Sàng lọc in silico các chất chủ vận thụ thể dopamin d2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - Bùi Quốc Dũng SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ DOPAMIN D2 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - BỘ Y TẾ Bùi Quốc Dũng SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ DOPAMIN D2 Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 8720202 Luận văn thạc sĩ dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS TS THÁI KHẮC MINH TP Hồ Chí Minh – Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Bùi Quốc Dũng LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC SÀNG LỌC IN SILICO CÁC CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ DOPAMIN D2 Bùi Quốc Dũng Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Thái Khắc Minh MỞ ĐẦU Các kết nghiên cứu động vật lâm sàng ủng hộ giả thuyết gián đoạn hệ thống dopaminergic, đặc biệt thụ thể dopamin có liên quan đến sinh lý bệnh Alzheimer Việc tác động chuyên biệt lên thụ thể dopamin hạn chế tác dụng phụ thuốc Vì vậy, đề tài thực với mong muốn tìm kiếm thêm chất chủ vận thụ thể dopamin tiềm ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tổng cộng 255 chất với giá trị EC50 biết thụ thể dopamin thu thập từ báo sử dụng để xây dựng mơ hình QSAR Sáu thuốc chủ vận lưu hành thị trường dùng để tạo nên mơ hình 3D Pharmacophore đánh giá mơ hình ADME Mơ hình docking xây dựng từ cấu trúc tinh thể 6CM4 Các mơ hình ứng dụng vào sàng lọc ảo tập ZINC, Drugbank TCM Năm chất số chất sàng lọc thực mô động học KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu xây dựng mơ hình BQSAR, 3D Pharmacophore, ADME, docking Từ khoảng 13.300.000 chất tập ZINC, Drugbank, TCM, sàng lọc qua 3D Pharmacophore 818 chất, tiếp tục qua miền ứng dụng 350 chất, mơ hình BQSAR 124 chất, ADME cịn 76 chất, tiến hành docking kết thu 50 chất Năm chất thực mô động học ZINC09442049, ZINC05857468, TCM30487, DB07889, DB06152 có kết tương đối ổn định KẾT LUẬN Nghiên cứu xác định 50 chất có tiềm chủ vận thụ thể dopamin Các chất lại cần tiếp tục thực mơ động học, tính tốn lượng gắn kết tự thử nghiệm in vitro, vi vivo để chứng minh hoạt tính sinh học THESIS FOR THE DEGREE MASTER OF PHARMACY SCREENING IN SILICO DOPAMINE D2 RECEPTOR AGONISTS Bùi Quốc Dũng Supervisor: Assoc Prof Dr Khac-Minh Thai INTRODUCTION Clinical and animal studies support the hypothesis that disruption of the dopaminergic system, especially dopamine receptors, is associated with the pathophysiology of Alzheimer’s disease The specific action on dopamine receptors will limit the side effects of the drug Therefore, the aim of this study is to finding more potential dopamine receptor agonists MATERIALS AND METHODS A total of 255 substances with known EC50 values on dopamine receptors collected from literatures were used to build QSAR models Six agonist commercial drugs were used to create a 3D Pharmacophore model and evaluate the ADME model The docking modelings were performed on a crystal structure 6CM4 The above models were applied to screen on the datasets of ZINC, Drugbank, and TCM Five compounds screened were performed in a molecular dynamics simulation RESULTS The study built models of QSAR, 3D Pharmacophore, ADME, and docking From about 13,300,000 compounds of ZINC, Drugbank, TCM datasets, 818 compounds were screened by 3D Pharmacophore, 350 compounds with the application domain, 124 compounds with the BQSAR model, 76 compounds with ADME, 50 compounds after docking Five compounds namely ZINC09442049, ZINC05857468, TCM30487, DB07889, DB06152 were done molecular dynamics with relatively stable results CONCLUSION This study has identified 50 compounds, potential dopamine receptor agonists The remaining compounds need to perform molecular dynamics, calculate binding free energy, and test in vitro, in vivo to demonstrate activity biology i MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT iii DANH MỤC BẢNG v DANH MỤC HÌNH VẼ vi ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh liên quan đến chất chủ vận dopamin 1.2 Thụ thể dopamin 1.3 Thụ thể dopamin 10 1.4 Dopamin 16 1.5 Định lượng hoạt tính sinh học .16 1.6 Thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính .18 1.7 Các nghiên cứu thực .29 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.2 Công cụ nghiên cứu 32 2.3 Mơ hình 3D-pharmacophore .33 2.4 Mơ hình QSAR 35 2.5 Mơ hình docking phân tử 40 2.6 Mơ hình ADME 43 2.7 Sàng lọc ảo 44 2.8 Mô động học phân tử .46 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 50 3.1 Thu thập xử lý liệu 50 3.2 Mô hình QSAR PLS 54 3.3 Mơ hình QSAR nhị phân 56 3.4 Mơ hình docking 58 3.5 Mơ hình 3D pharmacophore .61 ii 3.6 Mơ hình ADME 66 3.7 Sàng lọc ảo 67 3.8 Mô động học phân tử .74 3.9 Bàn luận 88 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 95 TÀI LIỆU THAM KHẢO 97 iii DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ đầy đủ tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt ADME absorption, distribution, metabolism, excretion hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ cAMP cyclic adenosine monophosphate AMP vòng CHO Chinese hamster ovary tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc D2R dopamine receptor thụ thể dopamin D2RN - mơ hình thụ thể dopamin loại bỏ IL3 EC50 effective concentration 50 nồng độ hiệu 50% EL extracellular loop loop ngoại bào FN false negative âm tính giả FP false positive dương tính giả GPCR G protein-coupled receptor thụ thể bắt cặp với G protein GTP guanosin triphosphat - HEK human embryonic kidney tế bào phôi thận người HTLA - dòng tế bào từ HEK293 IL intracellular loop loop nội bào LOO leave-one-out bỏ MOE molecular operating environment - PT - phân tử RMSD root mean square deviation bậc hai trung bình bình phương độ lệch RMSF root mean square fluctuation bậc hai trung bình bình phương dao động iv TM transmembrane đoạn xuyên màng TN true negative âm tính thật TP true positive dương tính thật v DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Những thuốc chủ vận dopamin nghiên cứu lâm sàng Bảng 1.2 Đột biến số acid amin với phối tử chủ vận 15 Bảng 1.3 Đột biến số acid amin với phối tử đối vận 15 Bảng 1.4 Cơ sở liệu dùng để sàng lọc (2012) [18] 27 Bảng 1.5 Các nghiên cứu liên quan đến thụ thể dopamin 30 Bảng 2.1 Các cấu trúc tinh thể liên quan thụ thể dopamin .31 Bảng 2.2 Các phần mềm sử dụng luận văn .33 Bảng 2.3 Khoảng giá trị thông số ADME phù hợp [83] .44 Bảng 2.4 Phân loại liên kết hydro 49 Bảng 3.1 Dữ liệu xây dựng mơ hình QSAR .50 Bảng 3.2 Ma trận tương quan thông số 53 Bảng 3.3 Kết loại nhiễu Z/Zx score PCA .55 Bảng 3.4 Kết đánh giá mơ hình BQSAR 56 Bảng 3.5 Miền giá trị mơ hình QSAR 57 Bảng 3.6 Kết redocking risperidon docking dopamin .59 Bảng 3.7 Thông số đánh giá 15 mơ hình pharmacophore từ chất chủ vận .61 Bảng 3.8 Thơng số đánh giá 15 mơ hình pharmacophore từ chất đối vận .64 Bảng 3.9 Tóm lượt thơng số đánh giá mơ hình pharmacophore 66 Bảng 3.10 Giá trị thông số ADME tính tốn 66 Bảng 3.11 Đặc điểm chất sử dụng cho mô động học 71 Bảng 3.12 Tần suất liên kết hydro chất mô động học 79 Bảng 3.13 So sánh mơ hình 3D pharmacophore với nghiên cứu khác 90 Bảng 3.14 So sánh mơ hình docking sàng lọc ảo với nghiên cứu khác .92 Bảng 3.15 So sánh mô động học phân tử với nghiên cứu khác 94 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- STT Khóa HT EC50 DOI 56 7-OH-DPAT 39,8 10.1021/jm701524h 57 (-)-24b 13,5 10.1021/jm901184n 58 (-)-24a 77,2 10.1021/jm901184n 59 (-)-24c 116 10.1021/jm901184n 60 2, D-264 19,9 10.1021/jm901184n 61 (-)-46 70,7 10.1021/jm300268s 62 (-)-45 86,4 10.1021/jm300268s 63 (-)-40 114 10.1021/jm300268s 64 (-)-19 2,96 10.1021/jm300268s 65 1, RU24213 39 10.1021/jm301258w 66 181 10.1021/jm301258w 67 14b 0,44 10.1021/ml3002117 68 5-OH-DPAT, (S)-5- 41 10.1021/ml3002117 OH-DPAT 69 11d 1,7 10.1021/ml3002117 70 (+)-9d, D-515 179 10.1016/j.bmc.2013.03.059 71 D-440 114 10.1016/j.bmc.2013.03.059 72 9a 1,1 10.1016/j.bmc.2013.11.012 73 PHBQ 0,17 10.1016/j.bmc.2013.11.012 74 24 0,5 10.1016/j.bmc.2013.11.012 75 25 2,1 10.1016/j.bmc.2013.11.012 76 6a 10.1016/j.bmc.2013.11.012 77 23 1,7 10.1016/j.bmc.2013.11.012 78 20 1 10.1016/j.bmc.2013.11.012 79 19 1,5 10.1016/j.bmc.2013.11.012 80 8a 0,14 10.1016/j.bmc.2013.11.012 81 21 13 10.1016/j.bmc.2013.11.012 82 26 3,5 10.1016/j.bmc.2013.11.012 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- STT Khóa HT EC50 DOI 83 MHBQ 25 10.1016/j.bmc.2013.11.012 84 10b 1400 10.1016/j.bmc.2013.11.012 85 10a 18 10.1016/j.bmc.2013.11.012 86 22 33 10.1016/j.bmc.2013.11.012 87 27 0,6 10.1016/j.bmc.2013.11.012 88 7a 0,8 10.1016/j.bmc.2013.11.012 89 (-)-9b 15,9 10.1021/jm401883v 90 CARIPRAZINE 112,2 10.1021/jm5004039 91 6f 436,52 10.1021/jm5004039 92 9b 98 10.1021/jm5004039 93 6g 540 10.1021/jm5004039 94 6a 177,83 10.1021/jm5004039 95 8a, s-trans isomer 275,42 10.1021/jm5004039 96 9a 109,65 10.1021/jm5004039 97 7a 645,65 10.1021/jm5004039 98 7c 338,84 10.1021/jm5004039 99 6c 1300 10.1021/jm5004039 100 (-)-3PPP, 163 10.1021/acs.jmedchem.5b01031 PRECLAMOL 101 (-)-36; D-635 39,4 10.1021/acs.jmedchem.5b01031 102 (-)-21b 32,7 10.1021/acs.jmedchem.5b01031 103 (-)-34; D-614 21,6 10.1021/acs.jmedchem.5b01031 104 (-)-21a 3,23 10.1021/acs.jmedchem.5b01031 105 Lisuride 0,01 US-20040213816-A1 106 BROMOCRIPTINE 0,5012 US-20040213816-A1 107 PERGOLIDE 0,3548 US-20040213816-A1 108 12b 10,4 10.1021/jm00050a022 109 11 4,9 10.1021/jm00050a022 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- STT Khóa HT EC50 DOI 110 12a 240 10.1021/jm00050a022 111 7200 10.1016/j.bmcl.2007.10.059 112 QUINELORANE 10.1016/j.bmcl.2007.10.059 113 1,7 10.1016/j.bmcl.2006.02.075 114 3g 0,22 10.1016/j.bmcl.2006.02.075 115 13 10.1021/jm2009919 116 440 10.1021/jm2009919 117 38 63 10.1021/jm300603y 118 10 2,5 10.1021/jm300603y 119 0,8 10.1021/jm300603y 120 10.1021/jm300603y 121 41 200 10.1021/jm300603y 122 35 79 10.1021/jm300603y 123 21 79 10.1021/jm300603y 124 40 20 10.1021/jm300603y 125 24 1260 10.1021/jm300603y 126 10.1021/jm300603y 127 45 2,5 10.1021/jm300603y 128 29 6,3 10.1021/jm300603y 129 43 6,3 10.1021/jm300603y 130 39 25 10.1021/jm300603y 131 3,2 10.1021/jm300603y 132 0,8 10.1021/jm300603y 133 0,4 10.1021/jm300603y 134 36, UNC9994 50 10.1021/jm300603y 135 37 126 10.1021/jm300603y 136 30 3,2 10.1021/jm300603y 137 18 10.1021/jm300603y Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- STT Khóa HT EC50 DOI 138 42 20 10.1021/jm300603y 139 0,8 10.1021/jm300603y 140 12 50 10.1021/jm300603y 141 11 10 10.1021/jm300603y 142 44, UNC9975 1,6 10.1021/jm300603y 143 13 10.1021/jm300603y 144 23 76 10.1016/j.bmc.2013.05.014 145 21 2,7 10.1016/j.bmc.2013.05.014 146 19 49 10.1016/j.bmc.2013.05.014 147 18 5,1 10.1016/j.bmc.2013.05.014 148 20 3,4 10.1016/j.bmc.2013.05.014 149 22 174 10.1016/j.bmc.2013.05.014 150 7d 79 10.1039/C3MD00154G 151 7f 224 10.1039/C3MD00154G 152 7c 419 10.1039/C3MD00154G 153 132 10.1039/C3MD00154G 154 7b 149 10.1039/C3MD00154G 155 7g 385 10.1039/C3MD00154G 156 7a 396 10.1039/C3MD00154G 157 266 10.1039/C3MD00154G 158 7h 248 10.1039/C3MD00154G 159 10 10.1039/C3MD00154G 160 7e 110 10.1039/C3MD00154G 161 14c 114 10.1021/jm501254d 162 24 311 10.1021/jm501254d 163 18c 1396 10.1021/jm501254d 164 32b 87,1 10.1021/jm501254d 165 17a 147,91 10.1021/jm501254d Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- STT Khóa HT EC50 DOI 166 11 478,63 10.1021/jm501254d 167 32c 37,15 10.1021/jm501254d 168 18b 501,19 10.1021/jm501254d 169 18a 776,25 10.1021/jm501254d 170 32a 389 10.1021/jm501254d 171 17b 204,17 10.1021/jm501254d 172 (S)-1 130 10.1021/jm501889t 173 980 10.1021/jm501889t 174 (S)-2 410 10.1021/jm501889t 175 (R)-1 400 10.1021/jm501889t 176 (R)-4 830 10.1021/jm501889t 177 (R)-2 110 10.1021/jm501889t 178 (S)-4 2,1 10.1021/jm501889t 179 15e 14 10.1039/C4MD00066H 180 15c 3,89 10.1039/C4MD00066H 181 15a 28,18 10.1039/C4MD00066H 182 54,95 10.1039/C4MD00066H 183 85,11 10.1039/C4MD00066H 184 12 42 10.1039/C4MD00066H 185 16 4677,35 10.1039/C4MD00066H 186 15b 22,39 10.1039/C4MD00066H 187 10 1413 10.1039/C4MD00066H 188 15d 6,2 10.1039/C4MD00066H 189 218,78 10.1039/C4MD00066H 190 43 977,24 10.1016/j.bmc.2015.07.050 191 54 549,54 10.1016/j.bmc.2015.07.050 192 55 478,63 10.1016/j.bmc.2015.07.050 193 44 190,55 10.1016/j.bmc.2015.07.050 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 10 STT Khóa HT EC50 DOI 194 45 691,83 10.1016/j.bmc.2015.07.050 195 53 199,53 10.1016/j.bmc.2015.07.050 196 56 1122,02 10.1016/j.bmc.2015.07.050 197 57 741,31 10.1016/j.bmc.2015.07.050 198 (S)-3 7,3 10.1016/j.bmc.2016.04.028 199 (R)-2 200 10.1016/j.bmc.2016.04.028 200 (R)-4 170 10.1016/j.bmc.2016.04.028 201 desOH-2 110 10.1016/j.bmc.2016.04.028 202 (R)-3 98 10.1016/j.bmc.2016.04.028 203 desOH-1 17 10.1016/j.bmc.2016.04.028 204 desOH-4 25 10.1016/j.bmc.2016.04.028 205 desOH-3 2,6 10.1016/j.bmc.2016.04.028 206 BDBM185694 17 US-9156822-B2 207 BDBM185693 25 US-9156822-B2 208 BDBM185677 3,1 US-9156822-B2 209 BDBM185680 2,5 US-9156822-B2 210 BDBM185685 2,2 US-9156822-B2 211 BDBM185686 4,2 US-9156822-B2 212 BDBM185689 8,5 US-9156822-B2 213 BDBM185699 9,2 US-9156822-B2 214 BDBM50395582 18 US-9156822-B2 215 BDBM185697 0,6 US-9156822-B2 216 BDBM185687 4,6 US-9156822-B2 217 BDBM185679 4,6 US-9156822-B2 218 BDBM185692 64 US-9156822-B2 219 BDBM50395580 65 US-9156822-B2 220 BDBM50349866 0,5 US-9156822-B2 221 BDBM185691 26 US-9156822-B2 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 11 STT Khóa HT EC50 DOI 222 BDBM50395581 92 US-9156822-B2 223 BDBM50395584 58 US-9156822-B2 224 BDBM185682 4,3 US-9156822-B2 225 BDBM185695 0,4 US-9156822-B2 226 BDBM50395579 64 US-9156822-B2 227 BDBM185696 1,5 US-9156822-B2 228 BDBM185698 0,9 US-9156822-B2 229 BDBM50395585 610 US-9156822-B2 230 BDBM185690 2100 US-9156822-B2 231 BDBM50395583 399 US-9156822-B2 232 BDBM185678 6,2 US-9156822-B2 233 BDBM185681 6,1 US-9156822-B2 234 BDBM185683 US-9156822-B2 235 BDBM185684 4,8 US-9156822-B2 236 BDBM185688 4,2 US-9156822-B2 237 BDBM50395587 3,3 US-9156822-B2 238 12 1458,8 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 239 16 279,3 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 240 25,6 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 241 15 1227,4 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 242 14 53,8 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 243 709,6 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 244 22 3,1 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 245 20 338,1 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 246 17 1004,6 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 247 11 255,3 10.1021/acs.jmedchem.6b01875 248 9f 170 10.1016/j.bmc.2017.08.037 249 15b 130 10.1016/j.bmc.2017.08.037 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 12 STT Khóa HT EC50 DOI 250 9b 70 10.1016/j.bmc.2017.08.037 251 14b 300 10.1016/j.bmc.2017.08.037 252 8a 51 10.1016/j.bmc.2017.08.037 253 8b 68 10.1016/j.bmc.2017.08.037 254 15c 1100 10.1016/j.bmc.2017.08.037 255 9d 110 10.1016/j.bmc.2017.08.037 Ghi chú: Khóa: ký hiệu phân tử báo HT: Hoạt tính so sánh với dopamin, 1: có hoạt tính, 0: khơng có hoạt tính EC50: đơn vị nM DOI đường link báo tên patent Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 13 PHỤ LỤC 11 chất đối vận thụ thể dopamin dùng để xây dựng mơ hình pharmacophore benperidol perphenazin sertindol lurasidon bromperidol paliperidon fluphenazin iloperidon Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 14 risperidon 11 quetiapin Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 10 acetophenazin Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 15 PHỤ LỤC Kết sàng lọc ảo 50 chất tiềm TCM30492/ armepavin/ -19,6 4.(R)-Zizyphusin/ -20,1 DB13478/ TCM5127/ meptazinol/ -19,6 magnosprengerin/ -19,6 TCM4709/ -20,2 ZINC3954348/ laudanosolinium/ -20,3 DB04924/ Itoprid-20,3 TCM1534/ -20,6 10 DB00521/ carteolol -20,6 TCM28/ -20,6 11 TCM30487/ N-methylcoclaurin/-20,7 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 16 12 ZINC104279974/ -21,4 13 ZINC20356651/ -21,7 14 DB07258/ -22,1 15 DB01001/ albuterol /-22,2 16 DB00913/ anileridin/ -22,8 17 DB13559/ rimiterol/ -23,4 18 DB11770/talinolol/-23,5 19 DB13917/ epinin/ 20 DB12229/ -23,5 cerlapirdin/ -23,8 22 DB14030/ -24,6 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 21 ZINC3850672/-23,8 23 DB04846/ celiprolol/ -25,4 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 17 24 ZINC84150534/ -25,4 26 ZINC12507322/ -26,6 25 DB07156/ -25,5 27 DB12500/ fedratinib/ -27,6 28 TCM32/ -28,1 30 DB02390/ -28,5 31 DB02842/ -28,9 33 DB07889/ -29,2 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 29 DB06152/ nylidrin/ -28,4 32 ZINC9063947/ -29,1 34 DB15442/ trilaciclib/ -29,4 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 18 35 TCM22/ -30,1 36 TCM30/ -30,5 37 DB07501/ -30,5 38 ZINC12506245/ -30,9 39 DB07751/ -31,2 40 ZINC619762/ -31,5 41 ZINC5857468/-31,8 42 ZINC408624896/ -32,1 43 ZINC13656248/ -32,6 44 ZINC12507328/ -33,1 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL- 19 45 DB06347/ cenisertib/ -33,8 47 DB11740/ adavosertib/ -35,4 49 DB07456/ -36,1 46 ZINC9442049/ -35,3 48 ZINC206231256/ -35,8 50 DB03777/ bisindolylmalemid I/ -37,1 Ghi chú: Công thức kèm với số thứ tự mã tên/ tên thơng dụng (nếu có)/ điểm số docking (kJ/mol) Tn thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... 1.2 THỤ THỂ DOPAMIN Vị trí gia đình GPCR: GPCR/ClassA (Rhodopsin) /thụ thể aminergic /thụ thể dopamin Có năm loại thụ thể dopamin từ đến Các thụ thể dopamin thành viên thụ giống dopamin 1, thụ thể. .. thể dopamin 2, 3, thành viên thụ thể giống dopamin Các thụ thể dopamin có biểu rộng khắp não Hơn nữa, thụ thể dopamin tìm thấy mức 10 - 100 lần so với thụ thể dopamin - Thụ thể giống dopamin kết... dopamin, đặc biệt phân nhóm nhỏ thụ thể dopamin thụ thể dopamin D2, đề tài tiến hành thực với: Mục tiêu Sàng lọc in silico chất chủ vận thụ thể dopamin D2 Mục tiêu cụ thể - Xây dựng mô hình 3D pharmacophore