XÂY DỰNG các mô HÌNH SÀNG lọc ảo CHẤT CHỦ vận THỤ THỂ APELIN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ THỊ HẰNG XÂY DỰNG CÁC MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ APELIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC TP HỒ CHÍ MINH – 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGƠ THỊ HẰNG XÂY DỰNG CÁC MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ APELIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương TP Hồ Chí Minh – 2020 ĐẠI HỌC Y DƯỢC CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA DƯỢC TP Hồ Chí Minh, ngày 18 tháng 08 năm 2020 GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA KHÓA LUẬN THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG Tên đề tài: Xây dựng mơ hình sàng lọc ảo chất chủ vận thụ thể apelin Họ tên sinh viên: Ngô Thị Hằng Lớp : Dược quy 2015 Mã số sinh viên : 511156062 Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương Khóa luận bổ sung, sửa chữa nội dung sau: Bản đồ tự tổ chức tập huấn luyện Lỗi tả Giảng viên hướng dẫn Giảng viên phản biện Chủ tịch hội đồng XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ APELIN Sinh viên thực hiện: Ngô Thị Hằng Giảng viên hướng dẫn: ThS Mai Thành Tấn; PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương Đặt vấn đề Apelin phối tử peptid nội sinh thụ thể apelin, thuộc họ thụ thể bắt cặp Gprotein (GPCR) Các tác dụng có lợi apelin bệnh lý tim mạch bệnh chuyển hóa chứng minh mơ hình động vật nghiên cứu lâm sàn Đề tài thực với mục tiêu tìm kiếm cấu trúc phân tử nhỏ có tác dụng chủ vận mạnh thụ thể Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu sở liệu phân tử nhỏ chủ vận thụ thể apelin công bố hai sáng chế US9156796 WO2017100558A1; cấu trúc tinh thể thụ thể apelin tải từ Ngân hàng liệu protein (PDB ID: 5VBL); thư viện ZINC12 Maybridge Screening and Fragments Collection Các phương pháp nghiên cứu ứng dụng bao gồm 3D-pharmacophore, 2DQSAR, docking phân tử mô động lực học phân tử Kết bàn luận Đề tài thu thập 689 chất thuộc hai sáng chế để làm sở liệu xây dựng mơ hình Trong ba mơ hình 3D-pharmacophore điểm xây dựng được, mơ hình Ph003 mơ hình tốt thể hiệu tốt q trình sàng lọc ảo Mơ hình QSAR-2 theo phương pháp CPG-NN với kết đánh giá tương đối tốt, ứng dụng dự đoán tác dụng sinh học chất Một mơ hình docking phân tử xây dựng để đánh giá khả gắn kết chất thụ thể apelin Ứng dụng sàng lọc ảo đánh giá ADMET chất sàng lọc được, kết chọn chất tiêu biểu có tiềm chủ vận thụ thể apelin Trong đó, hai chất tiềm từ trình sàng lọc ảo mô động học 10 ns, để khảo sát khả gắn kết chất Kết luận đề nghị Các mơ hình insilico xây dựng ứng dụng thành công để sàng lọc chất có tiềm chủ vận thụ thể apelin Các kết sàng lọc chất tiềm cần tiến hành thử nghiệm invitro để tìm chất có hoạt tính thực IN SILICO MODELS FOR VIRTUAL SCREENING OF APELIN RECEPTOR AGONIST Student: Ngo Thi Hang Supervisor: Mai Thanh Tan, MSc.; Huynh Thi Ngoc Phuong, Assoc Prof PhD Introduction Apelin is a peptide known as the ligand of the G-protein-couple receptor apelin The beneficial effects of apelin on cardiovascular and metabolic diseases have been demonstrated in animal models and clinical studies The aim of this study was finding novel and strong small molecular agonist for apelin receptor Materials and Methods The objects of this study included the database of small molecular apelin receptor agonists had been published in two patents US9156796 and WO2017100558A1; the crystal structure of apelin receptor downloaded from the Protein Data Bank (PDB ID: 5VBL); the ZINC12 database and the Maybridge Screening and Fragments Collection The methods were used included 3D-pharmacophore, 2D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulations Results 689 apelin receptor agonist compounds were collected from two patents and used as a database to build the models Among the obtained 5-points 3D-pharmacophore models, the Ph003 model was the best model and had good performance during the virtual screening The QSAR-2 model built with CPG-NN method had good assessment results and was applied to predict the agonist effects of new compounds A molecular docking model has also been constructed to evaluate the binding on apelin receptors of the agonist compounds Applying the virtual screening models and ADMET assessment, potential agonists of apelin receptor were selected Two potential compounds from virtual screening were molecular dynamics simulated in 10 ns to further investigate the binding capacity Conclusion The in silico models have been developed and applied to virtual screen for apelin receptor agonists The potential compounds should be evaluated by the in vitro experiments to discover the real bioactivity MỤC LỤC MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ii DANH MỤC CÁC BẢNG iv DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ v LỜI CẢM ƠN vii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 TỔNG QUAN VỀ APELIN 1.2 ĐƯỜNG TRUYỀN TÍN HIỆU CỦA THỤ THỂ APELIN .5 1.3 VAI TRÒ SINH HỌC CỦA APELIN .6 1.4 PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH CHỦ VẬN THỤ THỂ APELIN 1.5 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CHẤT CHỦ VẬN THỤ THỂ APELIN HIỆN NAY 1.6 CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC ẢO .10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .12 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .28 3.1 MƠ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE 28 3.2 MƠ HÌNH 2D-QSAR 30 3.3 MƠ HÌNH DOCKING PHÂN TỬ 36 3.4 ỨNG DỤNG SÀNG LỌC ẢO .40 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 PHỤ LỤC i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ tiếng Anh Từ viết đầy đủ tiếng Việt 2D Two dimensions chiều 3D Three dimensions chiều Acc Accuracy Độ ACE2 Angiotensin Converting Enzym Enzym chuyển đổi angiotensin ADMET Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion Toxicity Hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ - độc tính APLNR APj endogenous LigaNd Receptor Thụ thể apelin AT1R Angiotensin type Thụ thể angiotensin II loại cAMP Cyclic adenosine monophosphate AMP vòng CPG-NN Counter-Propagation Neural Networks Phương pháp mạng neuron nhiều lớp ngược hướng CSDL Cơ sở liệu EC50 Effective Concentration Nồng độ chủ vận 50% eNOS Endothelial nitric oxide synthase Enzym tổng hợp nitric oxid nội mô FN False negative compounds Chất âm tính giả FP False positive compounds Chất dương tính GH Goodness of hit list Khả phân biệt mơ hình GPCR G-protein coupled receptor Thụ thể bắt cặp G-protein MDS Molecular Dynamics Simulation Mô động lực học phân tử PCA Principal Component Analysis Phân tích thành phần PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại gen hay phản ứng chuỗi trùng hợp PDB Protein Data Bank Ngân hàng liệu protein PLS Partial Least Squares Phương pháp bình phương tối thiểu phần ii Từ viết tắt Từ viết đầy đủ tiếng Anh Từ viết đầy đủ tiếng Việt QSAR Quantitative Structure-Activity Relationship Mối quan hệ cấu trúc tác dụng sinh học RMSD Root mean square deviation Độ lệch bình phương trung bình RMSE Root mean square error Sai số bình phương trung bình TN True negative compounds Chất âm tính thật TP True positive compounds Chất dương tính thật Ya Yield of actives Tỷ suất hoạt tính iii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Giá trị ngưỡng rủi ro đề nghị ADMET Predictor 9.5TM 26 Bảng 3.1 Ba mơ hình 3D-pharmacophore chất chủ vận thụ thể 29 Bảng 3.2 Kết đánh giá ba mơ hình 3D-pharmacophore theo điểm số GH .30 Bảng 3.3 Ý nghĩa thông số mô tả .30 Bảng 3.4 Mức độ tương quan thông số với với pEC50 31 Bảng 3.5 Kết đánh giá mơ hình QSAR-1 32 Bảng 3.6 Kết đánh giá mơ hình QSAR-2 theo phương pháp CPG-NN 35 Bảng 3.7 Miền ứng dụng mô hình QSAR-2 36 Bảng 3.8 Các thư viện hợp chất dùng để sàng lọc ảo chất có tiềm chủ vận thụ thể apelin 40 Bảng 3.9 Kết sàng lọc ADMET 42 iv Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận với thụ thể apelin Các đồ thị cho thấy WO2017100558A1-479 tương tác kỵ nước mạnh với Trp24, Tyr21 tạo liên kết hydro với Thr22, Lys25 Trong đó, ZINC19634420 bật khả tạo liên kết hydro mạnh với Arg168, Lys268 tương tác kỵ nước với nhiều acid amin Tyr93, Phe291, Trp85 Trp24 Tương tự, ZINC41124344 liên kết hydro mạnh với Arg168 đặc biệt tạo nhiều tương tác kỵ nước với Trp85, Phe291, Tyr88, Trp24, Tyr93, Tyr264, Tyr271 Tyr299 Những kết gợi ý tiềm chủ vận mạnh thụ thể apelin chất Chi tiết tương tác ligand nói với thụ thể apelin trình bày Hình 3.27 55 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận Hình 3.26 Tần suất tương tác ligand với thụ thể apelin 56 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết bàn luận WO2017100558A1-479 ZINC19634420 ZINC41124344 Hình 3.27 Sự tương tác ligand với thụ thể apelin 57 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Kết luận đề nghị CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Thụ thể apelin đích tác động quan trọng nhiều bệnh lý tim mạch quan tâm nghiên cứu Dựa công bố từ sáng chế cấu trúc tinh thể thụ thể apelin, đề tài tiến hành với mục tiêu tìm kiếm phân tử nhỏ có tiềm chủ vận thụ thể apelin Đề tài đạt mục tiêu đề Trong đó, nghiên cứu sử dụng phương pháp in silico, gồm mơ hình 3D-pharmacophore, mơ hình đánh giá ADMET, mơ hình docking phân tử, mơ hình 2D-QSAR mô động lực học phân tử Đề tài thu thập 689 chất thuộc hai sáng chế để làm sở liệu xây dựng mơ hình Trong ba mơ hình 3D-pharmacophore xây dựng được, mơ hình Ph003 mơ hình tốt thể hiệu tốt trình sàng lọc ảo Nghiên cứu xây dựng mơ hình QSAR-2 theo phương pháp CPG-NN với kết đánh giá tương đối tốt, ứng dụng dự đoán tác dụng sinh học chất Một mơ hình docking phân tử xây dựng để đánh giá khả gắn kết chất thụ thể apelin Qua trình sàng lọc ảo, đề tài xác định số chất có tiềm chủ vận thụ thể apelin, có chất tiềm từ tập ZINC12 chất từ tập Maybridge trình bày Ngồi ra, kết sàng lọc cho thấy số chất tiềm khác (ZINC15163181 MB-SEW04180) nằm ngài miền ứng dụng mô hình QSAR có điểm số docking âm Để nghiên cứu sàng lọc chất có tiềm chủ vận thụ thể apelin tiến xa ứng dụng lâm sàng để điều trị bệnh lý liên quan, đề tài đề nghị thử nghiệm in vitro để xác định hoạt tính sinh học chất tiềm thu từ trình sàng lọc in silico 58 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Bệnh tim mạch (CVD) Việt Nam" [Online] https://www.who.int/vietnam/vi/health-topics/cardiovascular-disease 06/08/2020-2020] Available: [Accessed: [2] Yamaleyeva L M., Shaltout H A , Varagic J (2016), "Apelin-13 in blood pressure regulation and cardiovascular disease", Curr Opin Nephrol Hypertens, 25 (5), 396-403 [3] Castan-Laurell I., Dray C., Attane C et al (2011), "Apelin, diabetes, and obesity", Endocrine, 40 (1), 1-9 [4] Murza A., Trân K., Bruneau-Cossette L et al (2019), "Apelins, ELABELA, and their derivatives: Peptidic regulators of the cardiovascular system and beyond", Peptide Science, 111 (1) [5] Hachtel S., Wohlfart P., Weston J et al (2015), Benzoimidazole - carboxylic acid amide dervatives as APJ receptor modulatorsUS 9,156,796 B2 [6] Runyon S., P., Maitra R., Narayanan S et al (2017), Improved Apelin Receptor (APJ) Agonists and Uses Thereof, US Patent No WO 2017/100558 Al [7] Kuba K., Sato T., Imai Y et al (2019), "Apelin and Elabela/Toddler; double ligands for APJ/Apelin receptor in heart development, physiology, and pathology", Peptides, 111, 62-70 [8] Tran K., Murza A., Sainsily X et al (2018), "A Systematic Exploration of Macrocyclization in Apelin-13: Impact on Binding, Signaling, Stability, and Cardiovascular Effects", J Med Chem, 61 (6), 2266-2277 [9] Melgar-Lesmes P., Perramon M , Jimenez W (2019), "Roles of the Hepatic Endocannabinoid and Apelin Systems in the Pathogenesis of Liver Fibrosis", Cells, (11) [10] Yingli Ma Y Y., Yanbin Ma, , Wenge Zhong, Mingqiang Zhang, Fei Xu (2017), "Structural Basis for Apelin Control of the Human Apelin Receptor", CellPress [11] Yu X H., Tang Z B., Liu L J et al (2014), "Apelin and its receptor APJ in cardiovascular diseases", Clin Chim Acta, 428, 1-8 [12] Huang Z., He L., Chen Z et al (2018), "Targeting drugs to APJ receptor: From signaling to pathophysiological effects", J Cell Physiol, 234 (1), 61-74 [13] Angela Giddings S R., James Thomas, Julianne Tajuba, Katherine Bortoff, Rangan Maitra (2010), "Development of a functional HTS assay for the APJ receptor" 59 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo [14] Yang S Y (2010), "Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances", Drug Discov Today, 15 (11-12), 444450 [15] Langer T , Wolber G (2004), "Pharmacophore definition and 3D searches", Drug Discov Today Technol, (3), 203-207 [16] SONNIA 4.2" [Online] Available: http://www.molecular-networks.com [Accessed: 21/07/2020-2020] [17] Chen Y C (2015), "Beware of docking!", Trends Pharmacol Sci, 36 (2), 78-95 [18] (2017), "5VBL" [Online] Available: https://www.rcsb.org/structure/5VBL [Accessed: 04/08/2020-2020] [19] Irwin J J., Sterling T., Mysinger M M et al (2012), "ZINC: a free tool to discover chemistry for biology", J Chem Inf Model, 52 (7), 1757-1768 [20] Shoichet o J I a B K (2005), "ZINC - A Free Database of Commercially Available Compounds for Virtual Screening", J Chem Inf Model [21] Maybridge" [Online] Available: https://www.maybridge.com/ [Accessed: 03/08/2020-2020] [22] (2014), "Molecular Operating Environment (MOE) version 2015.10" [Online] Available: http://www.chemcomp.com/ [Accessed: 15/04/2019] [23] Narayanan S., Vasukuttan V., Rajagopal S et al (2020), "Identification of potent pyrazole based APELIN receptor (APJ) agonists", Bioorg Med Chem, 28 (4), 115237 [24] Cereto-Massagué A., Guasch L., Valls C et al (2012), "DecoyFinder: an easyto-use python GUI application for building target-specific decoy sets", Oxford University Press [25] Seidel T., Ibis G k., Bendix F et al (2010), "Strategies for 3D pharmacophorebased virtual screening", Drug Discov Today Technol, (4), e203-270 [26] Bioinformatics Research Center N C S U., "Introduction to Principal Components and FactorAnalysis" [27] Thai K M , Ecker G F (2008), "Classification models for HERG inhibitors by counter-propagation neural networks", Chem Biol Drug Des, 72 (4), 279-289 [28] New Features in Neural Network Package SONNIA Version 4.2" [Online] Available: http://www.molecularnetworks.com/products/sonnia [Accessed: 21/07/2020-2020] [29] Chemical Computing Group Inc MOE 2015.10 " [Online] Available: https://www.chemcomp.com/ [Accessed: 21/07/2020-2020] 60 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Tài liệu tham khảo [30] Ojha P K., Mitra I., Das R N et al (2011), "Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models", Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 107 (1), 194-205 [31] Gramatica P (2007), "Principles of QSAR models validation: internal and external", QSAR & Combinatorial Science, 26 (5), 694-701 [32] (2019), "ADMET Predictor 9.5" [Online] Available: https://www.simulationsplus.com/resource/admet-predictor-9-5-standalone-install/ [Accessed: 04/08/20202020] [33] (2016), "D E Shaw Research" [Online] http://www.deshawresearch.com/ [Accessed: 10/06/2019] Available: [34] (2016), "Desmond 4.7" [Online] https://www.schrodinger.com/desmond [Accessed: 25/07/2019] Available: [35] D E Shaw Research (2014), "Desmond Users Guide", Release 3.6.1.1, 15-38 [36] ZINCPurchasable" [Online] Available: http://zincpharmer.csb.pitt.edu/ [Accessed: 04/08/2020-2020] 61 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC PHỤ LỤC Cấu trúc hóa học giá trị hoạt tính sinh học 689 chất thu thập từ hai sáng chế US9156796 WO2017100558A1 PHỤ LỤC Danh sách 123 chất chủ vận mạnh thụ thể apelin tập xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore PHỤ LỤC Kết loại nhiễu PCA PHỤ LỤC Kết docking chất vào khoang gắn kết thụ thể apelin trình sàng lọc ảo .8 PL.1 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC Cấu trúc hóa học giá trị hoạt tính sinh học 689 chất thu thập từ hai sáng chế US9156796 WO2017100558A1 Cấu trúc hóa học giá trị hoạt tính sinh học 689 chất thu thập từ hai patent US9156796 WO2017100558A1 lưu tại: Trang: https://sites.google.com/view/apelin-receptor-agonist File: CSDL_689_chat_chu_van_apelin.mdb PL.2 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC Danh sách 123 chất chủ vận mạnh thụ thể apelin tập xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore Tên chất EC50 (nM) Tên chất WO2017100558A1_479.cdx 0.86 US9156796_60.cdx 46.00 WO2017100558A1_481.cdx 1.96 US9156796_99.cdx 46.00 WO2017100558A1_480.cdx 2.76 WO2017100558A1_400.cdx 46.00 WO2017100558A1_412.cdx 5.00 WO2017100558A1_603.cdx 46.00 WO2017100558A1_429.cdx 6.10 US9156796_107.cdx 47.00 WO2017100558A1_410.cdx 7.00 US9156796_72.cdx 47.00 WO2017100558A1_428.cdx 7.50 WO2017100558A1_515.cdx 47.00 WO2017100558A1_427.cdx 8.50 US9156796_106.cdx 48.00 WO2017100558A1_556.cdx 10.00 US9156796_53.cdx 48.00 WO2017100558A1_490.cdx 10.30 WO2017100558A1_413.cdx 49.00 WO2017100558A1_426.cdx 10.60 WO2017100558A1_626.cdx 49.00 WO2017100558A1_425.cdx 10.90 US9156796_163.cdx 51.00 WO2017100558A1_605.cdx 11.00 US9156796_77.cdx 53.00 WO2017100558A1_338.cdx 12.00 WO2017100558A1_604.cdx 55.00 WO2017100558A1_409.cdx 12.50 US9156796_65.cdx 56.00 WO2017100558A1_635.cdx 13.00 WO2017100558A1_436.cdx 58.00 US9156796_484.cdx 14.00 WO2017100558A1_504.cdx 59.00 WO2017100558A1_483.cdx 14.00 WO2017100558A1_628.cdx 61.00 WO2017100558A1_638.cdx 14.00 US9156796_76.cdx 62.00 WO2017100558A1_411.cdx 14.50 WO2017100558A1_335.cdx 63.00 WO2017100558A1-384.cdx 15.00 WO2017100558A1_408.cdx 64.00 PL.3 EC50 (nM) Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục Tên chất EC50 (nM) Tên chất EC50 (nM) WO2017100558A1_348.cdx 15.00 WO2017100558A1_522.cdx 64.00 WO2017100558A1_432.cdx 16.00 US9156796_11.cdx 65.00 WO2017100558A1_537.cdx 16.00 US9156796_73.cdx 65.00 WO2017100558A1_430.cdx 17.50 WO2017100558A1_404.cdx 65.00 US9156796_68.cdx 18.00 US9156796_75.cdx 66.00 WO2017100558A1_437.cdx 21.00 WO2017100558A1_655.cdx 66.00 WO2017100558A1_637.cdx 21.00 WO2017100558A1_600.cdx 67.00 WO2017100558A1_406.cdx 22.00 WO2017100558A1_491.cdx 68.00 WO2017100558A1_431.cdx 22.50 WO2017100558A1_607.cdx 69.00 WO2017100558A1_460.cdx 23.00 US9156796_400.cdx 70.00 WO2017100558A1_597.cdx 23.00 WO2017100558A1_452.cdx 70.00 WO2017100558A1_493.cdx 24.00 WO2017100558A1_624.cdx 70.00 WO2017100558A1_599.cdx 24.00 US9156796_71.cdx 73.00 WO2017100558A1_630.cdx 24.00 WO2017100558A1_351.cdx 73.00 WO2017100558A1_551.cdx 25.00 WO2017100558A1_443.cdx 73.00 WO2017100558A1_501.cdx 26.00 US9156796_121.cdx 74.00 WO2017100558A1_451.cdx 27.00 US9156796_61.cdx 75.00 WO2017100558A1_641.cdx 27.00 WO2017100558A1_631.cdx 75.00 WO2017100558A1_450.cdx 30.00 WO2017100558A1_502.cdx 77.00 WO2017100558A1_496.cdx 30.00 WO2017100558A1_629.cdx 77.00 WO2017100558A1_339.cdx 31.00 US9156796_125.cdx 78.00 WO2017100558A1_506.cdx 32.00 WO2017100558A1_578.cdx 78.00 WO2017100558A1_535.cdx 32.00 US9156796_67.cdx 79.00 PL.4 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục Tên chất EC50 (nM) Tên chất EC50 (nM) WO2017100558A1_505.cdx 34.00 WO2017100558A1_500.cdx 79.00 WO2017100558A1_423.cdx 35.00 WO2017100558A1_514.cdx 79.00 WO2017100558A1_511.cdx 35.00 WO2017100558A1_593.cdx 79.00 WO2017100558A1_417.cdx 36.00 US9156796_22.cdx 80.00 WO2017100558A1_492.cdx 36.00 US9156796_79.cdx 80.00 US9156796_472.cdx 38.00 WO2017100558A1_296.cdx 83.00 WO2017100558A1_536.cdx 39.00 WO2017100558A1_447.cdx 84.00 WO2017100558A1_639.cdx 40.00 US9156796_66.cdx 87.00 US9156796_81.cdx 41.00 WO2017100558A1_634.cdx 87.00 US9156796_92.cdx 41.00 US9156796_86.cdx 88.00 US9156796_96.cdx 41.00 WO2017100558A1_596.cdx 88.00 WO2017100558A1_614.cdx 41.00 WO2017100558A1-372.cdx 90.00 WO2017100558A1_403.cdx 42.00 WO2017100558A1_575.cdx 91.00 WO2017100558A1_610.cdx 43.00 WO2017100558A1-380.cdx 94.00 WO2017100558A1_363.cdx 44.00 US9156796_95.cdx 95.00 WO2017100558A1_594.cdx 44.00 WO2017100558A1_609.cdx 98.00 WO2017100558A1_520.cdx 45.00 US9156796_399.cdx 99.00 PL.5 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC Kết loại nhiễu PCA Cấu trúc phân tử pEC50 pEC50 dự đoán STT ID WO2017100558A1_641 WO2017100558A1_299 5,54 5,42 WO2017100558A1_349 6,71 8,10 WO2017100558A1_378 5,03 5,25 7,57 PL.6 6,49 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục pEC50 pEC50 dự đoán WO2017100558A1_475 6,84 7,10 WO2017100558A1_371 5,42 7,09 WO2017100558A1_298 6,23 5,42 US9156796_165 5,10 5,00 WO2017100558A1_618 6,37 5,94 STT ID Cấu trúc phân tử PL.7 Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Phụ lục PHỤ LỤC Kết docking chất vào khoang gắn kết thụ thể apelin trình sàng lọc ảo Danh sách chất từ thư viện ZINC12 dock thành công vào thụ thể apelin lưu trữ tại: Trang: https://sites.google.com/view/apelin-receptor-agonist File: Docked_ZINC12.mdb Các chất từ thư viện Maybridge dock thành công vào thụ thể apelin lưu trữ tại: Trang: https://sites.google.com/view/apelin-receptor-agonist File: Docked_Maybridge.mdb PL.8 ... gắn kết chất thụ thể apelin Ứng dụng sàng lọc ảo đánh giá ADMET chất sàng lọc được, kết chọn chất tiêu biểu có tiềm chủ vận thụ thể apelin Trong đó, hai chất tiềm từ trình sàng lọc ảo mô động... silico cho chất chủ vận thụ thể apelin Khóa luận tốt nghiệp DSĐH Đặt vấn đề Xây dựng mơ hình mơ tả phân tử docking để khảo sát gắn kết chất chủ vận thụ thể apelin Ứng dụng mơ hình để sàng lọc ảo qua... WO2017100558A1 [6] Đề tài ? ?Xây dựng mơ hình sàng lọc ảo chất chủ vận thụ thể apelin? ?? thực với mục tiêu tổng quát tìm kiếm cấu trúc phân tử nhỏ có tác dụng chủ vận mạnh thụ thể Các mục tiêu cụ thể đề tài bao