Sàng lọc in silico các cấu trúc phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt tính interleukin 17a hướng điều trị các bệnh tự miễn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Nguyễn Lê Anh Tuấn SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CĨ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-17A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TỰ MIỄN Luận văn Thạc sĩ Dược học Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN LÊ ANH TUẤN SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-17A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TỰ MIỄN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Chuyên ngành: Công nghệ sản xuất dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS THÁI KHẮC MINH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Nguyễn Lê Anh Tuấn LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN-17A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TỰ MIỄN Nguyễn Lê Anh Tuấn Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Thái Khắc Minh MỞ ĐẦU Interleukin-17A (IL-17A) cytokin đa chức có vai trị điều hịa miễn dịch Nghiên cứu thuốc ức chế hoạt tính IL-17A hướng phát triển điều trị bệnh tự miễn Nghiên cứu xây dựng mơ hình in silico để sàng lọc cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt tính IL-17A cần thiết, từ định hướng cho việc thiết kế tổng hợp thuốc điều trị số bệnh tự miễn tương lai ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Các thư viên hợp chất sàng lọc qua mơ hình 3D-pharmacophore Các hợp chất thoả mơ hình dock vào mơ hình mơ tả phân tử docking Các chất gắn kết tốt tạo liên kết trực tiếp với acid amin quan trọng mô động học phân tử phức hợp với protein gắn kết để xác định khả gắn kết xét đến tính linh động protein KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore, mơ hình mơ tả phân tử docking Nghiên cứu tiến hành sàng lọc 22.951.220 chất qua mơ hình insilico Tổng cộng có 1.565 chất thỏa mơ hình 3D-Pharmacophore, 1.550 chất docking thành cơng, chất mô động lực học phân tử bước đầu cho thấy có tiềm cao ức chế hoạt tính IL-17A KẾT LUẬN Nghiên cứu xác định 40 chất có tiềm ức chế hoạt tính IL-17A Nghiên cứu cần tiếp tục mô động lực học phân tử cho chất tiềm thử nghiệm in vitro, in vivo để chứng minh hoạt tính sinh học chất THESIS FOR MASTER’S DEGREE IN PHARMACY SCREENING SMALL MOLECULES THAT INHIBIT IL-17A TO TREAT AUTOIMMUNE DISEASES Nguyen Le Anh Tuan Supervisors: Assoc Prof Dr Khac-Minh Thai INTRODUCTION Interleukin-17A (IL-17A) is a multifunctional cytokine that plays a role in immunomodulation Research on IL-17A inhibitors is a new development in the treatment of autoimmune diseases Research on building a silico model to screen for small molecular structures capable of inhibiting IL-17A activity is necessary, thereby orienting the design and synthesis of new drugs to treat some autoimmune diseases in the future MATERIALS AND METHODS Compound libraries were screened through 3D-pharmacophore models The docking models were then performed with the molecules matching these pharmacophore models Finally, potential molecules were entered the molecular dynamics simulation process to demonstrate their binding ability in case the protein is flexible RESULTS The study has built models of 3D-Pharmacophore and docking models The study conducted screening 22.951.220 substances through insilico models A total of 1.565 substances matched the 3D-Pharmacophore models, 1.550 were successfully docking, and compound were simulated molecular dynamics and initially showing a high potential for inhibiting IL-17A activity CONCLUSION The study identified 40 substances that have the potential to inhibit IL-17A activity The study should continue to simulate molecular dynamics for potential substances and test in vitro and in vivo to prove their biological activity i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT III DANH MỤC CÁC BẢNG IV DANH MỤC CÁC HÌNH V MỞ ĐẦU TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ INTERLEUKIN 1.2 TỔNG QUAN VỀ INTERLEUKIN 17 VÀ THỤ THỂ 1.3 TỔNG QUAN VỀ INTERLEUKIN 17A VÀ THỤ THỂ 1.4 THIẾT KẾ THUỐC HỢP LÝ 13 ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 XÂY DỰNG MƠ HÌNH 3D PHARMACOPHORE 21 2.2 XÂY DỰNG MÔ HÌNH MƠ TẢ PHÂN TỬ DOCKING 23 2.3 SÀNG LỌC ẢO TRÊN CƠ SỞ DỮ LIỆU 25 2.4 MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ 26 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 CÁC ACID AMIN QUAN TRỌNG TRONG TƯƠNG TÁC GIỮA IL-17A VÀ IL-17RA 32 3.2 CÁC MƠ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE 33 3.3 CÁC MƠ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING 40 3.4 KẾT QUẢ SÀNG LỌC ẢO 44 3.5 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG ĐỘNG LỰC HỌC PHÂN TỬ 64 BÀN LUẬN 76 4.1 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ SÀNG LỌC 76 4.2 SO SÁNH KẾT QUẢ VỚI NGHIÊN CỨU KHÁC 78 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Aa Acid amin IL-17A Interleukin-17A IL-17RA Thụ thể Interleukin-17A IL-17A/IL-17RA Tương tác interleukin-17A interleukin-17A receptor Ligand Phối tử MDS Động lực học phân tử PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) Pose Tư phối tử RMSD Căn bậc hai độ lệch trung bình bình phương RMSF Căn bậc hai độ dao động trung bình bình phương DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân bố vai trò họ IL-17, thụ thể IL-17R .5 Bảng 1.2 Các thuốc ức chế hoạt tính Interleukin 17A 13 Bảng 3.3 Các acid amin quan trọng tương tác IL-17A thụ thể 32 Bảng 3.4 Các acid amin quan trọng tương tác IL-17A/IL17-RA vùng ii 34 Bảng 3.5 Các acid amin quan trọng tương tác IL-17A/IL-17RA vùng iii 35 Bảng 3.6 Các thư viện hợp chất dùng để sàng lọc ảo 44 Bảng 3.7 Kết sàng lọc qua mơ hình 3D-Pharmacophore 45 Bảng 3.8 Kết docking .46 Bảng 3.9 Các chất tiềm có khả gắn kết tốt vùng ii IL-17A 48 Bảng 3.10 Các chất tiềm có khả gắn kết tốt vùng iii IL-17A 53 Bảng 3.11 Các chất tiềm có khả gắn kết tốt vùng ii IL-17RA 57 Bảng 3.12 Các chất tiềm có khả gắn kết tốt vùng iii IL-17RA 62 Bảng 4.13 So sánh kết với nghiên cứu Liu (et al) 78 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 IL-17 thụ thể Hình 1.2 Cấu trúc IL-17A Hình 1.3 Cấu trúc nút cystein IL-17A .7 Hình 1.4 Cấu trúc thụ thể interleukin 17RA .8 Hình 1.5 Cấu trúc tổng thể phức hợp IL-17A / IL-17RA Hình 1.6 Tương tác IL-17A IL-17RA 10 Hình 1.7 Kết phân tích SPR lực IL-17A IL-17RA 11 Hình 1.8 Phương pháp pharmacophore từ xây dựng đến ứng dụng 16 Hình 1.9 Quá trình động lực học phân tử 18 Hình 1.10 Cơng thức ước tính lực tác động lên nguyên tử hệ 18 Hình 2.11 Quy trình sàng lọc ảo 26 Hình 3.12 Mơ hình Pharmacophore P1 34 Hình 3.13 Sự gióng hàng mơ hình 3D- Pharmacophore P1 lên IL-17A 35 Hình 3.14 Mơ hình Pharmacophore P2 36 Hình 3.15 Sự gióng hàng mơ hình P2 lên IL-17A 36 Hình 3.16 Mơ hình 3D- Pharmacophore P3 37 Hình 3.17 Sự gióng hàng mơ hình P3 lên IL-17RA 38 Hình 3.18 Mơ hình 3D- Pharmacophore P4 39 Hình 3.19 Sự gióng hàng mơ hình P4 lên IL-17RA 39 Hình 3.20 Mơ hình mơ tả phân tử docking D1 41 Hình 3.21 Mơ hình mơ tả phân tử docking D2 42 Hình 3.22 Mơ hình mơ tả phân tử docking D3 43 Hình 3.23 Mơ hình mơ tả phân tử docking D4 43 Hình 3.24 Sự phân bố điểm số docking chất dock thành công D1 47 Hình 3.25 Sự phân bố tỉ lệ số chất dock thành công vào vùng ii IL-17A theo khoảng điểm số docking 47 Hình 3.26 Sự tương tác ZINC31494289 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết 50 Hình 3.27 Sự tương tác chất TCM7479 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết .50 Hình 3.28 Sự phân bố điểm số docking chất dock thành công D2 52 Hình 3.29 Sự phân bố tỉ lệ số chất dock thành công vào vùng iii IL-17A theo khoảng điểm số docking 52 Hình 3.30 Sự tương tác ZINC08872811 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết 55 Hình 3.31 Sự tương tác ZINC72107484 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết 55 Hình 3.32 Sự phân bố điểm số docking chất dock thành cơng D3 56 Hình 3.33 Sự phân bố tỉ lệ số chất dock thành công vào vùng ii IL-17RA theo khoảng điểm số docking 57 Hình 3.34 Sự tương tác chất TCM691 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết .59 Hình 3.35 Sự tương tác ZINC83310861 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết 59 Hình 3.36 Sự phân bố điểm số docking chất dock thành cơng D4 61 Hình 3.37 Sự phân bố tỉ lệ số chất dock thành công vào vùng ii IL-17RA theo khoảng điểm số docking 61 Hình 3.38 Sự tương tác ZINC93994063 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết 64 Hình 3.39 Sự tương tác chất DB0007 với acid amin quan trọng bề mặt gắn kết .64 Hình 3.40 Giá trị RMSD protein ligand ZINC04343609 phức hợp 66 Hình 3.41 Giá trị RMSF nguyên tử ligand ZINC04343609 phức hợp 67 Hình 3.42 Giá trị RMSD protein ligand ZINC31494289 phức hợp 68 Hình 3.43 Giá trị RMSF nguyên tử ligand ZINC31494289 phức hợp 69 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [12] Hymowitz S G., Filvaroff E H (2001), "IL-17s adopt a cystine knot fold: structure and activity of a novel cytokine, IL-17F, and implications for receptor binding" 20 (19), 5332-5341 [13] Ibrahim S., Girault A., Ohresser M et al (2018), "Monoclonal Antibodies Targeting the IL-17/IL-17RA Axis: An Opportunity to Improve the Efficiency of Anti-VEGF Therapy in Fighting Metastatic Colorectal Cancer?", Clin Colorectal Cancer 17 (1), e109-e113 [14] Jo S., Cheng X., Islam S M et al (2014), "CHARMM-GUI PDB manipulator for advanced modeling and simulations of proteins containing nonstandard residues", Adv Protein Chem Struct Biol 96, 235-265 [15] Kolls J K., Linden A (2004), "Interleukin-17 family members and inflammation", Immunity 21 (4), 467-476 [16] Krstic J., Obradovic H., Kukolj T et al (2015), "An Overview of Interleukin17A and Interleukin-17 Receptor A Structure, Interaction and Signaling", Protein Pept Lett 22 (7), 570-578 [17] Liu C., Zhu L., Fukuda K et al (2017), "The flavonoid cyanidin blocks binding of the cytokine interleukin-17A to the IL-17RA subunit to alleviate inflammation in vivo", Science signaling 10 (467), eaaf8823 [18] Liu S., Song X., Chrunyk B A et al (2013), "Crystal structures of interleukin 17A and its complex with IL-17 receptor A", Nat Commun 4, 1888 [19] Ma H L., Liang S., Li J et al (2008), "IL-22 is required for Th17 cellmediated pathology in a mouse model of psoriasis-like skin inflammation", J Clin Invest 118 (2), 597-607 [20] McInnes I B., Kavanaugh A., Gottlieb A B et al (2013), "Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT trial", Lancet 382 (9894), 780-789 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [21] Meng X Y., Zhang H X., Mezei M et al (2011), "Molecular docking: a powerful approach for structure-based drug discovery", Curr Comput Aided Drug Des (2), 146-157 [22] Moudgil K D., Choubey D (2011), "Cytokines in autoimmunity: role in induction, regulation, and treatment", Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research 31 (10), 695-703 [23] Natsis N E., Gottlieb A B (2018), "Bimekizumab for the treatment of psoriatic disease", Expert Opin Biol Ther 18 (12), 1193-1197 [24] Nograles K E., Zaba L C., Guttman-Yassky E et al (2008), "Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyteresponse pathways", Br J Dermatol 159 (5), 1092-1102 [25] O'Rielly D D., Rahman P (2018), "A review of ixekizumab in the treatment of psoriatic arthritis", Expert Rev Clin Immunol 14 (12), 993-1002 [26] Park H., Li Z., Yang X O et al (2005), "A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17", Nat Immunol (11), 1133-1141 [27] Reis J., Vender R., Torres T (2019), "Bimekizumab: The First Dual Inhibitor of Interleukin (IL)-17A and IL-17F for the Treatment of Psoriatic Disease and Ankylosing Spondylitis", BioDrugs 33 (4), 391-399 [28] Reynolds J M., Angkasekwinai P., Dong C (2010), "IL-17 family member cytokines: regulation and function in innate immunity", Cytokine Growth Factor Rev 21 (6), 413-423 [29] Rizzo H L., Kagami S., Phillips K G et al (2011), "IL-23-mediated psoriasislike epidermal hyperplasia is dependent on IL-17A", J Immunol 186 (3), 14951502 [30] Roark C L., Simonian P L., Fontenot A P et al (2008), "gammadelta T cells: an important source of IL-17", Curr Opin Immunol 20 (3), 353-357 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [31] Rognan D (2014), Rational design of protein-protein interaction inhibitors, Vol [32] Sakkas L I., Zafiriou E., Bogdanos D P (2019), "Mini Review: New Treatments in Psoriatic Arthritis Focus on the IL-23/17 Axis", Frontiers in pharmacology 10, 872-872 [33] Shirley M., Scott L J (2016), "Secukinumab: A Review in Psoriatic Arthritis", Drugs 76 (11), 1135-1145 [34] Vanommeslaeghe K., Hatcher E., Acharya C et al (2010), "CHARMM general force field: A force field for drug-like molecules compatible with the CHARMM all-atom additive biological force fields", J Comput Chem 31 (4), 671690 [35] Wasilewska A., Winiarska M., Olszewska M et al (2016), "Interleukin-17 inhibitors A new era in treatment of psoriasis and other skin diseases", Postepy dermatologii i alergologii 33 (4), 247-252 [36] Wermuth C G., Ganellin C R., Lindberg P et al (1998), Glossary of Terms Used in Medicinal Chemistry, Vol 70, pp 1129-1143 [37] Yang S Y (2010), "Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances", Drug Discov Today 15 (11-12), 444450 [38] Zenobia C., Hajishengallis G (2015), "Basic biology and role of interleukin-17 in immunity and inflammation", Periodontol 2000 69 (1), 142-159 [39] Zhang X., Angkasekwinai P., Dong C et al (2011), "Structure and function of interleukin-17 family cytokines", Protein Cell (1), 26-40 [40] Zhu S., Qian Y (2012), "IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and therapeutic potential", Clin Sci (Lond) 122 (11), 487-511 [41] Zoete V., Cuendet M A., Grosdidier A et al (2011), "SwissParam: a fast force field generation tool for small organic molecules", J Comput Chem 32 (11), 23592368 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [42] Amino Acid Abbreviations (IUPAC), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Truy cập ngày: 18/08/2018 [43] Autoimmune Disease Statistics, American Autoimmune Related Diseases Association https://www.aarda.org/news-information/statistics/ Truy cập ngày: 31/07/2018 [44] ChemDiv, http://www.chemdiv.com/ Truy cập ngày: 20/08/2018 [45] Chemical Computing Group Inc., Molecular Operating Environment (MOE) 2015.10, https://www.chemcomp.com/ Truy cập ngày: 18/08/2018 [46] Drug Bank Database, www.drugbank.ca Truy cập ngày: 20/08/2018 [47] GROMACS Documentation Release 2019.4, http://manual.gromacs.org Truy cập ngày: 19/04/2019 [48] Maybridge, http://www.maybridge.com/ Truy cập ngày: 20/08/2018 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 PHỤ LỤC PHỤ LỤC Bảng viết tắt chuẩn acid amin [39] PL-2 PHỤ LỤC Thông số thiết lập thêm ion (ions.mdp) PL-3 PHỤ LỤC Thông số thiết lập tối thiểu hóa lượng (em.mdp) PL-4 PHỤ LỤC Thông số thiết lập NVT (nvt.mdp) PL-5 PHỤ LỤC Thông số thiết lập NPT (npt.mdp) PL-7 PHỤ LỤC Thông số thiết lập MD (md.mdp) PL-9 PHỤ LỤC Kết sàng lọc PL-11 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 PHỤ LỤC Bảng viết tắt chuẩn acid amin [42] STT Acid amin Ký hiệu ký tự Viết tắt ký tự Alanin A Ala Cystein C Cys Aspartic acid D Asp Glutamic acid E Glu Phenylalanin F Phe Glycin G Gly Histidin H His Isoleucin I Ile Lysin K Lys 10 Leucin L Leu 11 Methionin M Met 12 Asparagin N Asn 13 Prolin P Pro 14 Glutamin Q Gln 15 Arginin R Arg 16 Serin S Ser 17 Threonin T Thr 18 Valin V Val 19 Tryptophan W Trp 20 Tyrosin Y Tyr Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 PHỤ LỤC Thơng số thiết lập thêm ion (ions.mdp) ; LINES STARTING WITH ';' ARE COMMENTS title = Minimization ; Title of run ; Parameters describing what to do, when to stop and what to save integrator = steep ; Algorithm (steep = steepest descent minimization) emtol = 1000.0 ; Stop minimization when the maximum force < 10.0 kJ/mol emstep = 0.01 nsteps ; Energy step size = 50000 ; Maximum number of (minimization) steps to perform ; Parameters describing how to find the neighbors of each atom and how to calculate the interactions nstlist = ; Frequency to update the neighbor list and long range forces cutoff-scheme = Verlet ns_type ; = grid Method to determine neighbor list (simple, grid) rlist = 1.0 ; Cut-off for making neighbor list (short range forces) coulombtype = cutoff ; Treatment of long range electrostatic interactions rcoulomb = 1.0 ; long range electrostatic cut-off rvdw = 1.0 ; long range Van der Waals cut-off pbc = xyz Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ; Periodic Boundary Conditions Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-4 PHỤ LỤC Thơng số thiết lập tối thiểu hóa lượng (em.mdp) ; LINES STARTING WITH ';' ARE COMMENTS title = Minimization ; Title of run ; Parameters describing what to do, when to stop and what to save ; integrator = steep steepest descent minimization) emtol = 1000.0 maximum force < 10.0 kJ/mol emstep = 0.01 ; Stop Algorithm (steep minimization when = the ; Energy step size nsteps = 50000 (minimization) steps to perform ; Maximum number of ; Parameters describing how to find the neighbors of each atom and how to calculate the interactions nstlist = ; the neighbor list and long range forces cutoff-scheme update ; Method to determine rlist = 1.2 ; neighbor list (short range forces) coulombtype = PME electrostatic interactions = 1.2 vdw-modifier = force-switch rvdw-switch = 1.0 pbc Conditions = xyz DispCorr = no Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn for making ; long range electrostatic cut- = cutoff = 1.2 Cut-off ; Treatment of long range vdwtype rvdw off to = Verlet ns_type = grid neighbor list (simple, grid) rcoulomb off Frequency ; long range Van der Waals cut; Periodic Boundary Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-5 PHỤ LỤC Thông số thiết lập NVT (nvt.mdp) title equilibration define protein and ligand = Protein-ligand complex NVT = -DPOSRES ; position restrain the ; Run parameters integrator = md ; leap-frog integrator nsteps = 50000 ; * 50000 = 100 ps dt = 0.002 ; fs ; Output control nstenergy nstlog ps nstxout-compressed ps = 500 ; save energies every 1.0 ps = 500 = 500 ; update log file every 1.0 ; save coordinates every 1.0 ; Bond parameters continuation = no ; first dynamics run constraint_algorithm = lincs ; holonomic constraints constraints constrained lincs_iter = h-bonds = lincs_order accuracy ; bonds to H are ; accuracy of LINCS = ; also related to ; Neighbor searching and vdW cutoff-scheme = Verlet ns_type cells = grid ; search neighboring grid nstlist Verlet = 20 ; largely irrelevant with rlist = 1.2 vdwtype = cutoff vdw-modifier = force-switch rvdw-switch = 1.0 rvdw = 1.2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ; short-range van der Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-6 Waals cutoff (in nm) ; Electrostatics coulombtype = PME long-range electrostatics rcoulomb electrostatic cutoff (in nm) ; Particle Mesh Ewald for = 1.2 ; short-range pme_order = ; cubic interpolation fourierspacing = 0.16 ; grid spacing for FFT ; Temperature coupling tcoupl = V-rescale modified Berendsen thermostat tc-grps = Protein_LIG Water_and_ions coupling groups - more accurate tau_t time constant, in ps = 0.1 ; ; two 0.1 ref_t = 300 300 reference temperature, one for each group, in K ; ; ; Pressure coupling pcoupl NVT = no ; no pressure coupling in ; Periodic boundary conditions pbc = xyz ; 3-D PBC ; Dispersion correction is not used for proteins with the C36 additive FF DispCorr = no ; Velocity generation gen_vel Maxwell distribution = yes ; assign velocities from gen_temp distribution = 300 ; temperature for Maxwell gen_seed = -1 ; generate a random seed Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-7 PHỤ LỤC Thơng số thiết lập NPT (npt.mdp) title equilibration = Protein-ligand complex NPT define protein and ligand = -DPOSRES ; position restrain the ; Run parameters integrator = md ; leap-frog integrator nsteps = 50000 ; * 500000 = 1000 ps dt = 0.002 ; fs = 500 ; save energies every 1.0 ps ; Output control nstenergy nstlog ps = 500 ; update log file every 1.0 = 500 ; save coordinates every 1.0 continuation = yes ; continuing from NVT constraint_algorithm = lincs ; holonomic constraints constraints = h-bonds ; bonds to H are constrained lincs_iter = ; accuracy of LINCS lincs_order = ; also related to accuracy nstxout-compressed ps ; Bond parameters ; Neighbor searching and vdW cutoff-scheme = Verlet ns_type cells = grid ; search neighboring grid nstlist Verlet = 20 ; largely irrelevant with rlist = 1.2 vdwtype = cutoff vdw-modifier = force-switch rvdw-switch = 1.0 rvdw cutoff (in nm) = 1.2 ; short-range van der Waals ; Electrostatics coulombtype = PME long-range electrostatics rcoulomb = 1.2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ; Particle Mesh Ewald for Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-8 pme_order = ; cubic interpolation fourierspacing = 0.16 ; grid spacing for FFT ; Temperature coupling tcoupl = V-rescale modified Berendsen thermostat ; = Protein_LIG Water_and_ions tc-grps coupling groups - more accurate tau_t constant, in ps = 0.1 0.1 ; two ; time ref_t = 300 300 reference temperature, one for each group, in K ; ; Pressure coupling pcoupl = Berendsen pressure coupling is on for NPT ; pcoupltype = isotropic uniform scaling of box vectors ; tau_p constant, in ps = 2.0 ; time ref_p = 1.0 reference pressure, in bar ; compressibility = 4.5e-5 isothermal compressibility of water, bar^-1 ; refcoord_scaling = com ; Periodic boundary conditions pbc = xyz ; 3-D PBC ; Dispersion correction is not used for proteins with the C36 additive FF DispCorr = no ; Velocity generation gen_vel after NVT = no Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ; velocity generation off Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-9 PHỤ LỤC Thông số thiết lập MD (md.mdp) title simulation = Protein-ligand complex MD ; Run parameters integrator = md ; leap-frog integrator nsteps (10 ns) = 5000000 ; * 5000000 = 10000 ps dt = 0.002 ; fs nstenergy 10.0 ps = 5000 ; save energies every nstlog 10.0 ps = 5000 ; update log file every nstxout-compressed 10.0 ps = 5000 ; save coordinates every continuation = yes ; continuing from NPT constraint_algorithm = lincs ; holonomic constraints constraints constrained = h-bonds ; bonds to H are lincs_iter = ; accuracy of LINCS lincs_order accuracy = ; also related to ; Output control ; Bond parameters ; Neighbor searching and vdW cutoff-scheme = Verlet ns_type cells = grid ; search neighboring grid nstlist Verlet = 20 ; largely irrelevant with rlist = 1.2 vdwtype = cutoff vdw-modifier = force-switch rvdw-switch = 1.0 rvdw Waals cutoff (in nm) = 1.2 ; short-range van der = PME ; Particle Mesh Ewald for ; Electrostatics coulombtype Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-10 long-range electrostatics rcoulomb = 1.2 pme_order = ; cubic interpolation fourierspacing = 0.16 ; grid spacing for FFT ; Temperature coupling tcoupl = V-rescale modified Berendsen thermostat ; tc-grps = Protein_LIG Water_and_ions coupling groups - more accurate ; two tau_t time constant, in ps ; = 0.1 0.1 ref_t = 300 300 reference temperature, one for each group, in K ; ; Pressure coupling pcoupl = Parrinello-Rahman pressure coupling is on for NPT ; pcoupltype = isotropic uniform scaling of box vectors ; tau_p time constant, in ps = 2.0 ; ref_p = 1.0 reference pressure, in bar ; compressibility = 4.5e-5 isothermal compressibility of water, bar^-1 ; ; Periodic boundary conditions pbc = xyz ; 3-D PBC ; Dispersion correction is not used for proteins with the C36 additive FF DispCorr = no ; Velocity generation gen_vel equilibration = no Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ; continuing from NPT Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-11 PHỤ LỤC Kết sàng lọc Dưới kết sàng lọc qua mơ hình 3D-Pharmacophore mơ hình mơ tả phân tử docking Dữ liệu lưu trữ tại: http://bit.ly/30Y42MN Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... HỌC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CĨ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN- 17A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TỰ MIỄN Nguyễn Lê Anh Tuấn Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Thái Khắc Minh... HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN LÊ ANH TUẤN SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CẤU TRÚC PHÂN TỬ NHỎ CĨ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH INTERLEUKIN- 17A HƯỚNG ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH TỰ MIỄN LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC... IL17A/IL-17RA cần thiết, từ định hướng cho việc thiết kế tổng hợp thuốc điều trị bệnh viêm bệnh tự miễn hệ tương lai Đề tài ? ?Sàng lọc in silico cấu trúc phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt tính Interleukin- 17A