Chương 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. Điều trị dự phòng hen phế quản
1.4.2. Corticosteroid trong điều trị hen phế quản
1.4.2.1. Cơ chế chống viêm của corticosteroid
Glucocorticosteroid nội sinh được tổng hợp ở tuyến vỏ thượng thận dưới sự điều hòa của trục nội tiết: dưới đồi – tuyến yên – thượng thận. Dưới
tác dụng của các yếu tố gây viêm và stress, vùng dưới đồi bị kích thích và giảiphóng Corticotropin releasing hormone (CRH). Hormon này đóng vai trị điều hòa sự bài tiết của Adrenocorticotropic hormone (ACTH) và hệ cathecholamin đáp ứng với CRH. CRH được gắn với thụ thể là CRHR mà dưới nhóm là CRHR1 ở thùy trước tuyến yên làm ACTH ở tuyến yên được giải phóng để kết hợp với thụ thể Melanocortin 2 (MCR2) trên vỏ thượng thận, gây kích thích tổng hợp và bài tiết cortisol [46].(Hình 1.5)
HÌNH 1.5: Hoạt động của glucocorticosteroid [47], [48]
Cả glucocorticoid (GC) nội sinh và ngoại sinh đều kết hợp với thụ thể của glucocorticoid (glucocorticod receptor - GR ) trong bào tương. GR trong bào tương bị ức chế, giới hạn bởi phức hợp protein gồm 2 tiểu phần 70 và 90 Heat shock protein (HS970 và HSP90). Khi GC vào bào tương kết hợp với GR thì protein heat shock 70, 90 bị tách ra khỏi GR tạo điều kiện cho sự kết hợp giữa GC và GR để đi vào nhân tế bào. Có 2 dạng GR là GRα và GRβ
nhưng chỉGRα gắn với GC tạo ra sự phiên mã: 2 phức hợp α GC-GR kết hợp trên phần nhận diện glucocorticoid (glucocorticoid response element) của phân tử DNA và mở đầu quá trình phiên mã cho sự hình thành các protein chống viêm như: Annexin 1, SLPI (secretory leukoprotease inhibitor), MKP1, GIL2 [49]. Đây chính là cơ chế chống viêm thứ nhất của cortircosteroid khi sử dụng ở liều cao.
Mặt khác, phức hợp GC-GR kết hợp với các yếu tố sao chép tiền viêm (NF-kB, AP-1) và yếu tố đồng vận hoạt hóa nhân tế bào CREB gây bất hoạt các gen gây viêm, làm ức chế quá trình sản xuất protein gây viêm [50]. Phức hợp GC-GR cũng có thể gây bất hoạt trực tiếp men HAT dẫn đến giảm tổng hợp protein viêm. Đây là cơ chế chống viêm thứ 2 của GC nhưng thường xảy ra muộn hơn và với corticosteroid liều thấp.
Cơ chế chống viêm thứ 3 của GC thơng qua hệ thống tín hiệu là các thụ thể của GC trên màng tế bào (còn gọi là hệ thống tín hiệu khơng qua con đường gen - non genomic pathways) ức chế sự phân hủy của norepinephine tại chỗ (Hình 1.6).
HÌNH 1.6: Cơ chế phân tử chống viêm của corticosteroid [50]
Trong khi GC-GR tạo điều kiện kích thích sao chép các gen mã hóa các protein chống viêm theo cơ chế 1 thì có một phần nhỏ các phức hợp này cũng kết hợp trên các vùng nhận diện của một số gen khác và có tác dụng ngược là làm ức chế sao chép protein gây ra tác dụng phụ của corticorsteroid như giảm osteocalcin, giảm keratin, giảm POMC (Pro-opiomelaocortin), CRF1 (Hình 1.7).
HÌNH 1.7: Cơ chế chống viêm và tác dụng phụ của corticosteroid [51]
1.4.2.2. Cơ chế kháng corticosteroid (CS)
Cơ chế của hen kháng CS đa dạng, khác nhau ở từng cá thể và còn tiếp tục được nghiên cứu. Lambers nhận thấy ở những bệnh nhân kháng corticosteroid khơng có sự thiếu hụt cortisol (những bệnh nhân bị hội chứng Addison). Sự thiếu đáp ứng với CS đường uống cũng khơng thể giải thích bằng cơ chế giảm hấp thu ở dạ dày - ruột hoặc do được động học của thuốc [52]. Điều này gợi ý cơ chế của kháng CS nghiêng về ảnh hưởng chống viêm của CS hơn là sự chuyển hóa và hoạt động nội sinh của thuốc. Sự giảm hay mất khả năng chống viêm của CS dẫn đến tình trạng kháng trị trong hen được đề cập đến do sự bất thường trong từng giai đoạn của hoạt động của thụ thể glucocorticosteroid như: bất thường trong biểu hiện, kết hợp giữa corticosteroid và thụ thể glucocorticosteroid, sự di chuyển vào nhân tế bào để thực hiện quá trình sao chép dưới tác động của gen và yếu tố môi trường [53],[54].
truyền liên quan đến đáp ứng CS [52]. Một nghiên cứu của Ducharme và cộng sự trên bệnh nhân hen nhạy cảm với corticosteroid và bệnh nhân kháng corticosteroid trên 11 gen đã chỉ ra có sự liên quan giữa gen và kháng corticosteroid, đó là các nhóm gen liên quan đến sự mã hóa các thành phần chính của con đường liên quan đến hoạt động của corticosteroid [55]. Các nhóm gen chính liên quan đến đáp ứng CS và chống viêm được đề cập bao gồm: CRHR1, FCER2, GLCCI1, TBX21, STIP1,…
Khiếm khuyết trong sự kết hợp với thụ thể của corticosteroid, sự di chuyển vào nhân tế bào: khi corticosteroid (glucocorticoid - GC) vào bào
tương sẽ kết hợp với thụ thể của corticosteroid (glucocorticoid receptor - GR) và đi vào trong nhân tế bào thực hiện phiên mã ra các protein chống viêm, ngăn cản phiên mã các gen viêm. Tuy nhiên khi GR bị phosphorin hóa (gắn phosphate) ở vị trí Serin 226 thì GR bị ức chế, khơng mang corticosteroid vào trong nhân tế bào được. Một hệ thống men gây nên q trình phosphorin hóa gồm p38MAPK alpha (p38alpha) - men này được hoạt hóa bởi IL4, IL5, IL13; c-Jun N kinase (JNK) được hoạt hóa bởi TNFα và các cytokin, các men điều hịa tín hiệu ngoài tế bào (extracellular signal regulated kinase - ERK) được hoạt hóa nội độc tố B của tụ cầu (staphylococcal enterotoxin B - SEB), p38 γ được hoạt hóa bởi IL2, IL4. Do đó ở bệnh nhân hen nặng kháng corticosteroid, hay bị nhiễm khuẩn, có sự tăng biểu hiện quá mức của các IL4, IL5, IL13 hay TNFα sẽ hoạt hóa hệ thống các men này gây q trình phosphorin hóa ở GR nên GR không kết hợp được với GC [56].
Tuy nhiên có các yêu tố nội sinh MKP-1, PPA2 (serine/threonine phosphatase protein) là các phosphatase ức chế sự hoạt động của p38α, JNK1, P38γ, ERK bằng cách tháo phosphate ởcác men này. Đặc biệt hơn, PPA2 còn tháo phosphate được ở GR. Do đó GR đỡ bị bất hoạt do gắn phosphat. Ở những bệnh nhân hen kháng corticosteroid nhận thấy MKP-1 và PPA2 giảm (Hình 1.8).
HÌNH 1.8: Cơ chế kháng corticosteroid [57]
Tăng biểu hiện của glucocorticosteroid thụ thể β (GRβ):
Sự tăng biểu hiện của GRβ được mô tả ở những bệnh nhân hen kháng corticosteroid [58]. Trong 2 thụ thể của glucocorticosteroid trong bào tương: GRα và GRβ thì chỉ có GRα gắn với GC (glucocorticosteroid) đi vào nhân thực hiện được q trình phiên mã cịn GRβ có gắn được GC nhưng khơng giúp thực hiện phiên mã. Do đó, GRβ là đối thủ cạnh tranh của GRα trong việc gắn corticosteroid. GRβ tăng số lượng và biểu hiện khi cơ thể bị nhiễm khuẩn, đặc biệt nội độc tố của tụ cầu được thấy ở bệnh nhân hen nặng không dịứng dẫn đến sự kết hợp được của GC với GRα đi vào trong nhân giảm [59].
Ngoài ra, một số cơ chế khác cũng được đề cập đến trong hen kháng corticoid như: hoạt hóa quá mức yếu tố phiên mã AP-1[60], men histone deacetylase - HDAC giảm hoạt động [61], cơ chế miễn dịch – tế bào T điều hòa giảm tiết IL10[62].
1.4.2.3. Tác dụng chống viêm và tác dụng phụ của corticosteroid Tác dụng chống viêm
- Giảm gia tăng đáp ứng quá mức đường dẫn khí với yếu tố gây hen. - Kiểm sốt tình trạng viêm đường dẫn khí.
- Làm giảm triệu chứng của hen.
- Làm giảm sốcơn hen nặng đến tối thiểu - Cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân hen.
Tác dụng phụ
Những tác dụng phụ không mong muốn của CS khi sử dụng liều cao, đặc biệt ở trẻ em bao gồm: hạn chế tốc độ tăng trưởng, giảm mật độ xương hay như suy thượng thận, thay đổi màu sắc da… Vì vậy, việc sử dụng ICS kéo dài có thể khiến thầy thuốc và gia đình bệnh nhân lo ngại.