hô hấp qua điều trị (%)

Sau 3 tháng điều trị dự phòng, chỉ số FEV1 tăng đáng kể ở bệnh nhân, với mức tăng từ 75,2% lên 89,6% khi nghiên cứu trong cơn hen, tương ứng với mức tăng 14,4% Đối với bệnh nhân nghiên cứu ngoài cơn hen, FEV1 cũng tăng từ 83,7% lên 91,2%, với mức tăng 7,6% Sự khác biệt giữa hai nhóm này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

- Chỉ số FVC cũng tăng sau 3 tháng dự phòng cả ở nhóm bệnh nhân khi nghiên cứu trong cơn cấp và ngoài cơn cấp với p < 0,01

Sau 3 tháng điều trị, chỉ số FEV1/FVC ở nhóm bệnh nhân trong cơn hen đã tăng từ 81,4% lên 84,1%, tương ứng với mức tăng 2,6% có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Trong khi đó, nhóm bệnh nhân ngoài cơn chỉ ghi nhận sự tăng nhẹ 1,7% ở chỉ số FEV1/FVC, nhưng sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê.

Biểu đồ 3.10: Diễn biến chức năng hô hấp qua điều trị (lít)

Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, thể tích FEV1 và FVC của bệnh nhân hen, cả trong cơn và ngoài cơn, đều tăng đáng kể, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).

Biểu đồ 3.11: Diễn biến F E NO qua điều trị

- Nồng độ oxit nitrit chỉ điểm viêm giảm dần từ 26,4 ± 21,1 ppb lúc đầu còn 19,7 ± 16,9 ppb sau 1 tháng và 17,1 ± 11,9 ppb sau 3 tháng với sự khác biệt có ý nghĩa thông kê p < 0,05

3.3.2 M ố i liên quan gi ữa các đặc điể m b ệ nh nhân v ới đáp ứ ng thu ố c ICS sau điề u tr ị

3.3.2.1.Mối liên quan giữa giới tính, tuổi, tuổi khởi phát hen và mức độ kiểm soát B ả ng 3.13: M ố i liên quan gi ữ a gi ớ i tính, tu ổ i và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm Tình trạng n

Không có sự khác biệt về giới tính nam hay nữ, tuổi của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA và ACT với p > 0,05

B ả ng 3.14: M ố i liên quan gi ữ a tu ổ i kh ở i phát hen và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm

Tình trạng n Tuổi khởi phát p

- Không có sự khác biệt về tuổi khởi phát hen của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA với p > 0,05

Khi đánh giá kiểm soát theo ACT, nhóm không kiểm soát có độ tuổi khởi phát hen là 4,5 tuổi, thấp hơn so với nhóm kiểm soát với độ tuổi khởi phát là 7,4 tuổi Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

3.3.2.2 Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể BMI, tiền sử dùng corticosteroid, độ nặng của hen, cơ địa dịứng và mức độ kiểm soát B ả ng 3.15: M ố i liên quan gi ữ a ch ỉ s ố kh ối cơ thể BMI và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm

- Không có sự khác biệt BMI của bệnh nhân ở nhóm không kiểm soát và kiểm soát theo GINA và ACT với p > 0,05

B ả ng 3.16: M ố i liên quan gi ữ a ti ề n s ử dùng corticosteroid, độ n ặ ng c ủ a hen và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm Tình trạng

Dùng corticosteroid trước đây Bậc hen

- Không có mối liên quan giữa tiền sử dùng corticoid trước đây, độ nặng của hen và tình trạng kiểm soát theo GINA và ACT với p > 0,05

3.3.2.3 Mối liên quan giữa phơi nhiễm khói thuốc lá và mức độ kiểm soát hen

B ả ng 3.17: M ố i liên quan gi ữa phơi nhiễ m khói thu ố c lá và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm Tình trạng n Phơi nhiễm với khói thuốc lá p

- Chưa có sự khác biệt về tình trạng phơi nhiễm với khói thuốc lá và tình trạng không kiểm soát hen theo GINA và ACT (ACT < 20 điểm) với p > 0,05

3.3.2.4 Mối liên quan giữa cơ địa dịứng, tình trạng test lẩy da và mức độ kiểm soát hen B ả ng 3.18: M ố i liên quan gi ữa cơ đị a d ị ứ ng, test l ẩ y da và m ức độ ki ể m soát hen Đặc điểm

Cơ địa dị ứng Test lẩy da

Trẻ em có cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính cho thấy khả năng kiểm soát tốt hơn so với nhóm không có cơ địa dị ứng và test âm tính, với tỷ lệ tương ứng là 82,2% và 70,8%; 82,4% và 81,8% Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa đạt ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

- Cơ địa dị ứng, test da dương tính hay âm tính không liên quan đến tình trạng kiểm soát hen của bệnh nhân theo ACT với p > 0,05

3.3.2.5 Phân tích mô hình logistic một số yếu tố với mức độ kiểm soát hen

B ả ng 3.19: Phân tích mô hình logistic m ộ t s ố y ế u t ố liên quan đế n tình tr ạ ng ki ể m soát theo GINA

Các yếu tốảnh hưởng Phân tích đơn biến * Phân tích đa biến **

Dùng corticosteroid trước đó 0,89 (0,31-2,51) 0,831 1,47 (0,43-5,13) 0,530 Phơi nhiễm với thuốc lá (không) 0,71 (0,26-1,92) 0,511 0,95 (0,27-3,32) 0,946

Cơ địa dịứng 1,90 (0,65-5,51) 0,233 1,97 (0,50-7,68) 0,326 Test lẩy da dương tính 1,03 (0,19-5,42) 0,966 0,80 (0,13-4,94) 0,812

* OR; CI95%; p / ** OR hiệu chỉnh; CI95%; p

Chưa có mối liên hệ rõ ràng giữa giới tính, tiền sử sử dụng corticosteroid, phơi nhiễm thuốc lá, cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính với tình trạng kiểm soát hen theo GINA khi áp dụng phân tích đa biến bằng mô hình logistic.

B ả ng 3.20: Phân tích mô hình logistic m ộ t s ố y ế u t ố liên quan đế n tình tr ạ ng ki ể m soát theo ACT

Các yếu tốảnh hưởng Phân tích đơn biến * Phân tích đa biến **

Dùng corticosteroid trước đó 0,48 (0,16-1,39) 0,174 2,01 (0,54-7,46) 0,296 Phơi nhiễm với thuốc lá (không) 0,60 (0,20-1,74) 0,346 1,59 (0,41-6,08) 0,493

Cơ địa dịứng 0,60 (0,15-2,30) 0,458 0,94 (0,19-4,52) 0,940 Test lẩy da dương tính 1,03 (0,19-5,42) 0,966 1,45 (0,21-9,77) 0,699

* OR; CI95%;p/ ** OR hiệu chỉnh; CI95%;p

Chưa có mối liên hệ rõ ràng giữa giới tính, tiền sử sử dụng corticosteroid, phơi nhiễm thuốc lá, cơ địa dị ứng và kết quả test lẩy da dương tính với tình trạng kiểm soát hen theo chỉ số ACT khi áp dụng phân tích đa biến qua mô hình logistic.

3.3.2.6 Liên quan giữa chức năng hô hấp và mức độ kiểm soát hen

B ả ng 3.21: Liên quan gi ữ a ch ức năng hô hấ p và m ức độ ki ể m soát hen

FVC lúc đầ u, % LT p FEV 1 lúc đầ u, % LT p FEV 1 /FVC lúc đầ u, %LT p

CNHH: ch ức năng hô hấ p; KS: ki ể m soát; LT: lý thuy ế t

Nhận xét cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về chức năng hô hấp, cụ thể là FEV1 và tỷ lệ FEV1/FVC, ở giai đoạn đầu của bệnh nhân Bên cạnh đó, tình trạng kiểm soát bệnh hen suyễn cũng không có sự khác biệt theo tiêu chí GINA và ACT.

Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa FVC và liều Flixotide sau điều trị

- Có mối liên quan nghịch mức độ nhẹ giữa FVC lúc đầu và liều ICS sau 3 tháng r = -0,250, p = 0,015

Biểu đồ 3.13: Mối liên quan giữa FEV 1 và liều Flixotide sau điều trị

- Có mối liên quan nghịch mức độ nhẹ giữa FEV1 lúc đầu và liều ICS sau 3 tháng r = -0,251, p = 0,014

Biểu đồ 3.14: Mối liên quan giữa mức độ test phục hồi phế quản và sự thay đổi FEV 1 qua điều trị

Nhận xét: Có mối liên quan thuận, mức độ nhẹ giữa sự phục hồi phế quản và sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng r = 0,319, p=0,003

3.3.2.7 Mối liên quan giữa bạch cầu ái toan, IgE, F E NO và mức độ kiểm soát B ả ng 3.22: M ố i liên quan gi ữ a b ạ ch c ầ u ái toan, IgE và m ức độ ki ể m soát Đặ c điể m Tình tr ạ ng

- Bạch cầu ái toan và IgE của nhóm không kiểm soát theo GINA cao hơn, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

- Bạch cầu ái toan của nhóm ACT ≥ 20 điểm là 630 G/L cao hơn nhóm ACT < 20 điểm là 549 G/L Ngược lại, IgE ở nhóm không kiểm soát ACT <

20 điểm lại cao hơn Nhưng các sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

Biểu đồ 3.15: Mối liên quan giữa bạch cầu ái toan và sựthay đổi

- Có mối liên quan nghịch, mức độ nhẹ giữa bạch cầu ái toan trong máu và sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng điều trị r = - 0,301; p = 0,003

Biểu đồ 3.16: Mối liên quan giữa nồng độ IgE và điểm ACT qua điều trị

- Có mối liên quan nghịch, mức độ nhẹ giữa nồng độIgE trong máu và điểm ACT sau 3 tháng với r = - 0,225; p = 0,039

B ả ng 3.23: M ố i liên quan gi ữ a F E NO và m ức độ ki ể m soát Đặc điể m Tình tr ạ ng n

- Ở nhóm bệnh nhân có FENO ≥ 35 ppb, tình trạng kiểm soát hen theo GINA và ACT tốt hơn nhóm bệnh nhân có FENO < 35 ppb (OR = 1,70;

CI95%:0,51-5,65 và OR = 2,0; CI95%: 0,52-7,60 tương ứng) Tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

Biểu đồ 3.17: Đường cong ROC tính độ nhạy và độđặc hiệu nồng độ

F E NO và kiểm soát hen theo GINA

M ố i liên quan gi ữ a rs28364072 c ủ a gen FCER2, rs242941 c ủ a gen

CRHR1 và đáp ứng điều trị hen bằng ICS

3.4.1.T ỷ l ệ ki ể u gen rs28364072 c ủ a gen FCER2, rs242941 c ủ a gen CRHR1

HÌNH 3.1: Đa hình rs28364072 gen FCER2 ở bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ kiểu gen rs28364072 của gen FCER2

Trong nghiên cứu, 107 bệnh nhân đã được phân tích đa hình rs28364072 của gen FCER2 Kết quả cho thấy, kiểu gen TT chiếm 54,3% với 58 bệnh nhân, kiểu gen TC chiếm 36,4% với 39 bệnh nhân, trong khi kiểu gen CC, ít gặp hơn, chỉ có 10 bệnh nhân, tương ứng với 9,3%.

- Tỷ lệ alen T (major allele – alen gốc) là 72,4%, tỷ lệ alen C (minor allele: alen thay đổi) là 27,6%; p cho Hardy- Wenberg là 0,366

HÌNH 3.2: Đa hình rs242941 gen CRHR1 ở bệnh nhân nghiên cứu

Biểu đồ 3.20: Tỷ lệ kiểu gen rs242941 của gen CRHR1

Trong nghiên cứu gen CRHR1 tại vị trí rs242941, 107 bệnh nhân đã được phân tích Kết quả cho thấy, kiểu gen GG chiếm 80,3% với 86 bệnh nhân, kiểu gen GT có 18,7% với 20 bệnh nhân, trong khi kiểu gen TT là kiểu gen hiếm gặp chỉ có 1 bệnh nhân, chiếm 1%.

- Tỷ lệ alen G (major allele – alen gốc) là 89,7%, tỷ lệ alen T (minor allele: alen thay đổi) là 10,3%, p cho Hardy- Wenberg là 0,890

3.4.2 Ki ể u hình b ệnh nhân theo đa hình rs28364072 gen FCER2

B ả ng 3.24 : Đặc điể m v ề gi ớ i, BMI, tình tr ạ ng d ị ứng theo đa hình rs28364072 gen FCER2

Tiền sử gia đình dịứng

* C: minor allele: alen thay đổ i; T: major allele – alen g ố c

Trong nghiên cứu trên 107 bệnh nhân phân tích gen FCER2 với biến thể rs28364072, có 58 bệnh nhân mang kiểu gen TT, 39 bệnh nhân kiểu gen TC và 10 bệnh nhân kiểu gen CC Kết quả cho thấy không có sự khác biệt về giới tính và chỉ số khối cơ thể (BMI) giữa ba kiểu gen này với p > 0,05.

Trẻ em có cơ địa dị ứng và gia đình có tiền sử mắc bệnh dị ứng thường gặp nhiều hơn ở nhóm gen TC và CC, trong khi nhóm gen TT lại có xu hướng không dị ứng nhiều hơn Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

B ả ng 3.25 : Đặc điểm độ n ặ ng c ủ a hen và ti ề n s ử d ự phòng hen theo đa hình rs28364072 gen FCER2

Cơn hen lúc nhập viện

Chưa điều trị hen bao giờ 32 (60,4) 17 (32,1) 4 (7,5)

Có dự phòng nhưng bỏ trị 26 (48,1) 22 (40,8) 6 (11,1)

Nghiên cứu cho thấy ở ba kiểu gen TT, TC, và CC của gen FCER2, mức độ nặng của bệnh nhân là tương đương nhau Không có sự khác biệt đáng kể nào về tình trạng cơn hen của bệnh nhân trong quá trình khám cũng như tiền sử điều trị dự phòng hen giữa ba nhóm kiểu gen, với giá trị p > 0,05.

B ả ng 3.26 : Đặc điể m v ề c ậ n lâm sàng theo đa hình rs28364072 gen FCER2

FCER2 Đặc điểm TT TC CC* p

IgE, UI/mL Trung vị ( min-max)

* C: minor allele: alen thay đổ i; T: major allele – alen g ố c

- Chức năng hô hấp FEV1 ở nhóm bệnh nhân có kiểu gen TC và CC cao hơn nhóm TT với p < 0,05 FEV1/FVC ở 3 nhóm này không có sự khác biệt

- FENO ở nhóm bệnh nhân kiểu gen CC là 31,7 ppb cao hơn nhóm TT và

TC là 27,0 ppb và 20,7 ppb nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa với p > 0,05

Nồng độ IgE ở bệnh nhân kiểu gen CC đạt 1366,6 UI/ml, cao hơn so với nhóm TT (732,2 UI/ml) và nhóm TC (546,6 UI/ml) Tuy nhiên, sự khác biệt này chưa có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

- Bạch cầu ái toan ở nhóm kiểu gen CC là 6,4% có xu hướng cao hơn 2 nhóm còn lại nhưng sự khác biệt chưa có ý nghĩa với p > 0,05

3.4.3 Ki ể u hình b ệnh nhân theo đa hình rs242941gen CRHR1

Bảng 3.27: Đặc điểm về giới, BMI, tình trạng dịứng theo đa hình rs242941 gen

Tiền sử gia đình dị ứng

* T : minor allele: alen thay đổ i; G: major allele – alen g ố c

Trong nghiên cứu, 107 bệnh nhân đã được phân tích gen CRHR1 với các kiểu gen GG, GT, TT lần lượt là 86, 20 và 1 bệnh nhân Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về giới tính và chỉ số khối cơ thể (BMI) giữa ba kiểu gen này với p > 0,05.

Trẻ em có cơ địa dị ứng và tiền sử gia đình mắc bệnh dị ứng thường gặp nhiều hơn ở kiểu gen GT và TT, trong khi nhóm kiểu gen GG lại có xu hướng gặp ít hơn ở những trường hợp có cơ địa và gia đình không có tiền sử dị ứng Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

B ả ng 3.28 : Đặc điểm độ n ặ ng c ủ a hen và ti ề n s ử d ự phòng hen theo đa hình rs242941 gen CRHR1

Cơn hen lúc nhập viện

Chưa điều trị hen bao giờ (%) 46 (86,8) 6 (11,3) 1 (1,9)

Có dự phòng nhưng bỏ trị (%) 40 (74,1) 14 (25,9) 0

* T : minor allele: alen thay đổ i; G: major allele – alen g ố c

- Ở 3 kiểu gen GG, GT, TT của gen CRHR1 bệnh nhân có độ nặng bằng nhau với p > 0,05

Bệnh nhân có kiểu gen thay đổi TT không gặp cơn hen cấp khi khám Không có sự khác biệt đáng kể về tiền sử điều trị dự phòng hen giữa ba nhóm kiểu gen, với p > 0,05.

B ả ng 3.29 : Đặc điể m v ề c ậ n lâm sàng theo đa hình rs242941 gen CRHR1

CRHR1 Đặc điểm GG GT TT* p

IgE, UI/mL Trung vị ( min-max)

* T : minor allele: alen thay đổ i; G: major allele – alen g ố c

Chức năng hô hấp, bao gồm FVC, FEV1 và tỷ lệ FEV1/FVC, không có sự khác biệt giữa hai nhóm GG và GT Đặc biệt, bệnh nhân có kiểu gen TT không thể đo được chức năng hô hấp ở giai đoạn đầu.

- FENO phế quản, IgE, bạch cầu ái toan, ở 2 nhóm GG và GT không có sự khác biệt với p > 0,05

- Một bệnh nhân kiểu gen TT có FENO phế quản lúc đầu cao: 47 ppb, IgE máu 885 UI/mL, bạch cầu ái toan trong máu tăng 810 G/L

3.4.4 Liên quan c ủ a ki ể u gen FCER2 v ớ i m ức độ đáp ứ ng thu ố c

Có 85 bệnh nhân được phân tích gen theo dõi được đáp ứng ICS qua 3 tháng:

B ả ng 3.30: M ố i liên quan gi ữ a đa hình rs28364072 gen FCER2 và m ức độ đáp ứ ng thu ố c theo GINA

Không kiểm soát Kiểm soát n % n % p

Trong một nghiên cứu, 9 bệnh nhân mang kiểu gen CC đã cho thấy khả năng kiểm soát bệnh hen suyễn sau 3 tháng điều trị bằng ICS Trong số này, 3 bệnh nhân đạt mức kiểm soát một phần, trong khi 6 bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn tình trạng bệnh Đáng chú ý, không có bệnh nhân nào trong nhóm kiểu gen ít gặp CC rơi vào tình trạng không kiểm soát.

- Chưa phát hiện ra mối liên quan giữa kiểu gen CC ở rs28364072 của gen

FCER2 với mức độ kiểm soát hen theo GINA với p > 0,05

B ả ng 3.31: M ố i liên quan gi ữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và m ức độ đáp ứ ng thu ố c theo ACT

- Khi đánh giá tình trạng kiểm soát hen theo ACT, 9 bệnh nhân kiểu gen

Tất cả bệnh nhân kiểu gen CC đều đạt điểm ACT từ 20 trở lên sau 3 tháng điều trị bằng ICS Trong số 9 bệnh nhân, 7 bệnh nhân có điểm ACT từ 21 đến 24, trong khi 2 bệnh nhân có điểm ACT cao hơn 24 (lần lượt là 25 và 27 điểm) Không có bệnh nhân kiểu gen CC nào không kiểm soát với điểm ACT dưới 20.

- Chưa thấy mối liên quan giữa kiểu gen CC ở rs 28364072 của gen FCER2 ớ ức độ ể ớ

Biểu đồ 3.21: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độđáp ứng thuốc theo sựthay đổi FEV 1 sau điều trị

- Trong 3 nhóm kiểu gen, bệnh nhân có kiểu gen CC có sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng điều trị thấp nhất là 8,4% (min-max: -6,5 đến 97,5%), kiểu gen

TC là 8,7% (min-max: -38,0 đến 43,6%) còn kiểu gen TT có sự thay đổi

FEV1 lớn nhất là 27,1% (min-max: -34,7 đến 295,0%) với p khác biệt có ý nghĩa thống kê < 0,05

Biểu đồ 3.22: Mối liên quan giữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và mức độđáp ứng thuốc theo sựthay đổi FEV 1 sau điều trị

Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, nồng độ FENO của nhóm kiểu gen CC đạt 23,6 ± 14,0 ppb, cao hơn đáng kể so với hai nhóm TC và TT, lần lượt là 15,6 ± 9,1 ppb và 14,7 ± 8,6 ppb, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05.

3.4.5 Liên quan c ủ a ki ể u gen CRHR1 v ớ i m ức độ đáp ứ ng thu ố c

B ả ng 3.32: M ố i liên quan gi ữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và m ức độ đáp ứ ng thu ố c theo GINA

Không kiểm soát Kiểm soát p n % n %

* T : minor allele: alen thay đổ i; G: major allele – alen g ố c

- Có 1 bệnh nhân có kiểu gen TT kiểm soát 1 phần sau 3 tháng điều trị ICS

Chưa phát hiện ra mối liên quan giữa đa hình gen CRHR1 ở rs242941 với mức độ kiểm soát hen theo GINA với p > 0,05

B ả ng 3.33: M ố i liên quan gi ữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và m ức độ đáp ứ ng thu ố c theo ACT

* T : minor allele: alen thay đổ i; G: major allele – alen g ố c

Nhận xét: Có 1 bệnh nhân có kiểu gen TT có ACT con sau 3 tháng là 8 điểm,

ACT bố mẹ là 13 điểm, tổng cộng ACT con và bố mẹ của bệnh nhân này là

21 điểm Chưa phát hiện ra mối liên quan giữa đa hình gen CRHR1 ở rs242941 với mức độ kiểm soát hen theo ACT với p > 0,05

B ả ng 3.34: M ố i liên quan gi ữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và m ức độ đáp ứ ng thu ố c theo s ự thay đổ i FEV 1 sau 3 tháng

- Bệnh nhân kiểu gen TT không đo được chức năng hô hấp ban đầu Sự thay đổi FEV1 sau 3 tháng không khác biệt giữa 2 nhóm kiểu gen GG và

BÀN LU Ậ N

Đặc điể m chung b ệ nh nhân

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 65,1% đối tượng là trẻ nam, với tuổi trung bình 9 tuổi và chỉ số BMI là 17,1 Tỷ lệ nam/nữ trong mẫu nghiên cứu là 1,9/1, cho thấy sự chênh lệch giới tính đáng kể Nhiều nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng trẻ nam có nguy cơ mắc hen cao hơn trẻ gái, với tỷ lệ gần gấp đôi Hơn nữa, nồng độ IgE và tỷ lệ mắc các bệnh dị ứng ở trẻ trai cũng cao hơn so với trẻ gái, có thể liên quan đến sự khác biệt trong phát triển phổi, đường dẫn khí và sự thay đổi hormon giữa hai giới trong các giai đoạn phát triển.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng hen phế quản có yếu tố di truyền, với 42,8% bệnh nhân tại Hà Nội có tiền sử gia đình dị ứng Phan Quang Đoàn (2001) cho biết 46,7% bệnh nhân hen cũng có tiền sử dị ứng trong gia đình Hơn 50% trường hợp hen ở trẻ em là hen dị ứng, thường đi kèm với tiền sử bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng, chàm, hay mày đay Dương Thùy Nga đã ghi nhận mối liên quan giữa viêm mũi dị ứng và hen phế quản, cho thấy bệnh nhân hen thường có tiền sử viêm mũi dị ứng Trong nghiên cứu của chúng tôi, 76,3% bệnh nhân có tiền sử bệnh dị ứng và 68,8% có người trong gia đình mắc bệnh dị ứng.

Nghiên cứu về tiền sử bệnh dị ứng ở bệnh nhân cho thấy viêm mũi dị ứng là bệnh đồng mắc phổ biến nhất, chiếm 66,7% Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của J.Henderson, cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa bệnh dị ứng và hen suyễn ở trẻ nhỏ.

Nghiên cứu đoàn hệ Tucson chỉ ra rằng dị ứng là yếu tố nguy cơ chính dẫn đến hen dai dẳng Ở những người có cơ địa dị ứng, viêm mũi dị ứng thường là dấu hiệu đầu tiên trong quá trình phát triển hen, được xem là nguy cơ gây hen Các nghiên cứu cũng cho thấy viêm mũi dị ứng có liên quan đến hen khó kiểm soát, với nồng độ IgE huyết thanh thường tăng cao Hen khởi phát sớm ở trẻ nhỏ thường là hen dị ứng, trong khi hen khởi phát muộn ở trẻ lớn thường là hen không dị ứng hoặc thể kết hợp.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ô nhiễm môi trường và phơi nhiễm với khói thuốc lá là nguyên nhân chính gây khởi phát và làm nặng thêm bệnh hen Khói thuốc lá không chỉ làm suy giảm chức năng phổi nhanh chóng ở bệnh nhân hen, mà còn làm giảm hiệu quả của corticosteroid hít và toàn thân, từ đó làm giảm khả năng kiểm soát bệnh Đặc biệt, phơi nhiễm với khói thuốc lá bắt đầu từ giai đoạn bào thai, với trẻ em có mẹ hút thuốc có nguy cơ khò khè cao gấp 4 lần so với trẻ khác trong năm đầu đời Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 50% trẻ em sống trong gia đình có thành viên hút thuốc, chủ yếu là bố và ông, mà không có trường hợp nào có mẹ hút thuốc Tỷ lệ phơi nhiễm này cao hơn nhiều so với 24% trong nghiên cứu của R Wing.

Thay đổi thời tiết có tác động trực tiếp đến tình trạng khó thở ở trẻ bị hen phế quản, với các yếu tố như nhiệt độ quá nóng hoặc quá lạnh, độ ẩm cao, và sự biến đổi thời tiết trong giai đoạn chuyển mùa làm tăng nguy cơ cơn khó thở Nghiên cứu cho thấy, hoàn cảnh khởi phát cơn hen dị ứng chủ yếu là do thay đổi thời tiết và tiếp xúc với thú nuôi, chiếm đến 92,3%, trong khi cơn hen do vận động chỉ chiếm 21,5% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của D.Washington, trong đó khởi phát hen do dị ứng và thời tiết chiếm tới 79%, cũng như nghiên cứu của Khổng Thị Ngọc Mai, ghi nhận thay đổi thời tiết gây khởi phát hen ở mức 77%.

Trong nghiên cứu với 186 bệnh nhân, chúng tôi ghi nhận chủ yếu là hen nhẹ dai dẳng và trung bình, chiếm tỷ lệ lần lượt là 51,6% và 46,8% Tỷ lệ hen thể nhẹ ngắt quãng rất thấp, và không có bệnh nhân nào bị hen nặng liên tục Số liệu này tương đồng với nghiên cứu PACMAN, trong đó chỉ có 2,8% trẻ em mắc hen nặng, phần lớn là hen nhẹ dai dẳng và trung bình.

Sự tiến bộ trong việc kiểm soát cơn hen tại tuyến cơ sở có thể là nguyên nhân chính, nhưng cũng có thể do đặc thù hình thái hen ở trẻ em khác biệt so với người lớn.

Ghi nhận 55,4% bệnh nhân đến khám có cơn hen cấp, trong đó 53,8% chưa từng được điều trị dự phòng Số còn lại đã từng điều trị nhưng sử dụng thuốc không thường xuyên hoặc tự ngừng khi triệu chứng cải thiện, lo ngại tác dụng phụ, hoặc không biết cần tái khám Một số bệnh nhân ngừng thuốc theo chỉ định bác sĩ nhưng không tái khám định kỳ, dẫn đến triệu chứng hen tái phát Điều này cho thấy việc kiểm soát hen hiệu quả cần sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ, bệnh nhân và gia đình.

Chức năng hô hấp của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu cho thấy FEV1 giảm xuống 78,5% so với lý thuyết, với giá trị FEV1 là 1,353 lít Chỉ số FEF25-75, dùng để đánh giá tắc nghẽn phế quản xa, cũng giảm ở mức 65,8% (Bảng 3.3) Kết quả này thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó, cụ thể là nghiên cứu CAMP với FEV1 đạt 93,4% và FEV1 là 1,63 lít (trong đó nghiên cứu trên 395 trẻ hen có độ tuổi trung bình 8,76 và chiều cao 132,7 cm) và nghiên cứu Costa Rica với FEV1 đạt 97,7% và FEV1 là 1,74 lít.

(nghiên cứu trên 584 trẻ hen tuổi trung bình là 9,03, chiều cao 131,0 cm)

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi và chiều cao của trẻ không có sự khác biệt so với hai nghiên cứu trước, tuy nhiên chỉ số FEV1 thấp hơn có thể do số lượng bệnh nhân mắc hen dai dẳng trung bình cao hơn so với hen thể nhẹ Nghiệm pháp phục hồi phế quản chỉ cho kết quả dương tính ở 50% bệnh nhân, cho thấy rằng chẩn đoán hen ở trẻ nhỏ không chỉ dựa vào chức năng hô hấp mà còn cần xem xét các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng.

Kết quả kiểm tra lẩy da cho thấy có ít nhất một dị nguyên dương tính ở 85,8% trường hợp, tương đồng với nghiên cứu của B Mahut (tỷ lệ dương tính là 84%) Trong số các dị ứng nguyên, D Pteronyssinus là loại phổ biến nhất, chiếm 78% trường hợp, phù hợp với nghiên cứu của Phan Quang Đoàn.

D Pteronyssinus là loài sinh vật phổ biến và thấy nhiều ở nhà bệnh nhân mắc hen phế quản, viêm mũi dị ứng [119] Dị ứng với biểu bì lông súc vật như chó, mèo gặp với tỉ lệkhông cao Như vậy, kiểm soát môi trường trong nhà là một yếu tố quan trọng để loại bỏ yếu tố kích thích khởi phát và quản lý điều trị hen được tốt hơn

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bạch cầu ái toan và nồng độ IgE toàn phần đều tăng cao, với giá trị lần lượt là 595 G/L và 3660,1 UI/mL, phù hợp với các nghiên cứu trước đó của Silvestri và Benjamin Điều này chỉ ra rằng hen có xu hướng dị ứng thông qua kiểu hình Th2, phổ biến ở trẻ em Đo nồng độ oxit nitrit trong hơi thở (FENO) là một phương pháp không xâm lấn, an toàn và đáng tin cậy để đánh giá mức độ viêm đường dẫn khí Kể từ những năm 1990, nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ giữa bạch cầu ái toan trong máu, đờm, dịch rửa phế quản và FENO Do đó, FENO được coi là chỉ số sinh học quan trọng trong việc đánh giá viêm ở bệnh nhân hen.

FENO > 35 ppb ở trẻ HPQ là chỉ điểm tốt cho tình trạng viêm tăng bạch cầu ái toan, có đáp ứng tốt với thuốc corticoid hít [21]

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ FENO ở trẻ em là 23,8 ± 19,2 ppb, cao hơn mức khuyến cáo cho nhóm trẻ khỏe (FENO bình thường < 20 ppb) Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước đây trên thế giới và tại Việt Nam.

Tại Việt Nam, Nguyễn Thị Hồng Liên và cộng sự (J Fran Viet Pneu

2011) tiến hành đo FENO trên 34 bệnh nhân được chẩn đoán hen tại phòng khám Trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai cho thấy:

Phân lo ạ i ki ể u hình hen

Trong y văn, phân loại kiểu hình hen rất đa dạng và chưa thống nhất do tính phức tạp của bệnh Trước đây, hen được chia thành hai loại chính: hen ngoại sinh (hen dị ứng) và hen nội sinh (hen không dị ứng) Gần đây, nhận thức về hen đã thay đổi, coi đây là một hội chứng với nhiều hình thái khác nhau về tác nhân, cơ chế bệnh sinh, kiểu viêm, gen liên quan, cũng như tiên lượng và điều trị Việc phân loại kiểu hình giúp tối ưu hóa chẩn đoán và điều trị Nghiên cứu của F.D Martinez đã xác định 6 kiểu hình ở trẻ nhỏ dựa trên triệu chứng khò khè Nhóm Chuyên gia về kiểu hình hen chia thành 9 nhóm dựa trên yếu tố khởi phát, đặc điểm lâm sàng và dấu ấn viêm Mặc dù phân loại này có giá trị, nhưng chưa đưa ra được phương pháp điều trị rõ ràng Phân loại mới nhất theo Wenzel phân chia hen Th2 dị ứng thành 3 nhóm và hen không Th2 thành 2 nhóm, từ đó định hướng điều trị cho từng bệnh nhân Qua nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy tuổi khởi phát và các dấu ấn dị ứng là yếu tố quan trọng trong việc hiểu rõ kiểu hình hen.

4.2.1 Ki ể u hình hen theo tu ổ i kh ở i phát

Nghiên cứu về kiểu hình hen theo tuổi khởi phát cho thấy, tuổi dưới 6 được xem là tuổi tiền học đường, trong khi tuổi trên 12 là tuổi tiền dậy thì, phân biệt rõ giữa hen dị ứng và hen khởi phát muộn tăng bạch cầu ái toan Tỷ lệ hen khởi phát trước 6 tuổi chiếm 32,8%, và trước 12 tuổi là 95,2% Không có sự khác biệt về giới tính hay độ nặng của hen ở các lứa tuổi khởi phát Trẻ khởi phát hen trước 12 tuổi có cơ địa dị ứng cao hơn, nhưng sự khác biệt chưa đạt ý nghĩa thống kê Tuổi khởi phát hen được xác định là yếu tố quan trọng trong phân loại thể lâm sàng hen phế quản, với tỷ lệ viêm mũi dị ứng là 66,7% và chàm là 13,4% Đặc biệt, nồng độ IgE toàn phần và IgE đặc hiệu cao hơn ở nhóm trẻ khởi phát sớm, với nồng độ IgE trước 6 tuổi là 824,0 UI/ml, vượt trội so với các nhóm khởi phát sau.

Nghiên cứu cho thấy nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra (FENO) ở nhóm bệnh nhân hen khởi phát sau 12 tuổi đạt 31,1 ppb, cao hơn so với hai nhóm tuổi còn lại Điều này có thể do một số bệnh nhân trong nhóm khởi phát muộn đến khám khi đang trong cơn hen, dẫn đến nồng độ FENO tăng cao Tuy nhiên, các dấu ấn khác như bạch cầu ái toan không có sự khác biệt giữa các nhóm tuổi.

Chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt về sự suy giảm chức năng hô hấp FEV1 giữa các lứa tuổi khởi phát hen (Bảng 3.6)

4.2.2 Ki ể u hình hen theo tình tr ạ ng d ị ứng (theo hướ ng Th2)

Khái niệm miễn dịch đã phân chia dị ứng thành hai nhóm chính, trong đó phản ứng dị ứng qua trung gian loại I thường gặp ở trẻ em với tỷ lệ khởi phát sớm từ 45-88% Nghiên cứu cho thấy rằng 76,3% trẻ có tiền sử dị ứng và 68,8% có gia đình có tiền sử dị ứng, điều này cho thấy sự liên quan mạnh mẽ giữa yếu tố di truyền và tình trạng dị ứng ở trẻ em.

Trong nghiên cứu về dấu ấn viêm dị ứng, tỷ lệ dương tính với ít nhất một dị nguyên khi thực hiện test lẩy da đạt 85,8% Bên cạnh đó, nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra từ 20 ppb trở lên là 45,3%, và số lượng bạch cầu ái toan trong máu cũng được ghi nhận.

400 G/L trở lên là 60,4% (Biểu đồ 3.3; Bảng 3.9; Bảng 3.11)

Test da dương tính và âm tính:

Nghiên cứu về bệnh nhân có test lẩy da dương tính với các dị nguyên như D pteronyssius, D farinae, Blomia, và biểu bì lông súc vật cho thấy không có sự khác biệt về giới tính, chỉ số khối cơ thể (BMI), độ nặng của hen hay chức năng hô hấp (FEV1) so với nhóm âm tính Tuy nhiên, nhóm dương tính có tiền sử dị ứng cao hơn (p < 0,05) Ngoài ra, các chỉ số bạch cầu ái toan máu, IgE và FENO ở nhóm trẻ dương tính đều cao hơn đáng kể so với nhóm âm tính, cụ thể là 630 so với 344 G/L, 748 so với 353 UI/mL, và 25,3 so với 15,8 ppb, phù hợp với nghiên cứu trước đó.

Silvestri ghi nhận sự khác biệt về bạch cầu ái toan giữa hai nhóm test da dương tính và âm tính, với giá trị lần lượt là 500 và 125 G/L Ngoài ra, sự khác biệt FENO giữa hai nhóm dương tính và âm tính cũng được chỉ ra.

23,9 và 7,9 ppb (với p = 0,0001) Cũng theo L.Enrique và F.Cibella, ở nhóm trẻ có test da dương tính thì nồng độ FENO tăng hơn [129],[130] Bạch cầu ái toan, IgE,

FENO tăng cao ở trẻ em mắc hen dị ứng có thể liên quan đến sự khác biệt trong cơ chế bệnh học giữa hai dạng hen, dẫn đến việc kích hoạt các tế bào viêm và chất gây viêm khác nhau Nghiên cứu cho thấy sự khác biệt rõ rệt về thành phần tế bào T và các cytokine trong đường hô hấp giữa bệnh nhân hen dị ứng và không dị ứng.

Bạch cầu ái toan máu cao và thấp:

Có nhiều ngưỡng chia nhóm bạch cầu ái toan để đánh giá thấp và cao như 300, 350 hay 400 G/L, nhưng đa số tác giả trên thế giới, hay theo tác giả

Nguyễn Công Khanh nhận thấy ngưỡng cắt 400 G/L là tăng bạch cầu ái toan

Trong nghiên cứu của chúng tôi, hai nhóm được phân chia dựa trên bạch cầu ái toan trong máu: nhóm dưới 400 G/L và nhóm trên 400 G/L Kết quả cho thấy các chỉ số nhân trắc cơ bản như BMI, giới tính, tuổi tác và độ nặng hen không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (Bảng 3.9) Điều này trái ngược với nghiên cứu trước của J.R.Konradsen, nơi ông chỉ ra rằng tuổi và độ nặng hen của nhóm bạch cầu ái toan thấp thấp hơn so với nhóm bạch cầu ái toan cao, có thể do ông sử dụng ngưỡng bạch cầu ái toan là 300 G/L Ngoài ra, tác giả cũng không phát hiện sự khác biệt về cơ cấu giới tính giữa hai nhóm.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 61,3% bệnh nhân có cơ địa dị ứng cho thấy bạch cầu ái toan trên 400 G/L cao hơn so với nhóm không có cơ địa dị ứng Nồng độ IgE ở nhóm bạch cầu ái toan cao cũng vượt trội hơn nhóm bạch cầu ái toan thấp Đặc biệt, nồng độ oxit nitrit giữa hai nhóm có sự khác biệt rõ rệt, với giá trị lần lượt là 28,5 và 16,4 ppb, có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001.

Bạch cầu ái toan trong máu, được kích thích bởi IL5, là chỉ điểm viêm của tình trạng viêm hệ thống qua trung gian Th2 Nghiên cứu gần đây cho thấy bạch cầu ái toan máu không chỉ liên quan đến tình trạng viêm tại chỗ ở đường hô hấp mà còn đóng vai trò độc lập trong hen phế quản Nhóm bệnh nhân hen có cả bạch cầu ái toan và nồng độ FENO cao sẽ bị ảnh hưởng bởi các kích thích viêm hô hấp, do đó, khuyến nghị điều trị cần bao gồm corticoid đường uống và kháng IgE.

Một kiểu hình hen khác là tăng bạch cầu ái toan khởi phát muộn, thường gặp ở người trưởng thành và có mức độ nặng Đặc điểm của kiểu hình này là bạch cầu ái toan tăng cao kéo dài dù được điều trị bằng corticoid liều cao, nhưng có phản ứng tích cực với điều trị kháng thể kháng IL5 và thuốc kháng cysteinyl leukotriene Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 9 bệnh nhân khởi phát hen sau 12 tuổi, và mức bạch cầu ái toan không khác biệt so với nhóm bệnh nhân khác.

Nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra cao và thấp:

Nồng độ oxit nitrit trong khí thở ra là chỉ số quan trọng phản ánh viêm đường hô hấp do con đường Th2, được kích thích bởi các cytokine IL4 và IL13 Giá trị FENO là công cụ hữu ích trong việc chẩn đoán viêm đường dẫn khí có liên quan đến sự gia tăng bạch cầu ái toan.

Nhiều nghiên cứu toàn cầu đã xác định giá trị 20 ppb là ngưỡng cắt FENO, theo khuyến cáo của Hội lồng ngực Mỹ, vì vậy chúng tôi phân chia thành hai nhóm FENO thấp và cao dựa trên ngưỡng này Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về giới tính và chỉ số khối cơ thể BMI giữa hai nhóm Thêm vào đó, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng không có mối liên hệ giữa nồng độ FENO và tình trạng béo phì ở bệnh nhân hen, điều này gợi ý rằng trẻ béo phì không làm tăng phản ứng viêm đường thở Đáng chú ý, nhóm bệnh nhân có nồng độ FENO cao có tuổi trung bình lớn hơn so với nhóm FENO thấp, điều này phù hợp với nghiên cứu của F.W Ko.

Nồng độ oxit nitrit ở trẻ em tăng theo chiều cao và kích thước lồng ngực, thường ổn định khi đến tuổi dậy thì Nồng độ dưới 20 ppb được coi là bình thường, trong khi nồng độ trên 20 ppb là ngưỡng bệnh lý, không phụ thuộc vào tuổi, giới tính hay chiều cao.

M ố i liên quan gi ữa các đặc điể m lâm sàng và c ậ n lâm sàng c ủ a

4.3.1 Di ễ n bi ế n b ệnh nhân qua 3 tháng điề u tr ị d ự phòng ICS

Với 97 bệnh nhân qua 3 tháng can thiệp dự phòng có các kết quả sau:

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã sử dụng corticosteroid hít đơn thuần (Flixotide) để xịt dự phòng hen cho bệnh nhân, đồng thời theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và chức năng hô hấp nhằm đánh giá mức độ đáp ứng với thuốc Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều có triệu chứng hen nhưng chưa được chẩn đoán hoặc đã được chẩn đoán nhưng ngừng điều trị, dẫn đến tình trạng hen không kiểm soát.

Tỷ lệ kiểm soát theo tiêu chí lâm sàng của GINA đã có sự cải thiện đáng kể: sau 1 tháng, tỷ lệ kiểm soát hoàn toàn đạt 50,5% và kiểm soát một phần là 21,6%; sau 3 tháng, tỷ lệ kiểm soát hoàn toàn tăng lên 53,6% và kiểm soát một phần là 25,8%, trong khi chỉ còn 20,6% chưa kiểm soát (Biểu đồ 3.6) Điểm ACT của cả con và bố mẹ cũng tăng từ 21,6 ± 2,9 điểm sau 1 tháng lên 22,6 ± 3,2 điểm sau 3 tháng với p < 0,01 (Biểu đồ 3.7) Tỷ lệ kiểm soát theo ACT (từ 20 điểm trở lên) đạt 82,5%.

Theo nghiên cứu của G.R Blomberg, tỷ lệ kiểm soát hen suyễn với các thuốc điều trị khác nhau chỉ đạt 24% hoàn toàn, 20% kiểm soát một phần và 56% không kiểm soát Nghiên cứu AIRIAP 2, khảo sát trên 988 trẻ em dưới 16 tuổi, cho thấy chỉ có 2,5% bệnh nhân kiểm soát hoàn toàn, 44,0% kiểm soát một phần và 53,4% không kiểm soát.

Năm 2014, Bệnh viện Trung ương Huế ghi nhận tỷ lệ kiểm soát hen ở 123 bệnh nhi HPQ với 17,07% kiểm soát tốt, 43,09% kiểm soát một phần và 39,84% không kiểm soát Đánh giá kiểm soát hen theo ACT trên 2062 bệnh nhân trên 12 tuổi ở 8 vùng Châu Á-Thái Bình Dương cho thấy 59% có điểm ACT < 20, chỉ 41% đạt kiểm soát với ACT > 20 Nghiên cứu của Trần Thúy Hạnh chỉ ra rằng chỉ 39,7% bệnh nhân trưởng thành ở Việt Nam đạt được kiểm soát hen.

Sau 12 tuần điều trị bằng Seretide, 88,2% trẻ em cho thấy sự cải thiện trong tình trạng hen suyễn Kết quả này có thể bị ảnh hưởng bởi tiêu chuẩn đánh giá và thời điểm đánh giá, cũng như sự khác biệt trong các loại thuốc được sử dụng để dự phòng hen.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, khi tỷ lệ bệnh nhân kiểm soát hen tăng lên, số ngày sử dụng thuốc cắt cơn ventolin đã giảm dần theo thời gian, cụ thể là 1,3 ngày sau 1 tháng và 0,8 ngày sau 3 tháng (Biểu đồ 3.8).

Liều ICS trung bình ban đầu trong nghiên cứu là 367 ± 120 mcg fluticasone propionate, tương đương với liều cho hen nhẹ và trung bình của A.M.Fitzpatrick là 368 ± 184 mcg fluticasone Sau 1 tháng điều trị, liều giảm còn 356 mcg nhưng chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,127 Tuy nhiên, sau 3 tháng, liều ICS đã giảm xuống còn 338 mcg với p < 0,01, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa.

Liều ICS giảm dần phù hợp với kiểm soát hen trên lâm sàng của bệnh nhân đã tốt lên nhiều

Trong nghiên cứu, các chỉ số về chức năng hô hấp biến đổi rõ hơn:

Sau 3 tháng điều trị dự phòng, chỉ số FEV1 và FVC của bệnh nhân đều có sự tăng trưởng đáng kể, bất kể tình trạng bệnh nhân là trong cơn hen hay ngoài cơn hen Cụ thể, bệnh nhân trong cơn hen ghi nhận FEV1 tăng 0,322 L (14,4%), trong khi bệnh nhân ngoài cơn hen có mức tăng 0,173 L (7,6%) Sự cải thiện này cho thấy hiệu quả rõ rệt của phương pháp điều trị, với p khác biệt so với ban đầu là 0,244 L (11,7%).

0,01 Chỉ số Gansler FEV1/FVC tăng lên hơn sau điều trị được 2,3% với p <

0,05 và 1,7% với bệnh nhân ngoài cơn với p = 0,227 (Biểu đồ 3.9 và 3.10)

Kết quả nghiên cứu cho thấy sự cải thiện chỉ số FEV1 là 0,237 L, tương đương 16,79%, sau 12 tuần điều trị bằng fluticasone cho 317 bệnh nhân hen người lớn Điều này tương đồng với các phát hiện trong nghiên cứu CAMP (Quản lý hen ở trẻ em).

Nghiên cứu trên 147 trẻ em hen với độ tuổi trung bình 8,7 cho thấy sau 8 tuần điều trị bằng corticoid hít (ICS), chức năng hô hấp FEV1 cải thiện 5,2% Kết quả này cùng với sự gia tăng tỷ lệ kiểm soát hen cho thấy trẻ em đã phản ứng tích cực với việc điều trị bằng corticoid đơn thuần trong việc phòng ngừa hen.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ oxit nitrit chỉđiểm viêm giảm dần từ 26,4 ppb lúc đầu còn 19,7 ppb sau 1 tháng với p < 0,05 và 17,1 ppb sau

Sau 3 tháng điều trị bằng ICS, nồng độ FENO của bệnh nhân giảm đáng kể với p < 0,001, cho thấy tình trạng viêm đường thở đã cải thiện (Biểu đồ 3.11) Khi phân nhóm bệnh nhân theo tình trạng cơn hen cấp và ngoài cơn hen cấp, nồng độ FENO đều giảm sau điều trị, không có sự khác biệt giữa hai nhóm Cụ thể, FENO trong cơn lúc đầu là 26,2 ± 21,2 ppb và sau 3 tháng điều trị giảm xuống 17,3 ± 10,9 ppb; trong khi FENO ngoài cơn lúc đầu là 26,7 ± 21,1 ppb và sau điều trị giảm còn 17,0 ± 13,1 ppb Điều này có thể do đối tượng nghiên cứu chủ yếu là bệnh nhân hen không ổn định, dẫn đến không có sự khác biệt rõ rệt về FENO giữa hai tình trạng.

Corticoid ức chế sự phiên mã của gen iNOS, ngăn cản sản xuất NO từ tế bào viêm dưới tác động của cytokine, dẫn đến giảm nồng độ NO trong khí thở Mức độ sản xuất NO phản ánh hoạt tính của iNOS trong tình trạng viêm nhạy cảm với corticoid Sự giảm FENO khi điều trị corticoid diễn ra nhanh chóng, trong khoảng thời gian từ 48 giờ đến 1 tuần, tùy thuộc vào liều điều trị ban đầu Tuy nhiên, nếu tình trạng viêm đường dẫn khí ở bệnh nhân hen chưa được kiểm soát hoàn toàn, nồng độ NO có thể vẫn cao.

FENO vẫn còn tăng cao

Nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần của Lim cho thấy budesonide hít làm giảm đáng kể nồng độ FENO và cải thiện tình trạng viêm đường dẫn khí, được đánh giá qua các phương pháp như test methacholin, định lượng bạch cầu ái toan trong đờm và sinh thiết phế quản Ngoài ra, budesonide cũng cải thiện tình trạng tắc nghẽn phế quản FEV1 và lâm sàng Ở trẻ em, các nghiên cứu cho thấy corticoid toàn thân hoặc hít đều giúp giảm nồng độ FENO ở bệnh nhân hen cấp tính và ổn định C.A Sorkness báo cáo rằng fluticasone đơn thuần giảm FENO hiệu quả hơn so với fluticasone/salmeterol hoặc montelukast sau 6 tuần điều trị, đồng thời cải thiện kiểm soát hen tốt hơn.

Sự thay đổi nồng độ FENO có mối liên hệ chặt chẽ với liều lượng corticoid được sử dụng Nghiên cứu của Khaviton và cộng sự chỉ ra rằng nồng độ FENO giảm sau 3 ngày ở nhóm điều trị bằng Budesonide, với mức giảm lớn hơn ở nhóm sử dụng liều cao Tương tự, nghiên cứu của P.E Silkoff cũng cho thấy mối quan hệ tỷ lệ nghịch giữa liều corticoid, cụ thể là beclomethasone dipropionate, và nồng độ FENO.

800 mcg/ngày) và nồng độ FENO [157]

Nghiên cứu cho thấy nồng độ FENO có mối liên hệ chặt chẽ với mức độ kiểm soát bệnh hen Cụ thể, khi chỉ số FENO giảm từ 40% trở lên so với giá trị ban đầu, điều này cho thấy hen đang được kiểm soát tốt Ngược lại, tình trạng mất kiểm soát hen có liên quan đến sự gia tăng tối thiểu 30% giá trị FENO giữa hai lần đo ở bệnh nhân hen không có viêm mũi dị ứng.

(và sự tăng tối thiểu 40% với bệnh nhân hen kèm viêm mũi dịứng) [159]

M ố i liên quan gi ữa đa hình gen và đáp ứ ng thu ố c

4.4.1 Ki ể u hình hen theo đa hình gen FCER2 và CRHR1

Việc phân loại hen thành các kiểu hình (phenotype) đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp cận và điều trị bệnh Tuy nhiên, nhờ vào sự tiến bộ của sinh học phân tử, các nghiên cứu hiện nay còn chỉ ra các dưới nhóm của hen phế quản, được xác định dựa trên các cơ chế sinh bệnh học phân tử chức năng riêng biệt (endotype).

Trong đó, những dấu ấn miễn dịch, những gen gây hen, các gen liên quan đến đáp ứng thuốc ngày càng được quan tâm

Chúng tôi đã phân tích hai gen FCER2 và CRHR1 liên quan đến đáp ứng corticosteroid Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng đa hình rs28364072 của gen FCER2 và rs242941 của gen CRHR1 có liên quan đến hiệu quả của corticosteroid trong điều trị hen.

107 bệnh nhân giải trình tự gen FCER2, xác định tính đa hình rs28364072, kiểu gen TT chiếm tỷ lệ cao nhất là 54,3%, kiểu gen TC là 36,4% và kiểu gen

CC là 10 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 9,3% (Biểu đồ 3.19)

Chúng tôi phát hiện không có sự khác biệt về chỉ số khối cơ thể giữa nam và nữ trong các kiểu gen Tỷ lệ cơ địa dị ứng được ghi nhận trong nhóm này.

Tỷ lệ TT cao nhất đạt 53,6% Qua phân tích, chúng tôi nhận thấy số bệnh nhân có cơ địa dị ứng so với bệnh nhân không có cơ địa dị ứng ở từng nhóm kiểu gen TT, TC, CC lần lượt là 44/14, 29/10 và 9/1.

Trong một nghiên cứu về mối liên quan giữa dị ứng và đa hình rs28364072 ở gen FCER2, kết quả cho thấy trong số 10 bệnh nhân có kiểu gen CC, có tới 9 bệnh nhân có tiền sử dị ứng Tương tự, tỷ lệ trẻ có tiền sử gia đình dị ứng so với trẻ không có tiền sử gia đình dị ứng ở nhóm gen CC, TC, TT lần lượt là 8/2, 30/9, 34/24, cho thấy nhóm kiểu gen CC có tỷ lệ cao nhất Điều này gợi ý rằng có thể tồn tại mối liên hệ giữa tình trạng dị ứng của trẻ và kiểu gen CC.

Trong nghiên cứu về tình trạng hen ở trẻ, không có sự khác biệt đáng kể về độ nặng của hen giữa các nhóm kiểu gen, dù trẻ có cơn hen cấp hay đã được dự phòng trước đó Tuy nhiên, nhóm có kiểu gen TC cho thấy chức năng hô hấp tốt nhất, với các chỉ số FEV1, FVC theo lít và FEF25-75 đạt mức p < 0,05.

Các chỉ số như nồng độoxit nitrit trong hơi thở ra ở nhóm có kiểu gen

Nhóm kiểu gen CC có nồng độ bạch cầu ái toan cao nhất với 31,7 ppb, vượt trội so với 20,7 ppb của TC và 27,0 ppb của TT (Bảng 3.26) Nồng độ IgE trong nhóm CC đạt 1366,6 UI/mL, cao hơn đáng kể so với 546,6 UI/mL của TC và 732,2 UI/mL của TT, cho thấy nhóm CC có xu hướng dị ứng nhiều hơn So với các nhóm khác, nồng độ IgE của nhóm kiểu gen CC là 1366,6 UI/mL, khẳng định sự khác biệt rõ rệt trong tình trạng dị ứng của bệnh nhân.

(min-max: 470,5-2471,0) và nồng độ IgE của nhóm kiểu gen phổ biến gồm

Nồng độ IgE ở nhóm CC trong nghiên cứu của chúng tôi là 664,1 UI/mL (min-max: 14,6-9643,0) với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,022) Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của K.J.Tantisira, cho thấy nồng độ IgE cao hơn ở trẻ da trắng có đa hình T2206C, liên quan đến số cơn hen cấp nặng với OR = 1,85 (95%CI: 1,04-3,26; p=0,006) Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tăng nồng độ IgE liên quan đến số cơn hen cấp, tần suất khám cấp cứu và nhập viện ở trẻ Đặc biệt, ở nhóm bệnh nhân kiểu gen CC sử dụng corticoid, nồng độ IgE cao hơn có thể do sự suy giảm của CD23.

Trong 107 bệnh nhân phân tích gen CRHR1, xác định tính đa hình rs

242941, kiểu gen GG và kiểu gen GT chiếm tỷ lệ chính 80,3% và 18,7%, chỉ có 1 bệnh nhân có kiểu gen tần số nhỏ TT (Biểu đồ 3.20) Bệnh nhân kiểu gen

TT là một bé trai 6 tuổi, gầy với chỉ số BMI là 14,3, thường xuyên bị nổi mày đay không rõ nguyên nhân Xét nghiệm cho thấy số lượng bạch cầu ái toan trong máu là 810 G/L, IgE toàn phần là 885 UI/mL, và nồng độ oxit nitrit trong hơi thở ra là 47 ppb Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn khi đo chức năng hô hấp và cần lặp lại Đối với hai nhóm kiểu gen GG và GT, các chỉ số lâm sàng và xét nghiệm không có sự khác biệt đáng kể Tuy nhiên, nhóm kiểu gen GG có nhiều bệnh nhân bị cơn hen cấp hơn, và chỉ số FEF25-27 của nhóm GG thấp hơn nhóm GT với p < 0,05.

4.4.2 M ố i liên quan gi ữa đa hình rs242941 gen CRHR1 và đáp ứ ng thu ố c

CRHR1 mã hóa cho thụ thể kết cặp G-protein, có liên quan đến các neuropeptide và sản xuất corticoid nội sinh Do đó, CRHR1 có khả năng ảnh hưởng đến đáp ứng với corticoid ngoại sinh.

Trên 2 thử nghiệm lâm sàng cả ởngười lớn và trẻ em sử dụng corticoid hít từ 6 đến 8 tuần, tình trạng cải thiện FEV1 nhiều nhất được nhận thấy ở nhóm kiểu gen TT của rs242941 Sự biến đổi FEV1 ở nhóm kiểu gen TT là 13,28 ± 3,11% so với nhóm GG là 5,49 ± 1,40% trong nghiên cứu ở người lớn, trong nghiên cứu CAMP với sự biến đổi FEV1 là 17,80 ± 6,77% ở nhóm kiểu gen TT so với 7,57 ± 1,5% ở nhóm kiểu gen GG (wild type homozygotes) [10]

Một số nghiên cứu cho thấy kết quả trái ngược về ảnh hưởng của đa hình gen CRHR1 đến chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen Cụ thể, nghiên cứu của E.B Mougey và cộng sự (2013) trên 65 người hen da trắng cho thấy sự thay đổi FEV1 sau 16 tuần điều trị ICS ở alen hiếm gặp và alen phổ biến, với p = 2,07 x 10 -3 Bên cạnh đó, 4 đa hình khác của CRHR1 như rs739645, rs1876831, rs1876829 và rs1876828 cũng cho thấy sự cải thiện FEV1 tốt hơn ở đồng hợp tử đột biến Trong khi đó, A.J Roger và cộng sự phát hiện đa hình rs242941, kiểu gen TT của CRHR1 có liên quan đến sự kém cải thiện chức năng hô hấp (OR = 1,9) nhưng không liên quan đến số cơn hen cấp (OR = 0,95) sau 4 năm theo dõi Ngược lại, nghiên cứu của A Dijkstra trong 20 năm theo dõi cho thấy không có mối liên quan giữa các đa hình CRHR1 ở rs242941, rs242939, rs1876828 với sự cải thiện chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen.

Sự khác biệt trong kết quả có thể xuất phát từ tiêu chí đánh giá sự thay đổi FEV1 và thời gian nghiên cứu khác nhau Corticoid có thể liên quan đến sự cải thiện chức năng hô hấp ngắn hạn rõ ràng hơn ở nhóm kiểu gen ít gặp TT so với nghiên cứu trung và dài hạn.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có một bệnh nhân kiểu gen TT ở rs242941 của gen CRHR1, tần suất alen hiếm gặp là 10,3%, tần suất kiểu gen

TT là 1% Sau 3 tháng điều trị, bệnh nhân này kiểm soát một phần với điểm ACT là 21, nhưng không có số liệu về chức năng hô hấp ban đầu Với quy mô và cỡ mẫu nhỏ, chúng tôi chưa tìm thấy mối liên quan giữa đa hình gen CRHR1 và mức độ đáp ứng thuốc theo GINA, ACT, hay sự thay đổi FEV1 Chúng tôi hy vọng rằng với thời gian nghiên cứu lâu hơn và cỡ mẫu lớn hơn, mối liên quan của đa hình gen CRHR1 với mức độ đáp ứng corticoid sẽ được đánh giá chính xác hơn.

4.4.3 M ố i liên quan gi ữa đa hình rs28364072 gen FCER2 và đáp ứ ng thu ố c

FCER2 mã hóa cho CD23, một thụ thể gắn với IgE có ái lực thấp, trong khi corticosteroid làm giảm biểu hiện của FCER2 và sản xuất CD23 Đa hình rs28364072 (T2206C) trong gen FCER2 có liên quan đến nồng độ IgE tăng cao và các cơn hen nặng ở trẻ em, ngay cả khi đã được điều trị bằng ICS Tần suất alen hiếm gặp này ở người da trắng là 26%, và đột biến này làm tăng nguy cơ cơn hen cấp 3,95 lần ở trẻ da trắng và 3,08 lần ở trẻ Mỹ gốc Phi.