Sàng lọc in silico các hợp chất của cây mỏ quạ (cudrania tricuspidata) có tác dụng ức chế enzym metalloprotein 9 định hướng điều trị ung thư

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂYMỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN 9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG T[.]

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂY MỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN-9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂY MỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN-9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2017.Y Người hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thanh Tùng ThS Đỗ Thị Hồng Khánh Hà Nội - 2022 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến PGS TS Bùi Thanh Tùng công tác Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, người thầy tận tình dạy, hướng dẫn động viên, quan tâm đến em suốt q trình thựchiện khóa luận Em xin cảm ơn ThS Đỗ Thị Hồng Khánh công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội hỗ trợ cho em suốt q trình hồn thành đề tài khóa luận Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến lãnh đạo, thầy cô công tác Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, đặc biệt thầy cô môn Dược lý thầy Hội đồng chấm Khóa luận tốt nghiệp tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè cạnh bên yêu thương, động viên, giúp đỡ em suốt thời gian qua! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2022 Sinh viên Vũ Thị Thu Trang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT ADMET Sự hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, thải trừ HIA Tính hấp thu thuốc ruột người MMP Matrix metalloproteinase MMP-9 Matrix metalloproteinase-9 pro-MMP Tiền enzym metalloprotein pro-MMP9 Tiền enzym metalloprotein-9 RMSD Độ lệch bình phương trung bình gốc RO5 Quy tắc Lipinski DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 2.1 Cấu trúc 3D enzym 1L6J tải từ sở liệu Protein Data Bank Hình 3.1 Hình ảnh tương tác 2D 1,3,5-Trihydroxy-4-prenylxanthon với enzym MMP-9 Hình 3.2 Hình ảnh tương tác 2D Isocudraxanthon K với enzym MMP-9 Hình 3.3 Hình ảnh tương tác 2D Isocudraniaxanthon A với enzym MMP-9 Hình 3.4 Hình ảnh tương tác 2D Macluraxanthon C với enzym MMP-9 Hình 3.5 Hình ảnh tương tác 2D Nicotiflorin với enzym MMP-9 Hình 3.6 Hình ảnh tương tác 2D Licoflavon C với enzym MMP-9 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Kết trình sàng lọc hợp chất xanthon flavonoid Mỏ quạ có tác dụng ức chế đích enzym MMP-9 Bảng 3.2 Các thông số Lipinski hợp chất Bảng 3.3 Thơng số đặc tính ADMET hợp chất giống thuốc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan ung thư .3 1.1 Tình hình ung thư Việt Nam 1.2 Quá trình tiến triển tự nhiên ung thư 1.3 Xếp giai đoạn bệnh ung thư .5 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư Tổng quan enzym metalloprotein-9 2.1 Sơ lược enzym metalloprotein-9 2.2 Vai trò MMP-9 ung thư 10 Nghiên cứu hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) 11 Tổng quan nghiên cứu in silico .12 4.1 Mơ hình in silico trình nghiên cứu phát triển thuốc 12 4.2 Docking phân tử 13 4.3 Quy tắc Lipinski hợp chất giống thuốc 15 4.4 Dự đốn ADMET thơng số dược động học độc tính 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 Đối tượng nghiên cứu 17 Nội dung nghiên cứu 18 Phương pháp nghiên cứu 18 Nghiên cứu đặc điểm giống thuốc 20 Nghiên cứu đặc tính dược động học độc tính 20 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 Kết sàng lọc hợp chất xanthone flavonoid Mỏ quạ 22 Kết phân tích thơng số Lipinski 34 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư bệnh gây tử vong đứng thứ hai toàn đầu sau bệnh tim, ước tính khoảng 9,6 triệu ca tử vong, tương ứng với 1/6 trường họp tử vong vào năm 2018 có xu hướng tăng lên số ca mắc số trường hợp tử vong [1] Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 182.653 ca mắc 122.690 trường hợp tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đốn mắc ung thư 106 người tử vong ung thư (số liệu năm 2020) Số ca mắc ung thư số trường hợp tử vong ung thư Việt Nam ngày tăng nhanh tương đương với tình hình giới [2] Sự khác biệt nằm việc tình hình thu nhập, tài người dân nước ta đa phần cịn thấp nên có nhiều ca mắc ung thư phát muộn, không chăm sóc, điều trị kịp thời hay người bệnh không muốn tiếp tục điều trị bệnh dẫn đến việc trường hợp tử vong nước ta có tỷ lệ cao so với quốc gia phát triển giới Trước tình nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc định hướng điều trị ung thư giới khoa học ưu tiên hàng đầu, có Việt Nam Các phương pháp nghiên cứu trước hay có hầu hết điều theo hướng tập trung vào đích tác dụng đích phụ chí khơng cần thiết Điều đảm bảo thuốc có tác dụng có phổ tác dụng rộng lại không đảm bảo mức tác dụng mang đến nhiều tác dụng phụ [3] Do đó, việc phát triển nghiên cứu thuốc có đích tác dụng chọn lọc đích phân tử khác mục tiêu cần hướng tới để nâng cao khả điều trị độc cho người bệnh Hiện nay, loại thuốc sản xuất từ nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên sử dụng rộng rãi tính hiệu quả, an tồn, tác dụng khơng mong muốn, tiết kiệm chi phí,… Cây Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) loại biết đến lại nhiều tác dụng điều trị bệnh chống viêm, chống ung thư, chống oxy hóa, bảo vệ gan,… [25,30] nhiều nhà khoa học nhắm đến để nghiên cứu, phát triển nhiều loại mô hình nhờ nguồn tài ngun hóa học đa dạng mà mang lại bao gồm nhóm lớn flavonoid, xanthon nhiều nhóm chất nhỏ khác với khoảng 250 chất hóa học tìm thấy [31] Khả chống ung thư không nhỏ, người ta tìm thấy gần 80 hợp chất hóa học có thành phần Mỏ quạ có khả chống ung thư theo nhiều đích tác dụng khác [27] Enzym metalloprotein-9 hay matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) enzym xác định có vai trị việc hình thành mạch, di căn, xâm lấn tồn khối u Đây đích tác dụng quan trọng hợp chất hóa học tìm thấy Mỏ quạ Việc tác động ức chế enzym giúp cải thiện phần tình trạng bệnh ung thư giai đoạn sớm Từ phân tích nêu trên, nhằm góp phần tìm kiếm hoạt chất có hoạt tính tốt phù hợp phát triển thành thuốc điều trị ung thư em tiến hành đề tài “Sàng lọc in silico hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) có tác dụng ức chế enzym Metalloprotein-9 định hướng điều trị ung thư” với mục tiêu sau: - Sàng lọc số hợp chất Mỏ quạ có tác dụng ức chế MMP-9 phương pháp Docking phân tử - Phân tích đặc tính giống thuốc đánh giá thơng số ADMET CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Tổng quan ung thư Trong thời đại ngày khoa học có tiến vượt bậc đặc biệt lĩnh vực sinh học phân tử để định nghĩa bệnh ung thư điều dễ dàng Tuy nhiên định nghĩa ung thư q trình bệnh lý mà số tế bào thoát khỏi kiểm soát, biệt hóa sinh lý tế bào tiếp tục nhân lên Những tế bào có khả xâm lấn phá hủy tổ chức xung quanh đồng tời chúng di trú đến phát triển nhiều quan khác hình thành nên di căn, cuối gây tử vong do: - Các biến chứng cấp tính xuất huyết ạt, chèn ép não, ngạt thở - Tiến triển nặng dần tiến đến rối loạn chức quan khối u di thiểu hô hấp, suy chức gan thận - Sự thoái triển dần dần, kéo dài dẫn đến suy kiệt cuối bệnh nhân tử vong [23] 1.1 Tình hình ung thư Việt Nam Tại Việt Nam, ước tính có khoảng 182.653 ca mắc 122.690 trường hợp tử vong ung thư Cứ 100.000 người có 159 người chẩn đốn mắc ung thư 106 người tử vong ung thư (số liệu năm 2020) Số ca mắc ung thư số trường hợp tử vong ung thư Việt Nam ngày tăng nhanh tương đương với tình hình giới [2] Hiện nay, có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 tỷ suất mắc thứ 50/185 tỷ suất tử vong 100.000 người Thứ hạng tương ứng năm 2018 99/185 56/185 Từ thấy tình hình mắc tử vong ung thư Việt Nam tăng nhanh Tình hình xảy tương tự với nhiều quốc gia phát triển giới Anh, Pháp, Mỹ, Nhật Bản, Hàn Quốc, Ý, Thái Lan,… Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong ung thư quốc gia lại giảm [2] tình hình thu nhập, tài chính, điều kiện y tế, trang thiết bị quốc gia tốt so với Việt Nam nên ... thuốc điều trị ung thư em tiến hành đề tài ? ?Sàng lọc in silico hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) có tác dụng ức chế enzym Metalloprotein- 9 định hướng điều trị ung thư? ?? với mục tiêu sau: - Sàng. .. HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ THU TRANG SÀNG LỌC IN SILICO CÁC HỢP CHẤT CỦA CÂY MỎ QUẠ (Cudrania tricuspidata) CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM METALLOPROTEIN- 9 ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI... pro-MMP9 tạo thành phức hợp ổn định ức chế hoạt hóa MMP -9 [10] Nghiên cứu hợp chất Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) Cây Mỏ quạ (Cudrania tricuspidata) thuốc tiêu biểu với nhiều tác dụng điều trị bệnh