Trong những năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11-βHSD1), enzym quan trọng trong hoạt động glucocorticoid tại mô, được chứng minh là một đích tác động tiềm năng trong điều trị hội chứng chuyển hóa. Trong đề tài này, mô hình 2D-QSAR và docking trên nhóm dẫn chất quinolyl benzamid được xây dựng nhằm xác định tương tác của các chất ức chế với acid amin tại khoang gắn kết của 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đoán các chất có khả năng ức chế 11-β-HSD1.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH SÀNG LỌC ẢO NHĨM DẪN CHẤT QUINOLYL BENZAMID CÓ TÁC DỤNG ỨC CHẾ 11-Β-HSD1 Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Trần Thị Thuý Nga**, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu - Mục tiêu: Trong năm gần đây, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11-βHSD1), enzym quan trọng hoạt động glucocorticoid mô, chứng minh đích tác động tiềm điều trị hội chứng chuyển hóa Trong đề tài này, mơ hình 2D-QSAR docking nhóm dẫn chất quinolyl benzamid xây dựng nhằm xác định tương tác chất ức chế với acid amin khoang gắn kết 11-β-HSD1, đồng thời sàng lọc, dự đốn chất có khả ức chế 11-β-HSD1 Đối tượng -Phương pháp nghiên cứu: Mơ hình 2D-QSAR xây dựng dựa thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS (phần mềm MOE) sở liệu gồm 55 chất thuộc nhóm cấu trúc quinolyl benzamid có giá trị IC50 Cơng cụ FlexX tích hợp LeadIT sử dụng để nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử docking nhóm dẫn chất lên enzym 11-β-HSD1 Mơ hình 2D-QSAR docking sau xây dựng ứng dụng để sàng lọc thư viện gồm 64229 chất để tìm chất có tiềm ức chế tốt enzym 11-β-HSD1 Kết quả: Nghiên cứu xây dựng mơ hình 2D-QSAR nhóm dẫn chất quinolyl benzamid với giá trị R2 0,71 Các giá trị đánh giá mơ hình cho thấy mơ hình có khả dự đốn sai số giá trị dự đoán giá trị thực nghiệm nhỏ 0,5 Mặt khác, phân tích kết docking cấu trúc 11-β-HSD1 cho thấy acid amin đóng vai trò quan trọng việc gắn kết với ligand bao gồm Ser170, Tyr177, Tyr183 Kết ứng dụng mơ hình 2D-QSAR docking thư viện 64229 chất tìm thấy số chất dự đốn có tác dụng ức chế tốt khả gắn kết tốt với enzym 11-β-HSD1 Kết luận: Khả dự đốn mơ hình 2D-QSAR mơ hình docking nghiên cứu có tương quan với Dựa kết thu được, nghiên cứu đề nghị bán tổng hợp thiết kế cấu trúc tiềm để tiếp tục thử hoạt tính ức chế enzym 11-β-HSD1 Từ khóa: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, hội chứng chuyển hóa, 2D-QSAR, docking, quinolyl benzamid ABSTRACT VIRTIUAL SCREENING ON QUINOLYL BENZAMIDE DERIVATIVES FOR 11-Β-HSD1 INHIBITORY ACTIVITIES Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Tran Thi Thuy Nga, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 339 – 345 Background and objectives: Currently, 11beta-hydroxysteroide dehydrogenase (11-β-HSD1), a crucial enzyme in glucocorticoid activity, has been demonstrated as a target in metabolic syndrome treatment In this study, 2D-QSAR models and molecular docking on quinolyl benzamide derivatives were utilized to analyze interactions among inhibitors and amino acids of the binding site in 11-β-HSD1 structure and to predict novel 11-β-HSD1 inhibitors Materials and methods: The 2D-QSAR models were developed by Partial Least Squares algorithm in * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Trường Đại học Kỹ thuật Y Dược Đà Nẵng Tác giả liên lạc: Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 ** Chuyên Đề Dược Email: thaikhacminh@ump.edu.vn 339 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 MOE in quinolyl benzamide set with 55 compounds FlexX software integrated in LeadIT was used for molecular docking of these two data sets Then, 2D-QSAR models and docking were applied for screening a 64229 compounds library and identifying innovative 11-β-HSD1 inhibitors Results and discussions: In term of ligand-based design, the 2D-QSAR models were obtained with R2 of 0.71 Validation results showed that the developed models had high predictive ability, and the deviations between predicted value and experimental value were lower than 0.5 Docking results indicated that the amino acids played a significant role in the binding site were Ser170, Tyr177, and Tyr183 2D-QSAR models and docking were applied for virtual screening on a 64229 compounds library and the results showed that several diterpenoids were predicted to inhibit 11-β-HSD1 with low IC50 values and good docking scores Conclusions: Predictability of the 2D-QSAR models and docking models in this study were correlated Based on the results, semi-synthesizing and designing potential diterpenoids to conduct in vitro and in vivo assessment for 11-β-HSD1 inhibition are proposed Key words: 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, metabolic syndrome, 2D-QSAR, docking, quinolyl benzamide ĐẶT VẤNĐỀ ĐỐITƯỢNG -PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Trong năm gần đây, nhiều nghiên cứu chứng minh hoạt động glucocorticoid mơ (sự chuyển hóa qua lại dạng cortison bất hoạt dạng cortisol hoạt động) đóng vai trò quan trọng hội chứng chuyển hóa (HCCH)(2,10,13,17,18).Vì thế, chất đối kháng cortisol quan tâm nghiên cứu với mong muốn tìm phương pháp điều trị cho rối loạn HCCH(1) Trong khơng thể khơng kể đến chất ức chế enzym 11betahydroxysteroid dehydrogenase (11-βHSD1) Đây xem nhóm chất đối kháng cortisol tiềm cho điều trị đái tháo đường typ béo phì(6,8,14) Nhiều nhóm cấu trúc khác chứng minh có khả ức chế enzym 11-β-HSD1 người dẫn chất acid (3) glycyrrhetinic , adamantyl, quinolyl (9) benzamid , triazol, thiazolon, sulfon, sulfonamid, piperidin(4,11,15), chất có cấu trúc khác Tuy nhiên, nay, khơng có nhiều nghiên cứu thiết kế thuốc enzym 11-β-HSD1 cơng bố Trong nghiên cứu này, mơ hình 2D-QSAR docking chất ức chế 11-β-HSD1 tiến hành nhóm cấu trúc quinolyl benzamid Mơ hình 2D-QSAR xây dựng dựa thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS phần mềm MOE (www.chemcomp.com) sở liệu gồm 55 dẫn chất quinolyl benzamid(9,15) có giá trị IC50 340 Cấu trúc 11-β-HSD1 lấy từ ngân hàng liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org/pdb) có mã 3D3E (độ phân giải 2.6 Å) 2ILT (độ phân giải 2.3 Å)(12) Công cụ FlexX tích hợp LeadIT (www.certara.com) sử dụng để nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử docking hai tập chất Mơ hình 2D-QSAR docking sau xây dựng ứng dụng để sàng lọc thư viện chất phân lập từ thuốc cổ truyền Trung Hoa(7) Drugbank (www.drugbank.ca) gồm 64229 chất để tìm chất có tiềm ức chế enzym 11-βHSD1 KẾTQUẢ Mơ hình 2D-QSAR Cơ sở liệu ban đầu gồm 60 chất có cấu trúc benzamid phương pháp thử nghiệm tính IC50, thu thập từ báo(9) Kết xây dựng mơ hình loại chất Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 gây nhiễu, từ tập hợp 55 chất lại, sau lọc, lựa chọn thông số mô tả VDistMa, BCUT_PEOE_0, chiral Q_VSA_FHYD Chi tiết thông số mô tả tham khảo www.chemcomp.com Sự tương quan thông số nhỏ 0,5, chứng tỏ thơng số độc lập với nhau, sử dụng thông số để xây dựng mô hình dự đốn Kết từ sở liệu 55 chất xây dựng mơ hình QSAR với phương trình hồi quy: pIC50 = 4,53139 + 1,41407 × VDistMa 0,82614 × BCUT_PEOE_0 − 1,50404 × chiral + 0,44803 × Q_VSA_FHYD Mơ hình có giá trị R2 = 0,71 (lớn 0,5) RMSE = 0,36 (nhỏ 0,5), chứng tỏ phương trình hồi quy có ý nghĩa(5,7,19) Tiếp theo đánh giá khả dự đốn mơ hình thơng qua kết đánh giá nội Bảng Tuy giá trị Δ = 0,22 gần với mức yêu cầu (< 0,2)(19) Cùng với tham số đạt yêu cầu khác, mơ hình QSAR chứng tỏ có tính ổn định khả dự đoán hợp chất Hệ số tương quan phù hợp CCC= 0,83 tương đối gần với mức cần đạt (≥ 0,85) Vì vậy, mơ hình QSAR chứng tỏ có khả dự đốn, có Nghiên cứu Y học thể ứng dụng sàng lọc ảo Đường thẳng tương quan pIC50 thực nghiệm dự đoán tồn tập quinolyl benzamid theo mơ hình Q biểu diễn Hình Đa số dẫn chất nằm khoảng ± 5% so với đường tuyến tính tập liệu Bảng 1: Kết tiêu tham khảo tham số đánh giá Tham số Kết R 0,71 RMSE 0,36 RMSELOO (YScrambling) Δ CCC Chỉ tiêu tham khảo > 0,6 < 0,5; tốt 0,5 Đạt 0,41 < 0,5; tốt 0,5 Đạt 0,36 < 0,5; tốt 0,2 Đạt 0,59 > 0,5 Đạt 0,22 < 0,2 Khơng đạt 0,83 ≥ 0,85 Khơng đạt Hình 1: Đường biểu diễn tương quan giá trị pIC50 thực nghiệm dự đốn theo mơ hình Q Chun Đề Dược 341 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Mơ hình mơ tả phân tử docking Tập dẫn chất quinolyl benzamid dock hai cấu trúc 3D3E 2ILT Kết docking hai protein có chênh lệch lớn Đối với 3D3E có 59 chất docking thành công vào khoang gắn kết, riêng chất JMC-2005-6696-93 không dock được, 2ILT, tất 60 chất docking thành công vào khoang Điểm số docking thay đổi từ 20,88 kJ/mol đến -5,19 kJ/mol 3D3E từ -25,75 kJ/mol đến -9,32 kJ/mol với 2ILT Các chất có điểm số docking tốt (