Hiện nay 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen và cần estrogen cho sự phát triển khối u vì vậy các thuốc đối kháng thụ thể estrogen là rất cần thiết trong điều trị ung thư vú. Mô hình QSAR được sử dụng để phát triển mô hình dự đoán của các chất đối kháng thụ thể estrogen và tìm ra thuốc mới. Mô hình docking phân tử được thực hiện để cung cấp những tương tác giữa các chất đối kháng thụ thể estrogen với các khoang gắn kết tương ứng.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU MƠ HÌNH DOCKING VÀ QSAR TRÊN CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG THỤ THỂ ESTROGEN Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TĨMTẮT Mở đầu mục tiêu: Hiện 2/3 số phụ nữ ung thư vú có yếu tố nhạy cảm với thụ thể estrogen cần estrogen cho phát triển khối u thuốc đối kháng thụ thể estrogen cần thiết điều trị ung thư vú Mơ hình QSAR sử dụng để phát triển mơ hình dự đốn chất đối kháng thụ thể estrogen tìm thuốc Mơ hình docking phân tử thực để cung cấp tương tác chất đối kháng thụ thể estrogen với khoang gắn kết tương ứng Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng có 120 chất đối kháng thụ thể estrogen in vitro thu thập tiến hành xây dựng 2D QSAR phần mềm MOE Quá trình docking thực phần mềm FlexX/ LeadIT lên thụ thể estrogen alpha mã pdb 3ERT Kết docking phân tích nhờ kết hợp điểm số docking mơ hình tương tác Kết quả: Mơ hình 2D QSAR chất đối kháng thụ thể estrogen dựa thông số mô tả phân tử 120 chất xây dựng đánh giá với kết R2 = 0,58 RMSE = 0,47 Mơ hình sử dụng để sàng lọc liệu chất từ thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) tìm 41 chất có IC50 dự đốn nhỏ μM Kết mơ hình docking khẳng định khả gắn kết tốt chất đối kháng thụ thể estrogen với khoang gắn kết tương ứng Kết luận: Mơ hình 2D QSAR chất đối kháng thụ thể estrogen xây dựng ứng dụng dự đoán chất đối kháng thụ thể estrogen Kết nghiên cứu mô hình QSAR docking sử dụng để xác định cấu trúc có khả đối kháng thụ thể estrogen nhằm mục đích tìm thuốc trị ung thư vú Từ khóa: thụ thể estrogen, đối vận estrogen, QSAR, ung thư vú, docking ABSTRACT QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONISTS Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 747-755 Introduction: Currently two thirds of women with breast cancer have sensitive factors estrogen receptor and estrogen retaled to tumor growth Therefore, estrogen receptor antagonists are essential for the treatment of breast cancer QSAR modeling is used to develop predictive models of estrogen receptor antagonists and to design new novels Molecular docking approach is applied to give the insight interaction between estrogen receptor antagonist with the corresponding receptor Materials and methods: A total of 120 compounds with estrogen receptor antagonists in vitro were collected and carried out 2D QSAR using MOE The docking procedure was carried out by FlexX/LeadIT on estrogen alpha receptor pdb code 3ERT The results were subjected to analysis based on the combination of docking scores and interactive models Results: 2D QSAR model based on descriptors of 120 compounds of estrogen receptor antagonist *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Chuyên Đề Dược Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn 747 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 was built and validation results with R2 = 0.58 and RMSE = 0.47 The QSAR model was used for screening on Traditional Chinese Medicine Database (TCM) and resuted in 41 compounds with IC50 < μM Molecular docking results indicated that good binding ability of estrogen receptor antagonist with binding site of estrogen alpha receptor Conclusion: 2D QSAR on estrogen receptor antagonist was developed and used for prediction new estrogen receptor antagonists The results of QSAR and molecular docking models could be used for identifing novels as estrogen receptor antagonist, which aims to find out breast cancer drugs Key words: estrogen receptor, estrogen antagonist, QSAR, breast cancer, docking thụ thể estrogen– để ứng dụng sàng lọc MỞĐẦU số lượng lớn chất sẵn có ngân hàng Ung thư vú bệnh hay gặp liệu, định hướng thiết kế tổng hợp chiếm tỷ lệ tử vong hàng đầu số ung nhằm mục đích giải thích chế tác động toàn thư nữ giới nhiều nước giới(11) diện nhóm đối kháng estrogen Từ tìm Ở phụ nữ sau mãn kinh, estrogen nội sinh chất đối kháng estrogen có vai trò đóng vai trò quan trọng tiến trình phát ứng dụng việc giảm độc tính, tăng tính triển tế bào ung thư vú Hiện nay, hai chọn lọc tăng hiệu thuốc phần ba số phụ nữ ung thư vú phụ thuộc vào điều trị ung thư vú phụ thuộc vào hormon hormon, estrogen phát triển khối u phụ cần thiết Nghiên cứu mô hinh docking thuộc vào nồng độ estrogen Vì vậy, liệu pháp QSAR chất đối kháng thụ thể estrogen điều trị hormon phù hợp cho đối thực nhằm đạt mục tiêu: (i) tượng bệnh nhân để ngăn cản việc sản Nghiên cứu khả gắn kết chất đối xuất estrogen giúp cho phát triển tế bào kháng estrogen với thụ thể estrogen alpha; (ii) ung thư vú Trong liệu pháp nội tiết, có Tập hợp sở liệu chất đối kháng nhóm để ngăn cản hoạt động estrogen từ xây dựng mơ hình QSAR giúp hormon này: nhóm đối kháng estrogen, dự đốn hoạt tính đối kháng estrogen; (iii) nhóm ức chế aromatase(11,13,15,27) Nhóm đối Xây dựng mơ hình mơ tả phân tử docking kháng thụ thể estrogen can thiệp trực tiếp vào dẫn chất đối kháng estrogen; (iv) Ứng dụng hoạt động estrogen receptor sàng lọc ảo ngân hàng sở liệu estrogen chia làm hai phân nhóm: Nhóm ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU điều hòa chọn lọc thụ thể estrogen (SERMs) nhóm đối kháng thụ thể estrogen hồn tồn Mơ hình QSAR SERMs nhiều hạn chế bên cạnh Cơ sở liệu gồm 120 dẫn chất có khả kháng estrogen tế bào vú có tác dụng đối kháng thụ thể estrogen ứng dụng giống estrogen tế bào số điều trị ung thư vú như: dẫn chất phận thể, bao gồm màng tử cung, triphenylethylen, benzothiophen, acid bronic, xương lipid máu Hiện nay, nhóm đối benzoxepin… tập hợp từ báo kháng thụ thể estrogen hoàn toàn tất khoa học(1,3-9,12,14,16-18,20-22, 24-29) Tập liệu quan có chất chia thành hai tập tập xây dựng mô fulvestrant với nhiều ưu điểm vượt trội Do hình (96 chất) tập ngoại (24 chất) theo đó, thiết kế thêm nhiều phân tử thuốc có tác phương pháp phân chia đa dạng Tập xây dụng đối kháng thụ thể estrogen toàn diện dựng gồm 96 chất có chất gây vấn đề đặt ra(11) Chính vậy, việc xây nhiễu, tập xây dựng lại 91 chất sử dựng mơ hình QSAR để dự đốn mối liên dụng để xây dựng mơ hình QSAR trung gian quan cấu trúc tác động chất đối kháng Quá trình xây dựng 2D QSAR phần mềm 748 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 MOE 2008.10 (www.chemcomp.com) Từ 184 thông số mô tả 2D MOE, thông số mô tả giữ lại sau lọc phần mềm Rapid Miner (rapidminer.com), Microsoft Excel Weka 3.6 (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) gồm BCUT_PEOE_2, rings, PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4 Chi tiết thông số mô tả phân tử tham khảo www.chemcomp.com Mơ hình docking Q trình docking thực FlexX tích hợp phần mềm LeadIT (www.capterra.com) thụ thể estrogen alpha với mã pdb 3ERT(23) tải từ ngân hàng sở liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org) Kết phân tích nhờ kết hợp điểm số docking mơ hình tương tác từ chức Ligand Interaction phần mềm MOE KẾTQUẢ Nghiên cứu Y học độ tương quan (R2 = 0,54 > 0,5), độ sai lệch trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đoán đạt (RMSE = 0,47 < 0,5) Đánh giá Roy tập xây dựng cho thấy phương trình phương trình tốt dự đốn Đánh giá Roy đạt hai thơng số ∆ (19) Ngồi ra, đánh giá thơng qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,82 gần giá trị 0,85 cho thấy phương trình có thống giá trị thực nghiệm giá trị tập ngoại Toàn tập liệu 115 chất bao gồm 91 chất từ tập xây dựng 24 chất từ tập đánh giá ngoại gộp chung để xây dựng mơ hình QSAR hồn chỉnh với thông số mô tả lựa chọn từ trình xây dựng mơ hình QSAR trung gian Mơ hình QSAR hoàn chỉnh sau xây dựng xong tiến hành đánh giá giá trị RMSE < 0,5; R2> 0,5; Q2>0,4; hệ số tương quan phù hợp CCC đường giới hạn 95% Các thông số đánh giá mơ hình QSAR hồn chỉnh thể Bảng Theo đánh giá Roy, mơ hình đạt Mơ hình 2D-QSAR chất đối kháng thụ thể estrogen alpha Kết mơ hình QSAR xây dựng từ 91 chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ thông số mô tả phân tử (ý nghĩa thông số tham khảo www.chemcomp.com) có giá trị Q2 = 0,57 Kết trình bày Bảng Kết đánh giá nội cho thấy phương trình đạt mức giá trị r m ( r m = 0,59 > 0,5) giá trị ∆ (∆ = 0,19 < 0,2)(19) Đánh giá thông qua hệ số tương quan phù hợp CCC = 0,84 gần với 0,85 giá trị CCC lý tưởng cho mơ hình QSAR Giá trị dự đoán chất nằm khoảng 95% dự đốn mơ hình Hình Bảng 1: Các giá trị đánh mơ hình QSAR trung gian hồn chỉnh Mơ hình trung gian pIC50 = 5,40168 – 1,83747*BCUT_PEOE_2 + 1,08391 * rings – 0,27872*PEOE_VSA-0 – 1,39092*PEOE_VSA-1 + 0,61128*PEOE_VSA_FNEG + 1,35856*Q_VSA_FPPOS – 1,05237*SlogP_VSA4 Tập xây dựng Tập kiểm tra 2 Q Q (LOO) (L-20%-O) 0,54 0,57 0,60 0,58 0,60 - - 0,70 N RMSE R 91 0,47 24 0,41 R2 Y ngẫu nhiên CCC 0,14 0,16 - 0,14 - 0,82 rm ∆ 0,44 0,51 0,56 0,63 Mơ hình hồn chỉnh pIC50= 5,3647 – 1,71615*BCUT_PEOE_2 + 1,06326*rings - 0,15598*PEOE_VSA-0 - 1,28079*PEOE_VSA-1 + 0,45023*PEOE_VSA_FNEG + 1,22996*Q_VSA_FPPOS - 0,98501*SlogP_VSA4 Toàn tập 115 0,47 Chuyên Đề Dược 0,58 0,55 - 0,69 0,50 0,59 0,19 - 0,84 749 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hình 1: Đồ thị tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm pIC50 dự đốn từ mơ hình QSAR hồn chỉnh toàn tập liệu chất đối kháng thụ thể estrogen từ mơ hình liên kết kỵ nước với vòng phenyl dây Mơ hình mơ tả phân tử docking chất đối nối carbon Khoang gắn kết 3ERT có kháng thụ thể estrogen alpha dạng hình ống, miệng khoang tương đối Tổng cộng 100/120 chất(1,3-9,12,14,16-18,20-22,24-29) nhỏ 10-12 Å, chất gắn kết chủ yếu nằm dock thành công vào khoang gắn kết gọn khoang (Hình 2) Các ligand gắn 3ERT(23), điểm số docking đa số nằm kết với khoang liên kết chủ yếu khoảng -10 đến -30 kJ/mol Phân tích kết liên kết hydro, liên kết van der Waals Sự docking, nhận thấy đa số cấu trúc có mặt nhóm thân nước làm tăng số tương tác với acid amin Cys530, Arg394, lượng liên kết ligand vùng gắn Gly521, Glu353, His524 Các acid amin kết thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể chủ yếu tạo liên kết hydro với nhóm điểm số docking (càng âm) phân tử hydroxyl ceton, số acid amin Arg378, Phe448, Trp624 góp phần tạo Hình 2: Cấu trúc khoang gắn kết 3ERT 750 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Đối với chất docking thành công vào nhóm thân nước OH làm tăng số khoang gắn kết 3ERT kiểu gắn kết với lượng liên kết ligand vùng gắn kết thụ thể estrogen (3ERT) minh họa thụ thể estrogen alpha nâng đáng kể điểm Hình với đại diện chất APCLS_2013_346_4b số docking (càng âm) phân tử Cụ thể (pIC50 = 7,465) AP64_2014_419_11 (pIC50 = 4,95, điểm số docking APCLS_2013_346_4b Hình 4) có điểm số docking -20,03 (pIC50 = 7.465) -20,03 kJ/mol kJ/mol -9,29 kJ/mol Qua đánh giá nhận điểm số docking AP64_2014_419_11 - thấy, cấu trúc APCLS_2013_346_4b, xuất 9,29 kJ/mol Hình 3: Mơ hình tương tác APCLS_2013_346_4b 3ERT Hình 4: Mơ hình tương tác AP64_2014_419_11 3ERT Chuyên Đề Dược 751 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Ứng dụng mơ hình QSAR mơ hình docking đảm bảo thư viện chất tập ứng Mơ hình 2D QSAR tồn tập liệu giới hạn thông số mô tả dùng để xây chất đối kháng thụ thể estrogen dựng mô hình, nghĩa dự đốn ứng dụng để phân loại chất có hoạt tính cấu trúc giống gần giống với đối kháng thụ thể estrogen alpha thư chất dùng để xây dựng mô hình Cấu trúc viện 57.423 chất phân lập từ thuốc cổ dẫn chất tập ứng dụng có kết truyền Trung Hoa (Traditional Chinese pIC50 dự đốn tốt (>6) từ mơ hình có Medicine database TCM tcm.cmu.edu.tw) điểm số docking vào vùng gắn kết thụ thể cho sàng lọc thuốc in silico Luật Lipinski estrogen alpha thu sau trình sàng áp dụng thư viện trước dùng lọc, trình bày Bảng dụng phải có thơng số nằm khoảng mơ hình QSAR sàng lọc thu Bên cạnh đó, xu hướng điều trị ung thư 18.669 chất Để áp dụng mơ hình vú cho thấy việc sử dụng thuốc QSAR sàng lọc cần khoanh vùng với chế ức chế aromatase đối kháng chất có thơng số mô tả nằm khoảng thụ thể estrogen giúp tăng tác dụng điều giá trị thông số mô tả phân tử trị kéo dài thời gian sống bệnh nhân sử dụng để xây dựng mơ hình Tiếp tục sàng việc tìm cấu trúc mà tác qua mơ hình 2D QSAR tồn tập liệu động chế tạo chất ức thụ thể estrogen thu 41 bước tiến điều trị ung thư vú Do chất có giá trị pIC50 thụ thể estrogen đó, nghiên cứu tiếp tục sử dụng mơ hình 2D alpha >6; IC506 (IC50 < µM) Tiến hành docking dụng có pIC50 dự đốn hoạt tính tập 41 chất cho điểm số docking đối kháng thụ thể estrogen lớn 7, vào vùng gắn kết thụ thể estrogen alpha có chất pIC50 dự đốn hoạt tính đối khoảng -4 đến -20 kJ/mol Kết cho thấy kháng thụ thể estrogen lớn đồng thời mơ hình 2D QSAR bị hạn chế có pIC50 thực nghiệm hoạt tính ức chế việc ứng dụng để dự đoán chất phải aromatase lớn 752 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 2: Một số chất có khả đối kháng thụ thể estrogen alpha thư viện sàng lọc Cơng thức pIC50 dự đốn Điểm số docking kJ/mol Cơng thức pIC50 dự đoán Điểm số docking kJ/mol 6,043 -10,34 6,035 -8,94 6,032 -11,02 6,030 -11,22 6,020 -9,25 6,017 -9,19 6,013 -6,98 H N O O O OH 6,256 -12,47 O O O N H N N N 6,189 N O -13,85 O OH OH HO OH O O O OH O 6,174 -10,03 OO HO O O O O HO O O O O O 6,123 O HO -9,94 HO HO O O O O N O 6,108 N -20,03 N O O O HO N HO HO O O O HO 6,102 O -4,89 O HO O O O O O HO 6,098 O O -7,27 OH O O N O O OH HO O 6,062 -12,15 N O BÀNLUẬN Trong thông số mô tả quan trọng mơ hình gồm PEOE_VSA_0, PEOE_VSA_1, PEOE_VSA_FNEG, Q_VSA_FPPOS, SlogP_VSA4 liên quan tới diện tích bề mặt Chuyên Đề Dược phân tử điện tích phần phân tử Ngồi mơ hình có thơng số mơ tả rings cho thấy tăng số lượng vòng góp phần làm tăng hoạt tính sinh học dẫn chất Tuy nhiên đưa vào nhiều vòng cồng kềnh 753 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 làm giảm hoạt tính làm diện tích bề mặt phân tử tăng q lớn Mơ hình có độ sai lệch trung bình giá trị thực nghiệm giá trị dự đốn 0,47 6) tập 57.423 chất sở liệu TMC TÀILIỆUTHAMKHẢO Abdelgawad MA, Belal A, Omar HA, Hegazy L, Rateb ME (2013) Synthesis, Anti-Breast Cancer Activity, and Molecular Modeling of Some Benzothiazole and Benzoxazole Derivatives Arch Pharm, 346(7):534-41 Anandhi Senthilkumar H, Fata JE, Kennelly EJ (2018) Phytoestrogens: The current state of research emphasizing breast pathophysiology Phytother Res, 32(9):1707-1719 Archana S, Geesala R, Rao NB, Satpati S, Puroshottam G, Panasa A, Dixit A, Das A, Srivastava AK (2014) Development of constrained tamoxifen mimics and their antiproliferative properties against breast cancer cells Bioorg Med Chem Lett, 25: 680-4 Awasthi M, Singh S, Pandey VP, Dwivedi UN (2015) Molecular docking and 3D-QSAR-based virtual screening of flavonoids as potential aromatase inhibitors against estrogen-dependent breast cancer J Biomol Struc Dyn, 33(4):804-19 Barrett I, Meegan MJ, Hughes RB, Carr M, Knox AJ, Artemenko N, Golfis G, Zisterer DM, Lloyd DG (2008) Synthesis, biological evaluation, structural–activity relationship, and docking study for a series of benzoxepinderived estrogen receptor modulators Bioorg Med Chem, 16:9554–9573 Bonfield K1, Amato E, Bankemper T, Agard H, Steller J, Keeler JM, Roy D, McCallum A, Paula S, Ma L (2012) Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives Bioorg Med Chem, 20:2603–2613 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Brueggemeier RW, Hackett JC, Diaz-Cruz ES (2005) Aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer Endocrinol Rev, 26:331-345 Caporuscio F, Rastelli G, Imbriano C, Del Rio A (2011) Structure-Based Design of Potent Aromatase Inhibitors by High-Throughput Docking J Med Chem, 54:4006–4017 Dai Y, Wang Q, Zhang X, Jia S, Zheng H, Feng D, Yu P (2010) Molecular docking and QSAR study on steroidal compounds as aromatase inhibitors Eu J Med Chem, 45:5612-5620 10 Douglas CC, Johnson SA, Arjmandi BH (2013) Soy and its isoflavones: the truth behind the science in breast cancer Anticancer Agents Med Chem, 13(8):1178-87 11 Dutta U, Pant K (2008) Aromatase inhibitors: Past, present and future in breast cancer therapy Med.Oncol 25:113-124 12 Ferlin MG, Carta D, Bortolozzi R, Ghodsi R, Chimento A, Pezzi V, Moro S, Hanke N, Hartmann RW, Basso G, Viola G (2012) Design, synthesis and SARs of azolylmethylpyrroloquinolines as non steroidal aromatase inhibitors J Med Chem, 56:7536-5 13 Fontham ET, Thun MJ, Ward E, Portier KM, Balch AJ, Delancey JO, Samet JM (2009) American Cancer Society perspectives on environmental factors and cancer CA Cancer J Clin, 59:343-351 14 Ghorab MM, Bashandy MS, Alsaid MS (2014) Novel thiophene derivatives with sulfonamide, isoxazole, benzothiazole, quinoline and anthracene moieties as potential anticancer agents Acta Pharm, 64:419–431 15 Ian E, Smith MD, Dowsett M (2003) Aromatase Inhibitors in Breast Cancer Drug Ther, 348: 2431-2442 16 Jackson T, Woo LW, Trusselle MN, Purohit A, Reed MJ, Potter BV (2008) Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Based on a Biphenyl Scaffold: Synthesis, in vitro SAR, and Molecular Modelling ChemMedChem 3: 603 – 618 17 Narayana BL, Pran Kishore D, Balakumar C, Rao KV, Kaur R, Rao AR, Murthy JN, Ravikumar M (2012) Molecular Modeling Evaluation of Non-Steroidal Aromatase Inhibitors Chem Biol Drug Des, 79:674–682 18 Neves MA, Dinis TC, Colombo G, Sá e Melo ML (2007) Combining Computational and Biochemical Studies for a Rationale on the Anti-Aromatase Activity of Natural Polyphenols ChemMedChem 2:1750–1762 19 Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011) Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models Chemomet Intell Lab Sys, 107: 194-205 20 Pingaew R, Prachayasittikul V, Mandi P, Nantasenamat C, Prachayasittikul S, Ruchirawat S, Prachayasittikul V (2015) Chuyên Đề Dược 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Nghiên cứu Y học Synthesis and molecular docking of 1,2,3-triazole-based sulfonamides as aromatase inhibitors Bioorg Med Chem, 23:3472-80 Recanatini M, Cavalli A, Valenti P (2002), Nonsteroidal Aromatase Inhibitors: Recent Advances Med Res Rev, 22(3):282–304 Shi DF, Bradshaw TD, Chua MS, Westwell AD, Stevens MF (2001) Antitumour Benzo-thiazoles Part 15: The Synthesis and Physico-Chemical Properties of 2-(4Aminophenyl) benzo-thiazole Sulfamate Salt Derivatives Bioorg Med Chem Lett, 11:1093–1095 Shiau AK, Barstad D, Loria PM, Cheng L, Kushner PJ, Agard DA, Greene GL (1998) The structural basis of estrogen receptor/coactivator recognition and the antagonism of this interaction by tamoxifen Cell, 95: 927-937 Smith RA, Chen J, Mader MM, Muegge I, Moehler U, Katti S, Marrero D, Stirtan WG, Weaver DR, Xiao H, Carley W (2002) Solid-Phase Synthesis and Investigation of Benzofurans as Selective Estrogen Receptor Modulators Bioorg Med Chem Lett, 12: 2875–2878 Sreekanth V, Bansal S, Motiani RK, et al (2013) Design, Synthesis, and Mechanistic Investigations of Bile acidTamoxifen Conjugates for Breast Cancer Therapy Bioconj Chem, 24(9):1468-84 Stefanachi A, Favia AD, Nicolotti O, Leonetti F, Pisani L, Catto M, Zimmer C, Hartmann RW, Carotti A (2011) Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Imidazolyl Derivatives of 4,7-Disubstituted Coumarins as Aromatase Inhibitors Selective over 17-r-Hydroxylase/C17-20 Lyase J Med Chem 54:1613–1625 Suvannang N, Nantasenamat C, Isarankura-Na-Ayudhya C, Prachayasittikul V (2011) Molecular Docking of Aromatase Inhibitors Molecules, 16: 3597-3617 Woo LW, Bubert C, Sutcliffe OB, Smith A, Chander SK, Mahon MF, Purohit A, Reed MJ, Potter BV (2007) Dual AromataseSteroid Sulfatase Inhibitor J Med Chem, 50:3540-3560 Xie H, Qiu K, Xie X (2014) 3D QSAR Studies, Pharmacophore Modeling and Virtual Screening on a Series of Steroidal Aromatase Inhibitors Int J Mol Sci, 15:20927-20947 Ziaei S, Halaby R (2017) Dietary Isoflavones and Breast Cancer Risk Medicines (Basel), 4:E18 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 755 ... Bảng Theo đánh giá Roy, mô hình đạt Mơ hình 2D -QSAR chất đối kháng thụ thể estrogen alpha Kết mơ hình QSAR xây dựng từ 91 chất đối kháng thụ thể estrogen alpha từ thông số mô tả phân tử (ý nghĩa... IC50