Nghiên cứu xây dựng mô hình sàng lọc ảo các chất có hoạt tính ức chế HER2

Trong nghiên cứu này, hai phương pháp sàng lọc ảo là mô hình mô tả phân tử docking và 3D-pharmacophore đã được sử dụng để sàng lọc các chất ức chế HER2 mới.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT CĨ HOẠT TÍNH ỨC CHẾ HER2 Lê Minh Trí*, Chương Hòa Thuận*, Thái Khắc Minh* TĨMTẮT Mở đầu: Việc điều trị ung thư vú di trở nên khó khăn tế bào ung thư biểu thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì (HER2) bề mặt Hiện nay, FDA cấp phép cho loại thuốc ức chế HER2 dùng để điều trị ung thư vú HER2 dương tính lapatinib Tuy nhiên nhiều dòng tế bào ung thư học cách đề kháng với lapatinib Do đó, việc tìm thuốc ức chế HER2 cần thiết Mục tiêu: Trong nghiên cứu này, hai phương pháp sàng lọc ảo mơ hình mơ tả phân tử docking 3D-pharmacophore sử dụng để sàng lọc chất ức chế HER2 Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Phần kinase HER2 chứa túi gắn kết với ATP vị trí tác động chất ức chế HER2 Trong nghiên cứu này, mơ hình sàng lọc ảo xây dựng dựa cấu trúc chất ức chế cạnh tranh với ATP cấu trúc tinh thể đồng kết tinh phần kinase HER2 với chất ức chế Phần mềm MOE dùng để xây dựng mơ hình 3D- pharmacophore chất ức chế HER2 Mơ hình mơ tả phân tử docking thực phần kinase HER2 (mã PDB: 3RCD) phần mềm FlexX/LeadIT Kết quả: Mơ hình 3D-pharmacophore xây dựng từ chất đưa vào thử nghiệm lâm sàng gồm năm điểm trung tâm nhận liên kết hydro (F1: Acc2), hai trung tâm kỵ nước (F2: Hyd F4: Hyd) trung tâm vòng thơm/vòng liên hợp π (F3:Aro|PiR F5:Aro|PiR) Các điểm thơm kỵ nước mơ hình phù hợp với nghiên cứu SAR chất ức chế HER2 Mơ hình mơ tả phân tử docking protein HER2 điểm số docking lý tưởng từ 18,5 đến 30,5 kJ.mol-1 Ứng dụng mơ hình sàng lọc chất thư viện TCM xác định mơt số chất có hoạt tính ức chế HER2 dự đốn cao 59 chất thỏa mơ hình đề nghị thử hoạt tính sinh học để thẩm định mơ hình sàng lọc Kết luận: Sự kết hợp hai phương pháp sàng lọc gồm mơ hình mơ tả phân tử docking mơ hình 3D-pharmacophore protein HER2 giúp cho việc chọn lọc chất có tiềm ức chế HER2 tốt Kết nghiên cứu dung để tìm chất khởi nguồn Từ khóa: 3D-Pharmacophore, Docking, HER2, Kinase, Lapatinib, Ung thư vú di ABSTRACT VIRTUAL SCREENING FOR IDENTIFICATION OF HER2 INHIBITORS Le Minh Tri, Chuong Hoa Thuan, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 346 – 353 Background: The treatment of metastatic breast cancer is more difficult when the breast cancer cells express human epidermal growth factor receptor (HER2) on the surface Currently, the FDA approved only one small-molecule HER2 inhibitor whose name is lapatinib to treat HER2- positive metastatic breast cancer However, many breast cancer cell lines learned how to resist lapatinib Therefore, it is necessary to discover new HER2 inhibitors Objectives: In this study, two virtual screening approach namely molecular docking and 3D* Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 346 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học pharmacophore were performed and used to screen for new HER2 inhibitors Materials and methods: The kinase domain of HER2 contains an ATP-binding pocket where is target for HER2 inhibitors In this study, the virtual screening was constructed based on structures of ATPcompetitive inhibitors and crystal structure of the kinase domain of HER2 in complex with an inhibitor 3D-pharmacophore modeling of HER2 inhibitors was also developed by MOE package The molecular docking studies were carried out by FlexX/LeadIT on the kinase domain of HER2 (PDB code: 3RCD) Results: The 3D-pharmacophore model was developed containing five pharmacophoric features comprising H-bond acceptor (F1:Acc2), two hydrophobic center (F2: Hyd and F4: Hyd) and two aromatic center | Pi ring center (F3:Aro|PiR and F5:Aro|PiR) from drug candidates Aromatic features and hydrophobic features in this model were suitable with SAR research of HER2 inhibitors Molecular docking on HER2 proteins indicated that favorable docking score is from 18.5 to 30.5 kJ.mol-1 3D-pharmacophore and molecular docking were also used to screen on TCM library for discovery new HER2 inhibitors The 59 identified compounds with high affinity in silico on HER2 will tested their bioactivities to evaluate virtual screening model Conclusions: The combination between molecular docking and 3D-pharmacophor human epidermal growth factor receptor (HER2) could help to select new inhibitor with highly HER2 affinity The results could be applied to discovery new lead compouds Key words: 3D-Pharmacophore, Docking, HER2, Kinase, Lapatinib, Metastatic breast cancer ĐẶT VẤNĐỀ Ung thư vú ung thư hình thành mơ vú, thường ống dẫn sữa tiểu thùy Bệnh xảy hai giới, gặp nam giới (www.cancer.gov) Ung thư vú loại ung thư phổ biến có tỷ lệ tử vong cao nữ Quá trình điều trị ung thư vú di khó khăn tế bào ung thư vú có biều thụ thể HER2 bề mặt(4) Hiện FDA cấp phép cho bốn loại thuốc điều trị ung thư vú dương tính với HER2, có ba thuốc thuộc loại kháng thể đơn dòng có thuốc thuộc loại thuốc phân tử nhỏ lapatinib (www.fda.gov) Theo nghiên cứu lâm sàng cho thấy ích lợi việc điều trị ung thư vú dương tính HER2 có phối hợp thuốc loại thuốc ức chế HER2 thuốc tiêu diệt tế bào ung thư(3) Tuy nhiên nhiều dòng tế bào ung thư học cách đề kháng với lapatinib, vấn đề tìm thuốc ức chế HER2 vấn đề quan trọng việc điều trị ung thư vú dương tính HER2 Chuyên Đề Dược Trong nghiên cứu này, mơ hình sàng lọc ảo chất ức chế HER2 gồm hai phương pháp pharmacophore docking xây dựng dựa thông tin cấu trúc tinh thể HER2 chất biết hoạt tính Mơ hình xây dựng dùng để chọn lọc chất có hoạt tính ức chế HER2 từ thư viện chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa, nhằm mục đích đề nghị chất có tiềm cho nghiên cứu thực nghiệm ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Cấu trúc HER2 Cấu trúc HER2 lấy từ ngân hàng liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org/pdb) Cấu trúc nhận được, ký hiệu 3RCD, cấu trúc đồng kết tinh domain kinase HER2 chất ức chế TAK285 Domain kinase HER2 có trình tự từ acid amin thứ 720 đến 987(1) Cơ sở liệu chất ức chế HER2 Các chất ức chế HER2 thử nghiệm lâm sàng trình bày Bảng 347 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 1: Tập hợp chất ức chế HER2 thử nghiệm lâm sàng Chất thử nghiệm Khung cấu trúc Lapatinib Quinazolin Neratinib cyanoquinolin Afatinib Quinazolin CP-724714 Quinazolin pyrrolo[2,3-d] pyrimidin pyrrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin TAK-285 BMS599626 Phase Nhà phát triển lâm sàng GlaxoSmithKli ne Wyeth-Ayerst Boehringer Ingelheim Pfizer Takeda Bristol Myers Squibb Các chất ức chế mạnh HER2 nghiên cứu in vitro bao gồm: - Nhóm 1: Cơng ty Bristol-Myers Squibb nghiên cứu phát triển khung cấu trúc pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazin chọn lọc liệu 55 chất (ký hiệu "Data 2") - Nhóm 2: Cơng ty Takeda phát triển khung cấu trúc pyrrolo[2,3-d]pyrimidin chọn lọc liệu 68 chất (ký hiệu "Data 3") - Nhóm 3: Cơng ty GlaxoSmithKline nghiên cứu phát triển khung quinazolin, có cơng bố thêm liệu khung khác 5ethynylpyrimidin, thieno[2,3-d]pyrimidin, pyrido[3,4-d]pyrimidin (ký hiệu "Data 4") Các chất ức chế yếu HER2 nghiên cứu in vitro (Data 5): Điều kiện để chọn chất có hoạt tính yếu trị số IC50 lớn 100 µM Dựa điều kiện ta thu thập 35 chất có hoạt tính ức chế HER2 yếu(5-8) Các chất ký hiệu "Tập 05" Xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore Các chất dùng để xây dựng pharmacophore gồm chất Bảng Sự lựa chọn để đảm bảo chất dùng để xây dựng pharmacophore chất chắn có hoạt tính ức chế HER2 mạnh, phương pháp đo hoạt tính khác Tập hợp chất gọi tập xây dựng ký hiệu "Data 1" Để đánh giá tính chọn lọc 348 pharmacophore tạo cần xây dựng tập hợp chất ức chế mạnh (tập có hoạt tính) tập hợp chất ức chế yếu (tập khơng hoạt tính) Khi có nhiều chất tập có hoạt tính chất tập khơng hoạt tính thỏa điều kiện pharmacophore nghĩa pharmacophore đánh giá tốt Tập có hoạt tính sử dụng gồm tập hợp ký hiệu là: (i) "Data 2": gồm 55 chất nhóm 1; (ii) "Data 3": gồm 68 chất nhóm 2; (iii) "Data 4": gồm 96 chất nhóm Tập khơng hoạt tính ký hiệu "Tập 05" gồm 35 chất Tóm tắt sở liệu trình bày Bảng Bảng 2: Cơ sở liệu chất ức chế HER2 Cơ sở liệu Tập có hoạt tính Data Data Data Tập khơng hoạt tính Data Số chất (n) 55 68 96 35 Từ cấu trúc phân tử tạo nhiều cấu dạng có nhờ ứng dụng Conformation Import Các thông số cài đặt cho bước tạo cấu dạng nhằm đảm bảo số lượng cấu dạng tạo toàn cấu dạng có cấu trúc Theo nguyên tắc sử dụng cấu dạng gắn kết nên việc tạo cấu dạng không sử dụng ứng dụng Conformation Import quy trình mà thực bước sau đây: (i) Sử dụng ứng dụng Dock để tạo cấu dạng gắn kết chất tập xây dựng; (ii) Sử dụng cấu dạng ligand đồng kết tinh (TAK-285) cấu trúc protein tiêu chuẩn để loại cấu dạng gắn kết sai tạo Dock Việc loại cấu dạng sai thực tùy chọn Placement ứng dụng Dock với điều kiện chọn lọc pharmacophore định vị tạo từ ligand đồng kết tinh TAK285 Điều có nghĩa cấu dạng gắn kết tạo từ phân tử không thỏa Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 pharmacophore định vị bị loại bỏ Pharmacophore định vị xây dựng cách dùng điểm pharmacophore tốt tạo từ quy trình đặt vào vị trí tương ứng cấu dạng ligand đồng kết tinh TAK-285 Quá trình xây dựng mơ hình 3Dpharmacophore ức chế HER2 thực ứng dụng Pharmacophore Elucidator phần mềm MOE (www.chemcomp.com) Mục đích chương trình tạo tất truy vấn pharmacophore mà có chồng phủ tốt hầu hết phân tử hợp chất có hoạt tính Đánh giá truy vấn pharmacophore tạo thành dựa phần trăm chất thỏa mãn truy vấn tập có hoạt tính tập khơng hoạt tính Xây dựng mơ hình mơ tả phân tử docking Sử dụng phần mềm MOE 2008.10 để xử lý thông tin cấu trúc protein Thông tin cấu trúc protein tải xuống dạng tập tin pdb Loại bỏ phần không dùng cấu trúc protein phân tử nước chuỗi khơng liên quan đến đích tác động Sử Nghiên cứu Y học dụng ứng dụng Prepair để xử lý protein trở thành dạng gần giống với tự nhiên theo quy trình phần mềm Sử dụng phần mềm ChemBioDraw Ultra 11.0 để xây dựng cấu trúc hóa học 2D chất Sau tự động chuyển đổi cấu trúc hóa học 2D chất sang cấu trúc 3D phần mềm ChemBio3D 11.0 Cấu trúc phân tử lưu lại dạng tập tin mol2 Sử dụng phần mềm Sybyl-X 1.1 (Tripos, www.certara.com) để đưa cấu trúc 3D ligand chuyển gần với dạng tự nhiên phân tử ligand Lưu tất cấu trúc cần docking dạng tập tin sdf Sử dụng phần mềm LeadIT 2.1.1 để tiến hành docking Nhập thông tin cấu trúc protein dạng tập tin pdb thông tin cấu trúc ligand dạng tập tin sdf Thiết lập khoang gắn kết vùng không gian cách ligand đồng kết tinh 5,5 Å Kết trả cấu dạng có điểm số gắn kết tốt Kết docking gồm cấu dạng gắn kết điểm số gắn kết lưu lại dạng tập tin sdf Điểm số gắn kết âm khả gắn kết tốt KẾTQUẢ Mơ hình 3D-pharmacophore Bảng 3: Bảng đánh giá mơ hình 3D pharmacophore Pharmacophore Các điểm pharmacophore A01 A02 A03 A04 A05 A06 A07 A08 B01 RHHa RHHa RHHa RHHHa RRHa RHHa RHHa RHHa RRHHa Tỷ lệ chất thỏa pharmacophore Tập có hoạt tính Tập khơng hoạt tính Data Data Data Data (55 chất) (68 chất) (96 chất) (35 chất) 100% 100% 100% 82,86% 100% 100% 100% 54,29% 100% 100% 100% 74,29% 100% 100% 100% 22,86% 100% 100% 100% 17,14% 100% 100% 100% 91,43% 100% 100% 100% 62,86% 100% 100% 100% 85,71% 100% 100% 76,04% 8,57% Khi sử dụng phương pháp xây dựng pharmacophore thu pharmacophore tốt với kết đánh giá kèm theo trình bày Bảng Chuyên Đề Dược Kết đánh giá cho thấy pharmacophore tính chọn lọc tập có hoạt tính tập khơng hoạt tính Về mặt lý thuyết phân tử ligand gắn kết với đích tác động vị trí gắn kết 349 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 có số cấu dạng phân tử tạo liên kết với đích tác động Tuy nhiên theo quy trình cấu dạng tạo thành tồn cấu dạng có phân tử nên cấu dạng dùng để xây dựng pharmacophore khơng xác Vì đề tài này, quy trình xây dựng pharmacophore sửa lại theo nguyên tắc sử dụng cấu dạng gắn kết ligand để xây dựng pharmacophore Khi áp dụng phương pháp để xây dựng pharmacophore kết thu pharmacophore trình bày Hình có kết đánh giá kèm theo trình bày Bảng Hình 1: Mơ hình 3D pharmacophore chất ức chế HER2 theo quy trình (3) Cấu dạng TAK-285 tạo từ Mơ hình mơ tả phân tử docking MOE chuẩn bị theo quy trình Hai cấu Kết redocking dạng tiến hành redock protein Bảng 5: Kết redock cấu dạng TAK-285 HER2 Kết trình bày Bảng protein 3RCD Với giá trị RMSD < 2,00 Å chứng tỏ phương RMSD Đánh giá Cấu dạng pháp với thông số cài đặt LeadIT (Å) (RMSD< 2Å) thích hợp để tiến hành docking TAK-285 tách từ phức hợp đồng 1,5029 kết tinh TAK-285 tách từ phức hợp đồng kết tinh chuẩn bị theo quy 1,6518 trình TAK-285 tạo từ MOE 1,8153 chuẩn bị theo quy trình Đạt Đạt Đạt Quá trình redock tiến hành ba cấu dạng ligand đồng ức chế là: (1) Cấu dạng TAK-285 tách từ phức hợp đồng kết tinh (PDB ID 3RCD) (2) Cấu dạng TAK-285 tách từ phức hợp đồng kết tinh chuẩn bị 350 Điểm số docking chất biết hoạt tính Biểu đồ phân tích Hình cho thấy điểm số docking chất có hoạt tính (92,24%) nằm khoảng từ -19 đến -31 kJ.mol-1 Trong chất thử nghiệm lâm sàng chất nằm khoảng điểm docking Điểm số docking chất khơng hoạt tính phân bố khơng tập trung có vùng phân bố rộng từ -12 đến -35 kJ.mol-1 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Hình 2: Biểu đồ phân tích kết điểm số docking chất biết hoạt tính chế HER2 cơng bố Theo chất BÀNLUẬN ức chế HER2, theo chế tương tranh với Mơ hình 3D Pharmacophore ATP, có thêm nhóm vòng Kết cho thấy pharmacophore B01 thơm vị trí tương ứng với F5 hoạt tính có chọn lọc chất thuộc tập có hoạt ức chế tăng lên(6-8) Nhưng afatinib lại tính tập khơng hoạt tính Sự chọn lọc chất ức chế theo chế tạo liên kết kết đánh giá ủng hộ lập luận mặt lý cộng hóa trị với acid amin vị trí gắn kết, thuyết phương pháp xây dựng protein bị bất hoạt không phục Nhưng phương pháp đòi hỏi nhiều u hồi hoạt tính Để phân tích mối liên hệ cầu so với phương pháp bản, gồm mơ hình pharmacophore cấu dạng điều kiện sau: (i) Phải có cấu trúc tinh thể gắn kết, điểm pharmacophore B01 đồng kết tinh ligand thụ thể đích tác đặt vào cấu dạng gắn kết phân tử động; (ii) Cấu trúc ligand đồng kết tinh TAK-285 đồng kết tinh Liên kết mạnh cấu trúc chất tập xây dựng phải theo phân tích phần mềm MOE liên kết có tương đồng định Ngoài cần áp hydro nitơ dị vòng thơm acid dụng phương pháp xây dựng qua amin methionin 801, tương ứng với điểm F1 nghiên cứu khác để đánh giá cách pharmacophore B01 Các điểm F2, F3, F4, tổng quát phương pháp F5, tương ứng với vòng thơm cấu trúc TAK-285, định vị vùng kỵ nước nằm Kết có chất tập xây dựng thỏa sâu khoang gắn kết Điều có nghĩa pharmacophore B01, ngoại trừ afatinib vòng thơm khơng tạo nên Hình minh họa điểm tương ứng tương tác mạnh với túi gắn kết để giữ ligand pharmacophore cấu trúc chất lại, vòng thơm giúp phân tử tập xây dựng Theo Hình 3, cấu trúc ligand dễ dàng tiến sâu vào túi gắn kết chất thỏa pharmacophore B01 có điểm tương tác kỵ nước Nhờ cấu dạng nhận liên kết hydro nitơ dị vòng thơm gắn kết ligand nằm khít với túi gắn Ngồi điểm kỵ nước (F2, F4) điểm kết điều giúp cho ligand không tạo liên kết π (F3, F5) tương ứng với vòng bị đẩy khỏi túi gắn kết ATP hay phân thơm cấu trúc Phân tử afatinib tử nước Đây sở quan trọng cho việc vòng thơm thứ nên khơng thỏa phân tích cấu dạng gắn kết phần pharmacophore B01 Điều giải phương pháp docking thích theo nghiên cứu SAR chất ức Chuyên Đề Dược 351 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hình 3: Sự tương đồng pharmacophore cấu trúc chất tập xây dựng chất có hoạt tính cao khơng phải Mơ hình mơ tả phân tử docking chất có điểm số docking tốt Về mặt lý thuyết phần mềm LeadIT 2.1.1 đánh giá điểm số docking dựa độ mạnh liên kết gắn kết ligand protein Sắp xếp theo độ mạnh liên kết liên kết điện tích > liên kết hydro > liên kết π-π > liên kết van der Waals Nếu phân tử tạo nhiều tương tác mạnh liên kết hydro điểm số docking phân tử tốt Tuy nhiên phân tích tầm quan trọng tương tác kỵ nước tạo vòng thơm hoạt tính ức chế, chất ức chế có hoạt tính tốt nên chất tạo tương tác kỵ nước yếu Điều dẫn đến điểm số docking 352 Điểm số docking chất tập khơng hoạt tính phân bố dàn trải không liên tục biểu đồ phân tích Điều lý giải ngun nhân sau: (i) Số lượng chất khơng hoạt tính q khơng đại diên cho tồn chất khơng hoạt tính; (ii) Giới hạn phương pháp docking linh động cấu trúc đích tác động, vai trò nước tương tác ligand protein, giới hạn thuật toán đánh giá lực gắn kết Do vùng điểm số docking tốt từ -31 đến -35 kJ.mol-1 điểm số lý tưởng trường hợp docking chất ức Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 chế HER2 Khoảng điểm số docking lý tưởng đề nghị nên từ -19 đến -31 kJ.mol-1 Ứng dụng sàng lọc ảo Mơ hình sàng lọc chất có khả ức chế HER2 xây dựng mô tả Hình Mơ hình sàng lọc chất có hoạt tính ức chế HER2 ứng dụng vào tập hợp chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa(2) Sau sử dụng mơ hình sàng lọc xây dựng để tiến hành chọn lọc chất có hoạt tính ức chế HER2, kết thu gồm 59 chất (cấu trúc không công bố) phân tích chuẩn bị cho thử nghiệm in vitro dụng mơ hình sàng lọc ảo thư viện TCM thu 59 chất có khả chất ức chế HER2 Lời cảm ơn: Nghiên cứu tài trợ Quỹ Phát triển khoa học công nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 108.05-2017.12 (Lê Minh Trí) TÀILIỆUTHAMKHẢO Hình 4: Sơ đồ mơ tả mơ hình sàng lọc KẾTLUẬN Trong nghiên cứu này, mơ hình sàng lọc ảo chất ức chế HER2 gồm hai phương pháp pharmacophore docking xây dựng thành công với việc sử dụng thông tin cấu trúc HER2 chất biết hoạt tính Trong phương pháp pharmacophore xây dựng theo phương pháp sử dụng thông tin cấu trúc đích tác động chất biết hoạt tính Phương pháp docking đề nghị khoảng điểm số gắn kết lý tưởng cho chất có hoạt tính ức chế HER2 Kết ứng Chun Đề Dược Nghiên cứu Y học Aertgeerts K, Skene R, Yano J, Sang BC, Zou H, Snell G, Jennings A, Iwamoto K, Habuka N, Hirokawa A, Ishikawa T, Tanaka T, Miki H, Ohta Y, Sogabe S (2011) Structural analysis of the mechanism of inhibition and allosteric activation of the kinase domain of HER2 protein J Biol Chem, 286(21): pp.18756-18765 Chen CY (2011) TCM Database@Taiwan: The World's Largest Traditional Chinese Medicine Database for Drug Screening In silico PLoS ONE, 6(1): pp.e15939 Engel RH, Kaklamani VG (2007) HER2-positive breast cancer: current and future treatment strategies Drugs, 67(9): pp.1329-1341 English DP, Roque DM, Santin AD (2013) HER2 expression beyond breast cancer: therapeutic implications for gynecologic malignancies Mol Diagn Ther, 17(2): pp.85-99 Lin R, Chiu G, Yu Y, Connolly PJ, Li S, Lu Y, Adams M, Fuentes-Pesquera AR, Emanuel SL, Greenberger LM (2007) Design, synthesis, and evaluation of 3,4disubstituted pyrazole analogues as anti-tumor CDK inhibitors Bioorg Med Chem Lett, 17(16): pp.4557-61 Lin R, Connolly PJ, Lu Y, Chiu G, Li S, Yu Y, Huang S, Li X, Emanuel SL, Middleton SA, Gruninger RH, Adams M, Fuentes-Pesquera AR, Greenberger LM (2007) Synthesis and evaluation of pyrazolo[3,4b]pyridine CDK1 inhibitors as anti-tumor agents Bioorg Med Chem Lett, 17(15): pp.4297-302 Petrov KG, Zhang YM, Carter M, Cockerill GS, Dickerson S, Gauthier CA, Guo Y, Mook RA Jr, Rusnak DW, Walker AL, Wood ER, Lackey KE (2006) Optimization and SAR for dual ErbB-1/ErbB-2 tyrosine kinase inhibition in the 6-furanylquinazoline series Bioorg Med Chem Lett, 16(17): pp.4686-4691 Sun L, Tran N, Tang F, App H, Hirth P, McMahon G, Tang C (1998 Synthesis and biological evaluations of 3substituted indolin-2-ones: a novel class of tyrosine kinase inhibitors that exhibit selectivity toward particular receptor tyrosine kinases J Med Chem, 41(14): pp.2588-603 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 353 ... chất có khả ức chế HER2 xây dựng mơ tả Hình Mơ hình sàng lọc chất có hoạt tính ức chế HER2 ứng dụng vào tập hợp chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa(2) Sau sử dụng mơ hình sàng lọc xây dựng. .. Các chất ức chế yếu HER2 nghiên cứu in vitro (Data 5): Điều kiện để chọn chất có hoạt tính yếu trị số IC50 lớn 100 µM Dựa điều kiện ta thu thập 35 chất có hoạt tính ức chế HER2 yếu(5-8) Các chất. .. "Tập 05" Xây dựng mơ hình 3D-pharmacophore Các chất dùng để xây dựng pharmacophore gồm chất Bảng Sự lựa chọn để đảm bảo chất dùng để xây dựng pharmacophore chất chắn có hoạt tính ức chế HER2 mạnh,