Bài viết trình bày tổng hợp hydrogel từ α-cyclodextrin kết hợp với axit folic và poly(ethylene glycol) methyl ether, ứng dụng làm chất mang thuốc điều trị ung thưu. Từ việc thử nghiệm in vitro và xét nghiệm khả năng tế bào, nhận thấy rằng vật liệu hydrogel này có tiềm năng rất lớn để hoạt động như một chất mang trong việc đóng gói và giải phóng lâu dài thuốc doxorubicin hydrochloride (Dox) qua đường tiêm chích.
Trương Lê Bích Trâm, Nguyễn Thanh Hội 58 TỔNG HỢP HYDROGEL TỪ α-CYCLODEXTRIN KẾT HỢP VỚI AXIT FOLIC VÀ POLY(ETHYLENE GLYCOL) METHYL ETHER, ỨNG DỤNG LÀM CHẤT MANG THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ SYNTHESIS OF HYDROGEL BASED ON α-CYCLODEXTRIN CONJUGATED WITH FOLIC ACID AND POLY (ETHYLENE GLYCOL) METHYL ETHER APPLIED AS DRUG CARRIER FOR CANCER TREATMENT Trương Lê Bích Trâm1, Nguyễn Thanh Hội2 Đại học Đà Nẵng; tlbtram@ac.udn.vn Trường Cao đẳng Công nghệ - Đại học Đà Nẵng Tóm tắt - Trong nghiên cứu này, loại chất mang thuốc tạo thành cách sử dụng axit folic liên kết đồng hóa trị vào mạng lưới hydrogel siêu phân tử Trong đó, axit folic liên kết với α-CD tạo thành α-CD-FA sau tạo hydrogel siêu phân tử với Poly (ethylene glycol) methyl ether môi trường nước Cấu trúc hydrogel siêu phân tử, động học gel hóa, độ bền học, tính chất trượt dính mỏng tính xúc biến khảo sát phương pháp phân tích phổ 1H NMR, phương pháp nhiễu xạ tia X (WAXD) phương pháp phân tích phổ hồng ngoại (FT-IR) nhiều hàm lượng khác MPEG α-CD-FA Đồng thời, khả sử dụng hydrogel làm chất mang thuốc tiêm chích thơng qua kim tiêm nghiên cứu Từ việc thử nghiệm in vitro xét nghiệm khả tế bào, nhận thấy vật liệu hydrogel có tiềm lớn để hoạt động chất mang việc đóng gói giải phóng lâu dài thuốc doxorubicin hydrochloride (Dox) qua đường tiêm chích Abstract - In this study, a new drug carrier obtained by using folic acid (FA) covalently incorporated into a supramolecular hydrogel network For this attempt, FA is first conjugated with α-Cyclodextrin (α-CD) to form α-CD-FA and then used to interact with Poly(ethylene glycol) methyl ether (MPEG) in an aqueous solution The formation of the supramolecular hydrogel, its gelation kinetics, mechanical strength, shear-thinning behavior and thixotropic response are investigated using nuclear magnetic resonance (1H NMR), wide angle X-ray diffraction (WAXD), Fourier-transform infrared (FT-IR) and rheological measurements with respect to the effects of MPEG and α-CD-FA amounts Meanwhile, the possibility of using this hydrogel matrix for an injectable drug delivery system is also explored From in vitro release and cell viability tests, it is found that the resultant hydrogel material has a great potential to act as an injectable matrix for the encapsulation and sustained release of the modelled drug, doxorubicin hydrochloride (Dox) Từ khóa - hydrogel; chất mang thuốc; α-Cyclodextrin; axit folic; Poly(ethylene glycol) methyl ether Key words - hydrogel; drug carrier; α-Cyclodextrin; folic acid; Poly(ethylene glycol) methyl ether Đặt vấn đề Gần đây, nhiều nhà khoa học ý đến phương pháp chế tạo chất dùng để mang thuốc điều trị đưa thuốc trực tiếp đến tế bào ung thư nhằm giảm bớt ảnh hưởng đến tế bào sống khác, giúp bệnh nhân giữ sức đề kháng tốt [1-3] Đây hướng nghiên cứu Việt Nam giới vấn đề nâng cao hiệu điều trị ung thư phương pháp sử dụng chất mang Các nghiên cứu đánh giá tính khả thi vật liệu vấn đề an toàn hiệu để áp dụng lâm sàng lĩnh vực y sinh học dược phẩm Trong đó, vật liệu phức CD kết hợp với polymer hydrogel, nano/microparticles mixen, thường xuyên nghiên cứu ứng dụng dược phẩm y sinh học dựa vào khả giải phóng thuốc kéo dài mục tiêu chất hoạt tính sinh học Trong năm gần đây, hydrogel siêu phân tử thu hút ý đáng kể ứng dụng tiềm phân phối thuốc kĩ thuật mô [4-6] Việc thiết kế điều chế hệ thống hydrogel siêu phân tử dạng tương tác chủ thể - khách thể nghiên cứu rộng rãi Trong số tất loại hydrogel, hydrogel siêu phân tử tạo thành từ phức hợp chủ thể α-CD khách thể polyme khác thu hút quan tâm nhà khoa học ngày tăng năm gần đây, ví dụ như: Li cộng [7] nghiên cứu sử dụng poly (ethylene oxide) α-CD để tạo thành chất hydrogel siêu phân tử cho hệ thống dẫn truyền thuốc tiêm; Wang cộng [8] nghiên cứu sử dụng α-CD block copolymer poly (ethylene oxide) -b -poly (ε-caprolacton) để tổng hợp hydrogel siêu phân tử cho phân phối cục erythropoietin tái tổ hợp người tim ổn định; Ma cộng [9] nghiên cứu sử dụng liên hợp MPEGheparin α-CD để chế tạo chất hydrogel siêu phân tử có hoạt tính sinh học phân phối kiểm soát thuốc kép; Zhu cộng [10] dùng hạt nano block copolymer có chứa cisplatin α-CD để thu chất hydrogel siêu phân tử với tính chất dẫn truyền bước điều trị ung thư Mặc dù phức chất hydrogel siêu phân tử với cyclodextrin có vai trị chất mang với nhiều tính chất hấp dẫn việc giải phóng thuốc điều trị có dược tính cao, số điều trị thấp tính chất hóa lý sử dụng cho loại thuốc có hoạt tính chỗ có tác động đến khối u tế bào lành Vì vậy, để tạo phức cyclodextrin hệ dẫn truyền thuốc mục tiêu, siêu phân tử cần có cấu trúc oligosaccharide chức hóa với peptide, hormones, vitamin, mảnh kháng thể, … Axit folic loại vitamin nhỏ tương tác riêng với folate protein (FBP) nằm ống caveolae bề mặt tế bào tiếp nhận [10, 11] Khi tương tác tiếp nhận, phức hợp folate axítFBP thu nhận tế bào di chuyển qua nhiều bào quan bao gồm vận chuyển endocytotic cung cấp cho chất dịch bào tương tích tụ [12] Các thụ thể axit folic biểu tập trung nhiều loại tế bào ung thư bao gồm ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 9(118).2017 – QUYỂN buồng trứng, nội mạc tử cung, đại trực tràng, vú, phổi, thận, ung thư biểu mô thần kinh nội tiết, não metastases [13] Các folate thụ thể qua trung gian endocytosis nghiên cứu để chủ yếu mở rộng khả điều trị thuốc cách tăng dẫn truyền cho mô mục tiêu tỷ lệ mô mục tiêu/không mục tiêu Khi axit folic (FA) gắn vào vị trí carboxyl, folate giữ chuẩn liên kết lực với thụ thể đó, tiếp nhận thụ thể trung gian endocytosis [14] Nguyên tắc áp dụng cho việc phân phối có chọn lọc tác nhân tạo ảnh, gen tác nhân trị liệu, mixen block copolyme, phức hợp khác phân tử có kích thước macro, tế bào khối u/ ung thư Doxorubicin hydroclorid (Dox) loại thuốc sử dụng rộng rãi việc điều trị bệnh ung thư phương pháp hóa tri Tuy nhiên, Dox hợp chất gây độc mạnh cho tế bào (mơ) bình thường tạo tác hại sinh lý bệnh nhân Để giảm độc tính Dox, dẫn truyền mục tiêu thuốc cách sử dụng hydrogel siêu phân tử lựa chọn hiệu thay điều trị ung thư Trong nghiên cứu này, folic acid gắn vào α-CD sau tạo hydrogel siêu phân tử với Poly(ethylene glycol) methyl ether môi trường nước Phương pháp tạo hydrogel siêu phân tử có hoạt tính sinh học đa chức Để hiểu điều chỉnh q trình gel hóa này, động học gel hóa, độ bền hydrogel, shear thinning rheological behavior tính chất thixotropic nghiên cứu động lực ổn định lưu biến học nhiều hàm lượng khác MPEG α-CD-FA Ngoài ra, thành phẩm hydroge nghiên cứu đến đặc điểm dẫn truyền có kiểm sốt thuốc Doxorubicin hydrochloride hoạt động sinh học sản phẩm Thực nghiệm 2.1 Hóa chất FA, N-hydroxysuccinimide (NHS), 1-ethyl-3-3(3dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), MPEG có trọng lượng phân tử 5000, Bovine serum albumin (BSA), Dox mua hãng Sigma-Aldrich α-Cyclodextrin mua hãng Acros Tất dung môi thuốc thử phân tích mua từ nhà cung cấp thương mại khác 2.2 Phương pháp 2.2.1 Tạo liên hợp FA α-CD (α-CD-FA) NHS (1 mg, 0,009 mmol) EDC (1,7 mg, 0,009 mmol) cho vào dung dịch FA (4 mg, 0,009 mmol) hòa tan 20 ml nước Hỗn hợp khuấy bóng tối nhiệt độ phịng 12 sau dung dịch ly tâm đem kết tủa thu cho vào dung dịch α-CD 10 mg 10 ml nước Hỗn hợp khuấy nhiệt độ phịng bóng tối 12 để có dung dịch màu vàng-cam rõ rệt Dung dịch sản phẩm sau lọc, sấy để thu sản phẩm tinh khiết Cấu trúc khảo sát đặc trưng phép đo phổ hồng ngoại FTIR 2.2.2 Tổng hợp hydrogel siêu phân tử từ phức hợp MPEG với α-CD-FA Hydrogel siêu phân tử tổng hợp phức hợp MPEG với α-CD-FA dung dịch nước Trong 59 thí nghiệm triển khai, dung dịch MPEG (1, 3% trọng lượng) hịa tan dung dịch nước sau cho vào dung dịch α-CD-FA 7% trọng lượng nhiệt độ phòng Hỗn hợp khuấy mạnh, sau thời gian, hỗn hợp đặc lại dần hình thành hydrogel MPEG α-CD-FA Để xác định cấu trúc hydrogel từ phức hợp MPEG α-CD-FA, phép đo phương pháp nhiễu xạ tia X (WAXD) phổ hồng ngoại FT-IR thực Máy đo phổ hồng ngoại FT-IR đo quang phổ kế Nicolet iS10 FT-IR, phần mềm OMNICTM 9.2.9 Các quang phổ ghi nhận 300C với 64 lần quét (đặt Trường Đại học Bách khoa – Đại học Đà Nẵng) Máy nhiễu xạ tia X (XRD) thực hệ thống phân tích nhiễu xạ tia X SmartLab X-Ray Diffractometer hãng Rigaku, sử dụng phần mềm đo SmartLab Guidance v 2.1.0.0 phần mềm phân tích PDXL v 2.4.2.0 (đặt Trường Đại học Bách khoa – Đại học Đà Nẵng) Để nghiên cứu động học gel hóa MPEG/α-CD-FA nước, phân tích thực máy đo điện kế MCR (seri MCR 102, Anton Paar Co.) hoạt động chế độ dao động hình học đĩa song song (50 Mm, khoảng cách 1.0mm) 250C (đặt Trường Đại học Khoa học Kỹ thuật Công nghệ Quốc gia Đài Loan) 2.2.3 Sử dụng hydrogel làm chất mang Dox khảo sát khả giải phóng thuốc vitro 0,2% Dox hòa tan dung dịch α-CD-FA 7% sau dùng dung dịch để tạo gel siêu phân tử với MPLG có hàm lượng khác (1, 3%) nhiệt độ phòng Để nghiên cứu khả giải phóng thuốc in vitro, 1,0 ml dung dịch hỗn hợp cho vào ống 10 ml sau đặt qua đêm để hình thành hydrogel Dung dịch muối photphat (PBS, ml, 0,01 mol /l, pH 7,4) thêm vào ống mơi trường phóng thích Các ống sau đặt máy lắc với tốc độ 60 lần/phút 37oC suốt trình thử Tại thời điểm khảo sát, trích 2,0 ml từ ống, sau thay lượng thể tích PBS với nồng độ Thời gian lấy mẫu xác định 30 giây Máy đo quang phổ UV-Vis JASCO V-670 sử dụng để đo hàm lượng Dox 482nm, phần trăm tích lũy Dox tính tốn cách sử dụng đường chuẩn Tất thí nghiệm thực lặp lại ba lần Kết thảo luận 3.1 Cấu trúc hydrogel siêu phân tử tổng hợp từ phức hợp MPEG với α-CD-FA Kết khảo sát phổ hồng ngoại α-CD; FA α-CD-FA thể Hình Ta thấy, vạch (peak) rõ nét phổ hồng ngoại α-CD-FA đặc biệt vùng 1000-1700 cm-1 Peak có đỉnh 1702 cm-1 phổ FT-IR sản phẩm cuối α-CD-FA nhóm khơng đối xứng C = O, với đỉnh 1642 cm-1 gán cho nhóm O-H Trong đó, nhóm carboxylic C = O FA xuất đỉnh 1693 cm-1 Bên cạnh đó, nhóm O-H α-CD có dịch chuyển lên tần số cao 14 cm-1, sau chức hóa Hơn nữa, Trương Lê Bích Trâm, Nguyễn Thanh Hội 60 tất phổ nhóm C = C α-CD-FA chuyển sang tần số thấp so sánh với FA ban đầu Kết cho FA liên hợp thành công với α-CD hình thành liên kết este tạo thành α-CD-FA Ngoài ra, quan sát phổ hồng ngoại ta thấy hai đỉnh peak α-CD-FA MPEG phổ FT-IR hydrogel dịch chuyển thay đổi đáng kể Hình Cụ thể, phổ O-H dịch chuyển sang tần số thấp khoảng 35 cm-1 so với α-CD-FA Một thay đổi tần số thấp liên kết hydro phân tử phức Tương tự, liên kết C-O-C (1113 cm-1) MPEG chuyển sang tần số thấp khoảng cm-1, giải thích chuỗi MPEG nằm bên khoang α-CD 3.2 Động học hydrogel siêu phân tử 1.4x10 wt% MPEG, wt% CD-FA G', G'' (Pa) 1.2x10 G' G'' 1.0x10 8.0x10 19.4 Hình Phổ hồng ngoại FTIR α-CD; FA α-CD-FA 6.0x10 Từ phổ XRD thể Hình 2, ta thấy mẫu hydrogel có hai đỉnh nhiễu xạ đặc trưng 2θ = 19,8 ° (d = 4,44 Å) 22,6 ° (d = 3,94 Å), đỉnh khơng tìm thấy phổ XRD MPEG α-CD-FA Hai đỉnh đại diện cho cấu trúc channel MPEG/α-CD-FA [15] Đây gán cho phản xạ {210} {300} từ mạng tinh thể hình lục giác với a = 13,6 Å Đỉnh đặc trưng cho phản xạ mạnh {210} hiển thị cho phức hợp polyme với α-CD Những kết chứng minh tồn phức hợp MPE/α-CD-FA, phức hợp đóng vai trị điểm cụm liên kết vật lý sau kết nối với mạng hydrogel siêu phân tử trải rộng toàn mẫu 4.0x10 4 2.0x10 0.0 10 20 30 40 50 60 Time (min) wt% MPEG, wt% CD-FA G', G'' (Pa) 2.0x10 G' G'' 7.8 1.5x10 1.0x10 5.0x10 0.0 10 20 30 40 Time (min) 3.0x10 wt% MPEG, wt% CD-FA G', G'' (Pa) 2.5x10 Hình Phổ nhiễu xạ tia X MPEG, α-CD-FA hydrogel 1113 cm G' G'' 2.0x10 1.5x10 4.5 1.0x10 -1 5.0x10 0.0 MPEG 10 20 30 40 Time (min) Hình Ảnh hưởng hàm lượng MPEG lên động học xúc tác gel hóa siêu phân tử cho hệ thống MPEG/α-CD-FA Điều kiện thí nghiệm: tần số: 1,0 rad/s; độ biến dạng: 0,05% Hydrogel CD-FA 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 -1 Wave number (cm ) Hinh Phổ hồng ngoại MPEG, α-CD-FA hydrogel Để hiểu động học gel hóa MPEG/α-CD-FA dung dịch nước, nghiên cứu tiến hành đo thời gian gel hóa mẫu MPEG/α-CD-FA có hàm lượng khác nhau, mô đun lưu trữ (G′) mô đun tổn hao (G′′) theo dõi biến số theo thời gian Hình cho thấy phụ thuộc thời gian G′ G′′ ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, SỐ 9(118).2017 – QUYỂN 10 10 Fixed: wt% -CD wt% MPEG wt% MPEG wt% MPEG 15 10 0 10 20 30 40 50 15 20 25 Shear rate (1/s) Hình Sự thay đổi độ nhớt trượt cân hydrogel siêu phân tử với hàm lượng MPEG (độ biến dạng: 0.05%; 25o C) Kết khảo sát Hình cho thấy rằng, tất mẫu hydrogel thể tính trượt dính mỏng, hàm lượng MPEG α-CD-FA thay đổi Nói cách khác, độ nhớt mẫu hydrogel giảm đáng kể bị trượt, không phụ thuộc vào hàm lượng MPEG α-CD-FA Đặc tính lưu biến cho thấy hydrogel siêu phân tử dùng tiêm chích thơng qua kim tiêm Nghiên cứu sâu tiến hành tính chất xúc biến mẫu hydrogel 250 C Với mục đích này, đường cong dòng chảy đo tăng tốc độ trượt từ tối thiểu 0,8 s-1 đến tối đa 50 s-1 sau giảm tỷ lệ trượt bước Thời gian trượt bước 60 giây Phương pháp tương tự phương pháp Saunders [16] nghiên cứu tính chất xúc biến nhũ dịch polystyrene Nếu hydrogel siêu phân tử khảo sát thể tính xúc biến, thu vòng lặp trễ từ đường cong "trở lên" "trở xuống" tạo trình thuận nghịch tốc độ ứng suất trượt Hình cho thấy tính xúc biến hydrogel siêu phân tử hình thành nhiều hàm lượng MPEG khác dung dịch nước Kêt thí nghiệm cho thấy tính xúc biến hydrogel siêu phân tử tạo thành tăng lên hàm lượng MPEG tăng lên Tính xúc biến Hình Tính xúc biến hydrogel siêu phân tử với hàm lượng MPEG khác (độ biến dạng: 0,05%; 250 C) 3.3 Quá trình giải phóng Dox từ hydrogel siêu phân tử tổng hợp vitro Nghiên cứu khảo sát tiềm hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA sử dụng làm chất mang hệ thống phân phối thuốc giải phóng thuốc kéo dài Với mục đích này, Dox sử dụng làm thuốc mơ hình đóng gói hydrogel q trình chuẩn bị Trong trường hợp, nồng độ ban đầu Dox Hình cho thấy q trình giải phóng thuốc in vitro Dox giải phóng từ hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA pH 7,4 PBS 37oC Tùy thuộc vào lượng MPEG sử dụng cho hình thành hydrogel, tỷ lệ giải phóng khác tìm thấy cho Dox Tốc độ giải phóng Dox giảm tăng hàm lượng MPEG 100 Fixed: wt% -CD 90 80 Cumulative Release (%) Shear viscosity (Pa.s) wt% MPEG wt% MPEG wt% MPEG 20 Shear rate (1/s) Fixed: wt% -CD 100 vật liệu định lượng khả lấy lại cấu trúc gel sau phép đứng yên khoảng thời gian sau đạt giai đoạn sol Do đó, thấy nghiên cứu này, cấu trúc hydrogel siêu phân tử hình thành từ sol đến gel, đặc biệt trường hợp hàm lượng MPEG cao Shear stress (Pa) mẫu MPEG/α-CD-FA khác Trong trường hợp, quan sát điểm giao G′ G′′, điểm thể chuyển tiếp sol-gel Sau điểm giao nhau, giá trị G′ trở nên lớn giá trị G′′, chứng tỏ hệ thống gel trở nên đàn hồi Thời gian tương ứng điểm giao coi thời gian gel hóa Từ Hình thấy thời gian gel hóa giảm hàm lượng MPEG tăng Các kết nồng độ MPEG cao thuận lợi cho gel hóa hydrogel siêu phân tử, tăng cường tạo phức chất MPEG α-CD-FA Tính chất trượt dính mỏng tính xúc biến (tính sol-gel thuận nghịch) thuộc tính quan trọng cần khảo sát để chất ứng dụng làm chất mang thuốc Để tìm hiểu khả sử dụng hydrogel siêu phân tử loại chất mang thuốc, đề tài tiến hành khảo sát tốc độ ổn định mẫu hydrogel Hình biểu diễn độ nhớt trượt cân hàm số tốc độ trượt hydrogel siêu phân tử hình thành chỗ với hàm lượng MPEG khác 61 70 60 50 wt% MPEG wt% MPEG wt% MPEG 40 30 20 10 0 10 15 20 25 30 Time (day) Hình Sự giải phóng thuốc Dox từ hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA với hàm lượng khác MPEG vitro Kết luận Hydrogel siêu phân tử từ polymer sinh học với đặc tính đa chức tạo liên hợp FA với α-CD tương tác với MPEG dung dịch nước Q trình gel hóa thực điều kiện thường, khơng Trương Lê Bích Trâm, Nguyễn Thanh Hội 62 đòi hỏi nhiệt độ cao sử dụng chất nhũ hố học chất liên kết chéo Sự hình thành hydrogel tạo phức MPEG α-CD-FA Các tính chất động học hydrogel tổng hợp thể khả dễ dàng ứng dụng làm chất mang thuốc cách tiêm chích Hơn nữa, Dox đóng gói hydrogel thể hành vi giải phóng kiểm soát kéo dài Nghiên cứu cung cấp loại chất dẫn thuốc mới, vật liệu đầy hứa hẹn để làm chất mang thuốc điều trị ung thư đến mục tiêu trực tiếp đến tế bào TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Zhao, S.; Lee, J.; Xu, W Carbohydr Res 2009, 344, 2201 [2] Joung, Y.-K.; Ooya, T.; Yamaguchi, M.; Yui, N Adv Mater 2007, 19, 396 [3] Chuang, C.; Li, C.; Prasannan, A.; Truong-Le, BT.; Hong, P Polym Res (2015) 22: 206 [4] Yan, J.; Yang, L.; Wang, G.; Xiao, Y.; Zhang, B.; Qi, N J.Biomater Appl 2010, 24, 625 [5] Wang, P.; Chow, H.; Tsai, W.; Fang, H J Biomater Appl 2009, 23, 347 [6] Harada, A.; Hashidzume, A.; Takashima, Y Adv Polym Sci 2006, [7] Grinstaff, M Biomaterials 2007, 28, 5205 [8] Wang, T.; Jiang, X J.; Lin, T.; Ren, S.; Li, X Y.; Zhang, X Z.; Tang, Q Z Biomaterials 2009, 30, 4161 [9] Ma, D.; Tu, K.; Zhang, L M Biomacromolecules 2010, 11, 2204 [10] Zhu, W.; Li, Y.; Liu, L.; Chen, Y.; Wang, C.; Xi, F Biomacromolecules 2010, 11, 3086 [11] Turek, J J.; Leamon, C P.; Low, P S J Cell Sci 1993, 106, 423 [12] Garin-Chesa, P.; Campbell, I.; Saigo, P E.; Lewis, J L Jr.; Old, L J.; Rettig, W J Am J Pathol 1993, 142, 557 [13] Lee, RJ; Low, PS J Biol Chem 1994, 269, 3198 [14] Yang, Y.; Jiang, JS.; Du, B.; Gan, ZF.; Qian, M.; Zhang, P J Mater Sci: Mater Med 2009, 20, 301 [15] Zhao, S P.; Zhang, L M.; Ma, D J Phys Chem B 2006, 110, 122 [16] Saunders, F L J Colloid Interface Sci 1967, 23, 230 (BBT nhận bài: 09/09/2017, hoàn tất thủ tục phản biện: 29/09/2017) ... trọng cần khảo sát để chất ứng dụng làm chất mang thuốc Để tìm hiểu khả sử dụng hydrogel siêu phân tử loại chất mang thuốc, đề tài tiến hành khảo sát tốc độ ổn định mẫu hydrogel Hình biểu diễn... phóng Dox từ hydrogel siêu phân tử tổng hợp vitro Nghiên cứu khảo sát tiềm hydrogel siêu phân tử MPEG/α-CD-FA sử dụng làm chất mang hệ thống phân phối thuốc giải phóng thuốc kéo dài Với mục đích... hydrogel tổng hợp thể khả dễ dàng ứng dụng làm chất mang thuốc cách tiêm chích Hơn nữa, Dox đóng gói hydrogel thể hành vi giải phóng kiểm sốt kéo dài Nghiên cứu cung cấp loại chất dẫn thuốc mới,