Đang tải... (xem toàn văn)
Hội chứng chuyển hóa là yếu tố chính làm gia tăng nguy cơ bệnh tim mạch và đái tháo đường typ 2. Tuy vậy, hội chứng này vẫn chưa được chính thức công nhận là một chỉ định điều trị và các phương pháp điều trị hiện nay chỉ có thể làm giảm triệu chứng của từng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH 2D QSAR VÀ DOCKING TRÊN CÁC CHẤT CẤU TRÚC ADAMANTYL ỨC CHẾ 11-Β HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE Thái Khắc Minh*, Nguyễn Thị Thanh Lan* TÓMTẮT Mở đầu mục tiêu: Hội chứng chuyển hóa yếu tố làm gia tăng nguy bệnh tim mạch đái tháo đường typ Tuy vậy, hội chứng chưa thức cơng nhận định điều trị phương pháp điều trị làm giảm triệu chứng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ Trong năm gần đây, 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase (11-β-HSD1), enzym quan trọng hoạt động glucocorticoid mô, chứng minh đích tác động tiềm điều trị hội chứng chuyển hóa Trong đề tài này, mơ hình 2D QSAR docking nhóm dẫn chất adamantyl xây dựng nhằm xác định tương tác chất ức chế với acid amin khoang gắn kết 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đốn chất có khả ức chế 11-β-HSD1 Đối tượng - phương pháp nghiên cứu: Mơ hình 2D QSAR xây dựng dựa thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS sở liệu tập gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl với giá trị hoạt tính sinh học IC50 Cơng cụ FlexX/LeadIT sử dụng để nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử docking Mơ hình 2D QSAR docking sau xây dựng ứng dụng để sàng lọc thư viện gồm 64229 chất để tìm chất có tiềm ức chế tốt enzym 11-β-HSD1 Kết quả: Nghiên cứu xây dựng mơ hình 2D QSAR nhóm dẫn chất adamantyl với giá trị R2 0,74 Các giá trị đánh giá mơ hình cho thấy mơ hình có khả dự đốn sai số giá trị dự đoán giá trị thực nghiệm nhỏ 0,5 Mặt khác, phân tích kết docking cấu trúc 11-β-HSD1 cho thấy acid amin đóng vai trò quan trọng việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183 Kết ứng dụng mơ hình 2D QSAR docking thư viện 64229 chất cho thấy nhiều hợp chất diterpenoid dự đốn có tác dụng ức chế tốt khả gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1 Kết luận: Khả dự đốn mơ hình 2D QSAR mơ hình docking nghiên cứu có tương quan với Mơ hình adamantyl carbonyl có khả dự đốn tốt Dựa kết thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp thiết kế cấu trúc diterpenoid tiềm để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 in vitro in vivo Từ khóa: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, adamantyl carbonyl ABSTRACT 2D QSAR MODEL AND MOLECULAR DOCKING STUDY ON ADAMANTYL DERIVATIVES AS 11-Β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS Thai Khac Minh, Nguyen Thi Thanh Lan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 327 – 333 Background and objectives: The metabolic syndrome is a major factor that increases the risk of cardiovascular disease and type diabetes However, it has not been recognized as a therapeutic indication by regulatory authorities, and all current treatments only improve the individual features of the metabolic * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 Chuyên Đề Dược Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn 327 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 syndrome Recently, 11-β-hydroxysteroide dehydrogenase (11-β-HSD1), a crucial enzyme in glucocorticoid action, has been demonstrated as a prospective target in metabolic syndrome treatment In this study, 2D QSAR models and molecular docking on adamantyl derivatives were utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and predict novel 11-β-HSD1 inhibitors Materials and methods: 2D QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in MOE on 174 adamantyl carbonyl compounds FlexX/LeadIT was used for molecular docking 2D QSAR models and docking were applied for screening a 64229 compounds library aimed at identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D QSAR model were generated with R2 of 0.74 Validation results showed that developed model had high predictive ability, and the deviations between predicted values and experimental values were lower than 0.5 Docking results indicated that amino acids played a significant role in binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183 Subsequently, 2D QSAR models and docking were applied on a 64229 compounds library and the results showed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and low docking scores Conclusions: Predictability of the 2D QSAR models and docking models in this study were correlated together Based on the results, we proposed semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to conduct in vitro and in vivo assessment for 11-β-HSD1 inhibition Key words: 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, adamantyl carbonyl cứu với mong muốn tìm phương pháp điều ĐẶT VẤNĐỀ trị cho rối loạn HCCH Trong Hội chứng chuyển hóa (HCCH) định khơng thể khơng kể đến chất ức chế nghĩa tập hợp bất thường chuyển hóa enzym 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase bao gồm béo bụng, đề kháng insulin, rối loạn (11-β-HSD1) Đây xem nhóm chất đối dung nạp glucose, tăng huyết áp rối loạn kháng cortisol tiềm cho điều trị đái lipid huyết(10,13) HCCH yếu tố làm gia tháo đường typ béo phì(1,8) Nhiều nhóm tăng nguy bệnh tim mạch đái tháo cấu trúc khác chứng minh có khả đường typ 2, ước tính khoảng 80% bệnh nhân ức chế enzym 11-β-HSD1 người đái tháo đường typ mức cần phải điều trị dẫn chất acid glycyrrhetinic(3), adamantyl, HCCH Bên cạnh đó, béo phì, thường kết hợp quinolyl benzamid(9), triazol, thiazolon, sulfon, với béo bụng (một đặc trưng HCCH), sulfonamid, piperidin(4,11,15), chất có cấu yếu tố nguy hàng đầu đái tháo trúc khác Tuy nhiên, nay, đường typ 2, HCCH, bệnh tim mạch, đột quỵ nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc enzym số loại ung thư(6,14,16) Tuy vậy, hội 11-β-HSD1 công bố Cụ thể, có chứng chưa thức cơng vài ví dụ chất ức chế 11-β-HSD1 nhận định điều trị phương thiết kế hợp lý nghiên cứu nhóm tác pháp điều trị giảm triệu giả Lee cộng năm 2008, nhóm nghiên chứng rối loạn chuyển hóa riêng lẻ cứu Yang năm 2009, nhóm tác giả Lagos Trong năm gần đây, nhiều nghiên cứu cộng năm 2014 Trong nghiên cứu này, chứng minh hoạt động glucocorticoid mơ hình 2D QSAR docking chất ức mơ (sự chuyển hóa qua lại dạng cortison chế 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase bất hoạt dạng cortisol hoạt động) đóng vai tiến hành nhóm cấu trúc adamantyl trò quan trọng HCCH(2,12,17) Vì thế, carbonyl Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào chất đối kháng cortisol quan tâm nghiên 328 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ligand, nghiên cứu tiến hành xây dựng mơ hình QSAR - mối liên hệ cấu trúc tác động ức chế enzym 11-β-HSD1 sở liệu thu thập Những mơ hình ứng dụng để sàng lọc số lượng lớn chất sẵn có ngân hàng liệu, định hướng thiết kế nhằm tìm chất có khả ức chế enzym 11-β-HSD1 Theo hướng thiết kế thuốc dựa vào cấu trúc mục tiêu, mơ hình mơ tả phân tử docking sử dụng để khảo sát khả gắn kết nhóm cấu trúc kể với enzym 11-β-HSD1 Mơ hình docking góp phần định hướng thiết kế để tìm chất ức chế tiềm enzym 11-β-HSD1, ứng dụng phối hợp điều trị đái tháo đường typ béo phì ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Mơ hình 2D QSAR xây dựng dựa thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS phần mềm MOE (www.chemcomp.com) sở liệu gồm 174 dẫn chất adamantyl carbonyl có giá trị IC50 Mơ hình đánh giá phương pháp mô tả tài liệu(5,7,18) Mặt khác, cơng cụ FlexX tích hợp LeadIT (www.biosolveit.de) sử dụng để nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử docking hai tập chất Mơ hình 2D QSAR docking sau xây dựng ứng dụng để sàng lọc thư viện gồm 64229 chất để tìm chất có tiềm ức chế tốt enzym 11-β-HSD1 KẾTQUẢ chọn thông số mô tả BCUT_SLOGP_3, logS logP(o/w) Chuyên Đề Dược Kết từ sở liệu 138 chất xây dựng mơ hình A1 với phương trình hồi quy: pIC50 = 9,12738 − 2,36024 × BCUT_SLOGP_3 + 1,10662 × logS − 1,28414 × logP(o/w) Mơ hình có giá trị R2 = 0,68 (lớn 0,5) RMSE = 0,46 (nhỏ 0,5), chứng tỏ phương trình hồi quy có ý nghĩa Tiếp theo đánh giá khả dự đốn mơ hình thơng qua kết đánh giá tập xây dựng mơ hình (138 chất) tập kiểm tra (36 chất) kết trình bày Bảng Bảng 1: Kết mơ hình QSAR tiêu tham khảo tham số đánh giá Tham số R RMSE Chỉ tiêu tham Đánh giá khảo Tập huấn luyện (n=138) 0,68 > 0,6 Đạt < 0,5; tốt Có thể chấp 0,46 0,5 Đạt < 0,5; tốt Có thể chấp 0,5 Đạt < 0,5; tốt Có thể chấp 0,2 Đạt 0,55 > 0,5 Đạt 0,26 < 0,2 Khơng đạt Tấp kiểm tra (n=36) RMSEpred Mơ hình 2D QSAR với tập dẫn chất adamantyl carbonyl Tập liệu dẫn chất có cấu trúc adamantyl carbonyl gồm 182 chất thu thập từ báo khoa học Tập hợp 182 chất phân chia đa dạng thành tập xây dựng (146 chất) để xây dựng mô hình tập kiểm tra (36 chất) để đánh giá mơ hình Tập xây dựng loại chất gây nhiễu Từ tập hợp 138 chất lại, sau lọc, lựa Nghiên cứu Y học Δ CCC 0,85 > 0,6 Đạt 0,40 < 0,5; tốt 0,5 Đạt 0,13 < 0,2 Đạt 0,91 ≥ 0,85 Đạt Đường thẳng tương quan pIC50 thực nghiệm dự đoán tập xây dựng tập kiểm tra theo mơ hình A1 biểu diễn hình Đa số chất tập xây dựng tập ngoại nằm khoảng ± 5% so với đường tuyến tính tập xây dựng Như vậy, mơ hình 2D QSAR tiếp tục 329 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 phát triển toàn sở liệu Tiến hành tập 174 chất xây dựng mơ hình A có giá trị R2 = 0,74 RMSE = 0,45 vòng hay vòng thơm nên tạo liên kết với acid amin khoang gắn kết Hình Phương trình hồi quy mơ hình A: pIC50 = 9,26323 − 2,52745 × BCUT_SLOGP_3 + 1,06363 × logS − 1,19313 × logP(o/w) Đường thẳng tương quan pIC50 thực nghiệm dự đoán tồn tập 174 chất theo mơ hình A thể hình Mơ hình A có giá trị CCC = 0,85 (đạt yêu cầu theo tiêu tham khảo(7)), chứng tỏ khả dự đốn mơ hình có độ tin cậy cao Kết docking cấu trúc 11-β-HSD1 với tập adamantyl Từ PDB, lựa chọn cấu trúc 2ILT (ligand đồng kết tinh nhóm adamantyl) để docking với tập adamantyl carbonyl, 3D3E (ligand đồng kết tinh nhóm benzamid) để docking tập dẫn chất quinolyl benzamid Kết docking hai protein tương đương Tất 182 chất docking thành công vào khoang gắn kết 2ILT 3D3E Điểm số docking thay đổi từ -21,56 kJ/mol đến -1,77 kJ/mol 2ILT từ -20,83 kJ/mol đến +0,11 kJ/mol với 3D3E Đa số phân tử docking tương tác với acid amin Ser170, Tyr183, Tyr177, Leu126, cho thấy vai trò quan trọng acid amin khoang gắn kết Trong 182 chất tập dẫn chất adamantyl carbonyl, BMCL-2010-6725-11l chất có điểm số docking tốt (-21,56 kJ/mol) Hình Ngược lại với BMCL-20106725-11l, phân tử BMCL-2010-6725-6 cấu trúc đơn giản, nhóm cho nhận liên kết hydro, dị Hình 1: Đường biểu diễn tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm dự đoán theo mơ hình A1 Hình 2: Sự tương quan pIC50 thực nghiệm dự đốn tồn tập theo mơ hình A Hình 3: Tương tác BMCL-2010-6725-11l với acid amin quan trọng Ser170, Tyr177, Tyr183, Leu126 330 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 (A) Nghiên cứu Y học (B) Hình 4: Vị trí BMCL-2010-6725-6 khoang gắn kết (A) tương tác với acid amin khoang (B) Ứng dụng mô hình docking QSAR Bảng 2: Các chất dự đốn có hoạt tính tốt theo mơ hình A TCM11380 pIC50 dự đoán 9,09 IC50 dự đoán (nM) 0,81 TCM11397 8,94 TCM11312 Tên chất Cấu trúc Tên chất Cấu trúc pIC50 dự IC50 dự đoán đoán (nM) Effusanin-A 8,73 1,86 1,15 DB06743 Ginkgolid-A 8,86 1,37 8,90 1,26 DB08407 Platensimycin 8,37 4,26 TCM11422 8,82 1,53 TCM4277 Ingenol 8,96 1,08 RabdoterninA 8,79 1,62 DB05013 Ingenol mebutat 8,36 4,41 Rosthornin-C 8,79 1,63 Chuyên Đề Dược 331 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Tập ứng dụng để sàng lọc có 64229 chất bao gồm 57423 chất từ thư viện chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa (Traditional Chinese Medicine TMC database tcm.cmu.edu.tw) 6806 chất từ Ngân hàng liệu thuốc Drug Bank 4.0 (www.drugbank ca) Kết chất có kết dự đốn hoạt tính sinh học tốt trình bày Bảng BÀNLUẬN Từ kết nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử QSAR, nghiên cứu rút kết luận liên quan cấu trúc dẫn chất adamantyl carbonyl khả gắn kết với 11-β-HSD1 sau: Nhóm −C=O cần thiết để tạo liên kết hydro với Ser170 hay Tyr183; vòng adamantyl tạo tương tác kỵ nước với Leu126 hay Tyr177; cấu trúc có nhiều nhân thơm, dị vòng, nhóm cho nhận liên kết hydro −NH2, −C≡N, −SO2, −OH, −OCH3… tạo nhiều liên kết với acid (A) amin, tăng khả gắn kết khoang liên kết 11-β-HSD1 Mặt khác, xét tương quan điểm số docking pIC50 kết tương quan tương đối thấp hai cấu trúc (