Nghiên cứu in silico trên các chất đối vận thụ thể 5 hydroxytryptamin 6 trong điều trị bệnh alzheimer

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - TĂNG THỊ THIÊN MY NGHIÊN CỨU IN SILICO TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ 5-HYDROXYTRYPTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH - TĂNG THỊ THIÊN MY NGHIÊN CỨU IN SILICO TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ 5-HYDROXYTRYPTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER Ngành : Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số : 527187009 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS THÁI KHẮC MINH Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tăng Thị Thiên My NGHIÊN CỨU IN SILICO TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI VẬN THỤ THỂ 5-HYDROXYTRYPTAMIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ALZHEIMER Tăng Thị Thiên My Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Thái Khắc Minh ĐẶT VẤN ĐỀ Sự gia tăng số lượng bệnh nhân mắc Alzheimer tạo nên gánh nặng sức khỏe chi phí y tế không ảnh hưởng trực tiếp đến người bệnh mà ảnh hưởng đến thân nhân người bệnh Tuy nhiên, thực hành lâm sàng điều trị AD lệ thuộc vào nhóm thuốc cũ với hiệu hạn chế lại kèm nhiều tác dụng phụ Thụ thể 5-hydroxytryptamin phân nhóm thụ thể xác định, thuộc họ thụ thể serotonin đối vận thụ thể 5-HT6 chế tiềm việc nghiên cứu thuốc điều trị Alzheimer PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đánh giá lựa chọn protein mẫu thích hợp xây dựng mơ hình tương đồng thụ thể 5-HT6 Xây dựng mơ hình in silico (3D-pharmacophore, mơ tả phân tử docking 2D-QSAR) dựa cấu trúc phối tử đối vận thụ thể 5-HT6 Sàng lọc sở liệu ChemDiv Drugbank qua mơ hình in silico để bước đầu tìm chất có tiềm điều trị Alzheimer với chế đối vận thụ thể 5-HT6 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Mơ hình 3D-pharmacophore điểm xây dựng gồm F1:Aro|PiR, F2:Hyd, F3:Hyd, F4:Acc2 F5:Acc2 Mơ hình docking cho thấy vai trị acid amin quan trọng tương tác túi kỵ nước gắn kết với thụ thể 5-HT6 Mơ hình 2D-QSAR đạt R2 = 0,59 đánh giá Roy không đạt RMSE = 0,55 Kết sàng lọc cho thấy chất: Y041-6420, S824-0053, Y206-1266, S664-4811, SA85-1058 S824-2332 có tiềm từ thư viện ChemDiv Drugbank, đề nghị tiến hành nghiên cứu xa nhằm đánh giá hiệu điều trị AD IN SILICO SCREENING FOR 5-HYDROXYTRYPTAMIN RECEPTOR ANTAGONIST ON ALZHEIMER TREATMENT Thien-My T Tang Supervisors: Assoc Prof Khac-Minh Thai INTRODUCTION Alzheimer’s disease is an important condition with a considerable and unmet disease burden in large need of continued research and more treatment options The 5HT6 antagonists are a new class of medications to be proposed as a target for improving cognitive dysfunction in Alzheimer MATERIALS AND METHODS Selecting the most appropriate protein template and developing 5-HT6 tương đồng Building in silico models (3D-pharmacophore, docking molecular descriptions and 2D-QSAR) based on the structure of the 5-HT6 receptor antagonist ligands Using those on ChemDiv and Drugbank database to figure out potential structures in AD treatment through 5-HT6 receptor antagonism mechnism RESULTS A 5-point 3D-pharmacophore model was developed including F1:Aro|PiR, F2:Hyd, F3:Hyd, F4:Acc2 F5:Acc2 The docking model showed the important amino acids and hydrophobic interaction between ligands and 5-HT6 receptor The 2DQSAR model reached R2 = 0.59 and Roy’s validation method but did not achieve RMSE = 0.55 In silico screening showed that Y041-6420, S824-0053, Y206-1266, S664-4811, SA85-1058 and S824-2332 were the top potential structures from the ChemDiv and Drugbank database and suggested running in other studies to evaluate the effectiveness on Alzheimer treatment i MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh Alzheimer 1.2 Thụ thể 5-hydroxytryptamin 1.3 Các đích tác động khác nghiên cứu điều trị Alzheimer 10 1.4 Các mơ hình sàng lọc in silico 12 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Xây dựng mô hình tương đồng thụ thể 5-HT6 19 2.2 Xây dựng mơ hình mơ tả phân tử docking 21 2.3 Xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore 24 2.4 Đánh giá ADME 31 2.5 Xây dựng mơ hình 2D-QSAR 37 2.6 Ứng dụng sàng lọc ảo 46 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 48 3.1 Kết mơ hình tương đồng thụ thể 5-HT6 48 3.2 Kết mơ hình mơ tả phân tử docking 50 3.3 Kết mơ hình 3D-pharmacophore 55 3.4 Kết mô hình 2D-QSAR 63 3.5 Ứng dụng mơ hình in silico để tìm chất đối vận thụ thể 5-HT6 có tiềm điều trị Alzheimer 67 3.6 Bàn luận 77 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 82 ii TÀI LIỆU THAM KHẢO 84 DANH MỤC PHỤ LỤC PL-1 iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT 5-HT 5-hydroxytryptamin 5-HT2A 5-hydroxytryptamin 2A 5-HT2B 5-hydroxytryptamin 2B 5-HT2C 5-hydroxytryptamin 2C 5-HT6 5-hydroxytryptamin Aβ Anti-amyloid β AD Bệnh Alzheimer cAMP Adenosin monophosphat vòng ChemDiv Discovery Chemistry Public Available FDA U.S Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm Thuốc Mỹ) GABA Acid γ-aminobutyric GPCR G-protein-coupled receptor (Thụ thể bắt cặp với G protein) LOO Leave-One-Out L-20%-O Leave-20%-Out PCA Principle Components Analysis (Phân tích thành phần chính) PDB Protein Data Bank (Ngân hàng liệu protein) PLS Partial Least Squares (Thuật toán bình phương tối thiểu phần) RCT Randomized controlled trial (Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên) RMSE Root-mean-square deviation (Căn bậc hai tổng bình phương phần dư) Thần kinh trung ương TKTW iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các khung cấu trúc đối vận 5-HT6 thử nghiệm lâm sàng Bảng 1.2 Chất đối vận thụ thể 5-hydroxytryptamin tiến hành thử nghiệm lâm sàng điều trị bệnh Alzheimer .9 Bảng 2.1 Các chất đối vận 5-HT6 lựa chọn làm “Tập xây dựng” 26 Bảng 2.2 Luật Ghose, Verber, Muegge Egan .34 Bảng 2.3 Các mơ hình tiêu chí đánh giá ADME 36 Bảng 2.4 Khung cấu trúc 112 hợp chất sở liệu 38 Bảng 2.5 Một số nhóm thơng số mơ tả phân tử 2D tính MOE 2015.10 39 Bảng 3.1 Mức độ tương đồng trình tự protein mẫu với thụ thể 5-HT6 48 Bảng 3.2 Các thông số đánh giá mơ hình tương đồng dựa protein mẫu 6A94 4IB4 49 Bảng 3.3 Các acid amin tương tác với ligand khoang trung tâm 52 Bảng 3.4 Bảng đánh giá pharmacophore xây dựng phương pháp 57 Bảng 3.5 Bảng đánh giá so sánh pharmacophore B01 với A01, A02, A03 58 Bảng 3.6 Mơ hình QSAR trung gian từ tập xây dựng thông số mơ hình 63 Bảng 3.7 Các giá trị đánh giá nội tập xây dựng mơ hình QSAR trung gian 64 Bảng 3.8 Các giá trị đánh giá tập ngoại mơ hình QSAR trung gian 65 Bảng 3.9 Mơ hình QSAR hồn chỉnh từ toàn tập liệu giá trị đánh giá 66 Bảng 3.10 Kết sàng lọc sở liệu với 5-lipinski pharmacophore B01 68 Bảng 3.11 Kết đánh giá ADME 69 v Bảng 3.12 Kết docking hợp chất có khả gắn kết tốt với thụ thể 5HT6 từ thư viện ChemDiv Drugbank 71 Bảng 3.13 Kết dự đoán hoạt tính chất gắn kết tốt với thụ thể 5-HT6 .74 Bảng 3.14 So sánh mơ hình pharmacophore B01 với mơ hình pharmacophore từ nghiên cứu khác 78 Bảng 3.15 Mơ hình 2D-QSAR từ nghiên cứu khác 80 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-3 PHỤ LỤC Trình tự acid amin thụ thể 5-HT6 MVPEPGPTANSTPAWGAGPPSAPGGSGWVAAALCVVIALTAAANSLLIALI CTQPALRNTSNFFLVSLFTSDLMVGLVVMPPAMLNALYGRWVLARGLCLL WTAFDVMCCSASILNLCLISLDRYLLILSPLRYKLRMTPLRALALVLGAWSL AALASFLPLLLGWHELGHARPPVPGQCRLLASLPFVLVASGLTFFLPSGAIC FTYCRILLAARKQAVQVASLTTGMASQASETLQVPRTPRPGVESADSRRLA TKHSRKALKASLTLGILLGMFFVTWLPFFVANIVQAVCDCISPGLFDVLTWL GYCNSTMNPIIYPLFMRDFKRALGRFLPCPRCPRERQASLASPSLRTSHSGPR PGLSLQQVLPLPLPPDSDSDSDAGSGGSSGLRLTAQLLLPGEATQDPPLPTR AAAAVNFFNIDPAEPELRPHPLGIPTN Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-4 PHỤ LỤC Điểm số docking 100 chất có hoạt tính mạnh với cấu dạng gắn kết tốt vào khoang gắn kết thụ thể 5-HT6 Hợp chất STT Điểm số docking (kJ/mol) BMCL_2005_383_15q -29,019 BMCL_2005_383_15h -28,6 BMCL_2005_383_15ab -28,503 SUVN-502 -27,853 BMCL_2001_55_17 -27,377 BMCL_2005_383_15s -27,215 BMCL_2005_383_15w -26,709 JMC_2010_7639_8bn -26,474 BMCL_2005_383_15g -26,454 10 BMCL_2001_55_21 -26,345 11 BMCL_2005_383_15m -26,249 12 BMCL_2005_383_15b -25,978 13 BMCL_2005_383_18w -25,295 14 BMCL_2005_383_15c -25,255 15 BMCL_2005_383_15f -25,24 16 JMC_2010_7639_8as -25,179 17 BMCL_2001_55_33 -25,079 18 BMCL_2005_383_15x -25,049 19 BMCL_2012_4280_10 -24,918 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-5 20 BMCL_2012_4280_4 -24,874 21 BMCL_2001_55_28 -24,864 22 BMCL_2005_383_15a -24,718 23 BMCL_2005_383_15y -24,603 24 BMCL_2005_383_15l -24,473 25 JMC_2010_7639_8bl -24,459 26 SGS-518 -24.263 27 JMC_2010_7639_8ak -23,798 28 JMC_2010_7639_8af -23,76 29 SB-271046 -23,387 30 BMCL_2001_55_23 -23,359 31 BMCL_2001_55_16 -23,199 32 BMCL_2001_55_19 -23,138 33 JMC_2010_7639_8at -23,04 34 BMCL_2001_55_30 -23,017 35 SYN-120 -22,85 36 JMC_2010_7639_8bg -22,78 37 BMCL_2012_1421_3a -22,754 38 JMC_2010_7639_8be -22,721 39 BMCL_2001_55_18 -22,628 40 JMC_2010_7639_8bh -22,387 41 JMC_2010_7639_8bk -22,147 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-6 42 AVN-322 -22,132 43 JMC_2010_7639_8bi -21,934 44 JMC_2010_7639_8ao -21,808 45 JMC_2010_7639_8am -21,425 46 JMC_2010_7639_8bc -21,132 47 JMC_2010_7639_8bd -21,114 48 JMC_2014_4543_38 -21,068 49 JMC_2014_4543_72 -20,95 50 BMCL_2012_4280_5 -20,909 51 JMC_2010_7639_8bf -20,883 52 Intepirdine -20,849 53 JMC_2014_4543_14 -20,642 54 BMCL_2005_383_12d -20,633 55 BMCL_2005_383_12e -20,616 56 PRX-07034 -20,561 57 BMCL_2005_383_12c -20,304 58 R-1485 -20,201 59 JMC_2010_7639_8bj -20,194 60 BMCL_2012_4280_11 -20,143 61 BMCL_2005_383_12a -20,008 62 BMCL_2008_743_12k -19,888 63 JMC_2010_7639_8ar -19,277 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-7 64 JMC_2014_4543_77 -19,223 65 SAM-760 -18,842 66 BMCL_2008_743_12f -18,718 67 JMC_2014_4543_66 -18,56 68 JMC_2014_4543_68 -18,51 69 JMC_2014_4543_55 -18,28 70 BMCL_2008_743_11a -18,225 71 BMCL_2012_1421_15f -18,187 72 BMCL_2005_383_16 -17,937 73 SAM-531 -17,907 74 JMC_2014_4543_76 -17,555 75 JMC_2014_4543_53 -17,449 76 JMC_2010_5196_8 -17,111 77 JMC_2010_5196_9 -17,025 78 BMCL_2008_743_12d -16,991 79 JMC_2014_4543_6 -16,939 80 EJMC_2011_1197_18 -16,927 81 JMC_2011_7030_6 -16,807 82 BMCL_2008_743_12m -16,696 83 JMC_2014_4543_74 -16,577 84 JMC_2010_5196_7 -16,529 85 JMC_2010_5196_2 -16,222 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-8 86 BMCL_2012_4280_2 -16,123 87 BMCL_2005_383_12i -15,903 88 JMC_2011_7030_10 -15,601 89 Latrepirdine -14,748 90 Idalopirdine -14,607 91 BMCL_2008_743_11h -13,841 92 BMCL_2008_743_12l -13,667 93 JMC_2010_5196_11 -13,284 94 EJMC_2011_1197_16 -13,196 95 AVN-101 -12,894 96 AVN-211 -12,633 97 EJMC_2011_1197_14 -12,505 98 JMC_2010_5196_12 -12,383 99 EJMC_2011_1197_21 -11,643 100 EJMC_2011_1197_17 -11,619 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-9 PHỤ LỤC Các chất bị loại khỏi tập xây dựng mơ hình 2D-QSAR phương pháp PCA điểm số Z-score - Các chất bị loại phương pháp phân tích thành phần chính: EJMC_2011_1189_26, BMCL_2005_379_9, EJMC_2011_1189_13, BMCL_2005_379_12i, EJMC_2011_1189_14, BMCL_2005_379_12j, JMC_2010_7639_8bn, JMC_2010_7639_8ay - Các chất bị loại điểm số Z-score (>2,0): BMCL_2005_379_15t, JMC_2010_7639_8bm, JMC_2010_7639_8ac Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-10 PHỤ LỤC Cấu trúc 49 chất thỏa mơ hình pharmacophore B01 đánh giá ADME 4013-2811 4048-1498 8011-5996 8015-5077 8018-3996 8020-2575 D012-0388 DB00856 DB01178 DB09013 E002-0772 G707-2075 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-11 G730-1187 G831-0179 G831-0182 G831-0198 L333-1155 R052-2260 S397-0046 S617-0323 S512-0796 S823-4333 S664-4811 S664-5048 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-12 S664-5073 S738-0984 S824-0053 S824-2332 S831-0141 S836-3201 S836-4900 SA85-1058 SA85-1063 SA87-0608 SA93-0520 SA93-0535 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-13 SD48-0061 Y044-1137 Y020-6080 Y041-6420 Y204-5289 Y205-1595 Y206-1226 Y206-2406 Y206-4163 Y206-6417 Y300-2996 Y300-3282 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-14 Y500-8153 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-15 PHỤ LỤC Điểm số docking với cấu dạng gắn kết tốt chất từ sở liệu ChemDiv Drugbank sau sàng lọc với pharmacophore B01 đánh giá ADME ID từ ChemDiv Điểm số docking pKi dự đoán Ki dự đoán Drugbank (kJ/mol) S824-2332 -22,384 8,83 1,48 E002-0772 -22,363 6,33 467,74 SA85-1058 -22,072 8,19 6,46 S664-4811 -21,987 9,23 0,59 Y206-1266 -21,745 7,98 10,47 DB09013 -21,66 6,62 239,88 S824-0053 -21,231 8,94 1,15 8020-2575 -20,49 6,95 112,20 Y041-6420 -20,057 7,93 11,75 10 SD48-0061 -19,375 8,23 5,89 11 S831-0141 -19,112 8,95 1,12 12 Y044-1137 -19,102 8,45 3,55 13 SA93-0520 -18,993 7,68 20,89 14 Y206-4163 -18,783 7,99 10,23 15 Y300-2996 -18,344 8,31 4,90 16 S397-0046 -18,12 8,77 1,70 17 G730-1187 -18,055 7,68 20,89 18 SA85-1063 -18,055 7,98 10,47 STT Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-16 19 SA93-0520 -17,188 7,46 34,67 20 Y206-6417 -16,595 8,25 5,62 21 S512-0796 -16,536 7,07 85,11 22 L333-1155 -15,633 6,97 107,15 23 S664-5048 -15,572 9,2 0,63 24 S738-0984 -15,392 8,43 3,72 25 D012-0388 -15,288 8,81 1,55 26 DB01178 -15,265 8,82 1,51 27 S836-4900 -15,101 7,81 15,49 28 4048-1498 -15,007 7,99 10,23 29 8011-5996 -15,006 7,94 11,48 30 Y206-2406 -14,24 8,13 7,41 31 Y500-8153 -13,473 7,85 14,13 32 SA87-0608 -13,452 7,53 29,51 33 S664-5073 -13,345 9,23 0,59 34 G831-0182 -13,118 6,56 275,42 35 8015-5077 -12,924 8,06 8,71 36 Y300-3282 -12,727 7,24 57,54 37 Y020-6080 -12,567 8,22 6,03 38 Y204-5289 -12,313 6,83 147,91 39 S836-3201 -12,223 7,19 64,57 40 8018-3996 -11,769 8,35 4,47 Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM PL-17 41 Y205-1595 -10,618 7,34 45,71 42 G831-0198 -10,526 6,39 407,38 43 G831-0179 -9,886 6,33 467,74 44 DB00856 -9,823 7,56 27,54 45 4013-2811 -8,914 7,77 16,98 46 G707-2075 -8,383 6,79 162,18 47 R052-2260 -8,29 7,88 13,18 48 S617-0323 Docking không 7,67 21,38 7,98 10,47 thành công 49 S823-4333 Docking không thành công Tuân thủ Luật Sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... thực với chất đối vận thụ thể 5- HT6 Do đó, mục tiêu nghiên cứu tập trung vào chất đối vận thụ thể 5- HT6 điều trị AD Cấu trúc thụ thể 5- hydroxytryptamin Trong họ thụ thể GPCR 5- HT6 protein bảy vực... qua thụ thể 5- hydroxytryptamin Thụ thể 5- HT6 phân nhóm thụ thể thuộc họ thụ thể serotonin (hay gọi họ thụ thể 5- hydroxytryptamin) , phát vào năm 1993 Họ thụ thể serotonin gồm 16 loại thụ thể khác... TẮT 5- HT 5- hydroxytryptamin 5- HT2A 5- hydroxytryptamin 2A 5- HT2B 5- hydroxytryptamin 2B 5- HT2C 5- hydroxytryptamin 2C 5- HT6 5- hydroxytryptamin Aβ Anti-amyloid β AD Bệnh Alzheimer cAMP Adenosin monophosphat