Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ CYTOCHROM P450 2C9 Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo* TÓMTẮT Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành họ protein chứa heme chuyển hoá phần lớn thuốc sử dụng thị trường Khoảng 75% thuốc chuyển hóa CYP 3A4, 2D6 2C9 Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt tương tác với CYP P450 nhà khoa học quan tâm nghiên cứu Do đó, việc xây dựng mơ hình dự đoán tương tác hợp chất với CYP P450 2C9 cần thực Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) pharmacophore sử dụng để xây dựng mơ hình phân biệt dự đốn hoạt tính ức chế CYP 2C9 Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 sử dụng để xây dựng mơ hình QSAR nhị phân Mơ hình 3D pharmacophore cho chất ức chế CYP 2C9 tiến hành xây dựng Kết quả: Cơ sở liệu thu thập cho việc xây dựng mơ hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất thử nghiệm có khả ức chế CYP 2C9 60 chất xác định chất CYP 2C9 khả ức chế CYP 2C9 Tập hợp chất phân phối ngẫu nhiên đa dạng thành tập huấn luyện (80%) để xây dựng mơ hình tập kiểm tra (20%) để đánh giá mơ hình Mơ hình QSAR nhị phân thơng số mơ tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên có độ xác tập kiểm tra 0,80, tập huấn luyện 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mô hình có độ xác tập kiểm tra 0,90, tập huấn luyện 0,86 Mơ hình pharmacophore chất ức chế CYP 2C9 gồm điểm (2 nhóm kỵ nước nhóm nhận liên kết hydro) có độ độ xác 0,74 0,73 Kết luận: Các mơ hình dự đốn xây dựng có độ nhạy độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 chất khơng có hoạt tính ức chế CYP 2C9 cách xác Từ khóa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore ABSTRACT BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 736-740 Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins that metabolize most of the drugs currently on the market About 75% of the marketed drugs are metabolized by CYP 3A4, 2D6 and 2C9 Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 is interested by scientists The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9 should be considered Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in this study to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Trần Thành Đạo ĐT: 0903716482 736 Email: tranthanhdao@uphcm.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used to develop the BQSAR model The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9 inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors A set of randomly and diversity distributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for model evaluation BQSAR models with randomly distribution based on molecular descriptors were obtained with the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively For the diversity distribution, the accuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created The 3D pharmacophore model of CYP 2D6 inhibitors consists of four features including hydrophobics and H-bond acceptors was resulted in the precision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to precisely classify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-Pharmacophore giảm nguy thất bại Trong nghiên cứu này, MỞĐẦU dược tin học (pharmacoinformatics) ứng Việc nghiên cứu dược chất dụng để xây dựng mơ hình phân loại dự phải từ 12-15 năm tiêu tốn khoảng 600đoán hoạt tính ức chế protein CYP450 900 triệu đô la Mỹ, nhiên, sau thuốc hợp chất hóa học Hai phương pháp QSAR nhị thị trường thị buộc phải thu hồi phân (BQSAR hay Binary QSAR) 3D tương tác nghiêm trọng(16) Đa số trường pharmacophore sử dụng đề tài hợp tương tác thuốc có liên quan đến để xây dựng mơ hình phân biệt dự đốn cytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym hoạt tính ức chế CYP 2C9 đóng vai trò chủ yếu chuyển hoá pha I PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU chất ngoại sinh đưa vào thể(9) CácCYP 450 tạo thành họ protein chứa Xây dựng mơ hình QSAR nhị phân heme chuyển hoá phần lớn thuốc sử Dựa tài liệu tham khảo từ báo dụng thị trường Có 50 enzym CYP khoa học, xác định chất cần đưa vào để 450, nhiên, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, xây dựng mơ hình Các hợp chất thử CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 tham gia hoạt tính nhiều phương pháp thử chuyển hóa 90% thuốc thị trường nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) khác (khoảng 75% thuốc chuyển hóa chủ yếu nguồn enzym loại chất sử CYP3A4, 2D6 2C9)(3,5) Chính vậy, vấn đề dụng.(1,5,7,8,10-13,15,16) Tập liệu ban đầu gồm có: tương tác thuốc, đặc biệt tương tác với CYP chất có hoạt tính ức chế trung bình tới P450 nhà khoa học quan mạnh, loại bỏ chất ức chế yếu; mẫu so tâm(1,5) Song song với trình chọn lọc sánh chất khơng có hoạt tính ức chế hợp chất dựa hoạt tính dự đốn, việc xây Số lượng chất sử dụng để làm sở dựng mơ hình để dự đốn tương tác liệu xây dựng mơ hình ức chế CYP hợp chất với CYP P450 cần 2C9, bao gồm 79 chất ức chế 60 chất không quan tâm nhằm sàng lọc trước loại bỏ ức chế CYP 2C9 Cấu trúc hóa học chất chất có khả tương tác với CYP 450(14) tối thiểu hóa lượng tính tốn Thực nghiên cứu nhằm tránh thiệt thông số mô tả phân tử thơng qua phần mềm hại xảy phân tử bị ngừng phát MOE 2008.10 (www.chemcomp.com) Nghiên triển giai đoạn cuối trình phát triển cứu xây dựng mơ hình tương quan thuốc từ đó, giúp làm giảm đáng kể chi phí hoạt tính sinh học cấu trúc 2D nên việc tính Chuyên Đề Dược 737 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 toán giới hạn nhóm thơng số mơ tả 2D Để tính tốn thơng số mơ tả phân tử, trước hết, cấu trúc 2D phải đưa vào xử lý phần mềm MOE: tiến hành tối thiểu hóa lượng (Enermy minimize) để loại bỏ sai sót xây dựng cấu trúc đảm bảo tính xác Tập liệu phân thành loại có ức chế khơng có ức chế, quy ước chất có tính ức chế nhận giá trị chất tính ức chế nhận giá trị Sử dụng phần mềm MOE tính tốn thơng số mơ tả Trong nghiên cứu này, sở liệu ban đầu chia theo phương pháp: phương pháp phân phối ngẫu nhiên (Random) phương pháp phân phối đa dạng (Diverse) Chia tỉ lệ thông số mô tả bước quan trọng trước xây dựng mơ hình, phương pháp chia tỉ lệ khoảng áp dụng nghiên cứu này(2) Các thông số mô tả chia tỉ lệ khoảng [0, 1] công cụ Normalize phần mềm RapidMiner Phần mềm MOE tính 184 thông số mô tả tiến hành lựa chọn thông số mô tả Đầu tiên, thông số loại thô phần mềm Microsoft Excel RapidMiner 5.2 dựa tiêu chí: (i) loại thơng số có > 50% giá trị 0; (ii) lọc thông số có độ lệch chuẩn 0; nhóm thơng số có hệ số tương quan với ≥ 0,80 loại bớt giữ lại thông số ngẫu nhiên Sau đó, sử dụng phần mềm Weka 3.6 với chiến thuật tìm kiếm lấy thêm kết hợp với MS excell 2007 để lựa chọn thông số mô tả phù hợp cho việc xây dựng mơ hình Sử dụng thông số mô tả lựa chọn sau q trình chọn lọc, mơ hình BQSAR xây dựng tập huấn luyện công cụ QuaSAR – Model (phương pháp Binary) MOE Trong nghiên cứu này, sở liệu phân chia đa dạng phân chia ngẫu nhiên thành tập huấn luyện tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20 Tập huấn luyện sử dụng để xây dựng mơ hình, tập kiểm tra sử dụng để đánh giá khả dự đoán mơ hình 738 Xây dựng mơ hình 3D-Pharmacophore Cấu trúc tinh thể CYP 2C9 xác định có cấu trúc khoang gắn kết rộng thay đổi tùy theo chất gắn kết(3,4,6,8,13,14) Do đó, nghiên cứu sử dụng phương pháp 3D-pharmacophore dựa ligand Số lượng chất sử dụng để làm sở liệu xây dựng mơ hình ức chế CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế 60 chất khơng ức chế CYP 2C9 Sau đó, công thức phân tử chất đươc vẽ phần mềm ChembioDraw Ultra 11 Sử dụng phần mềm MOE để tối thiểu hóa lượng với thơng số tối thiểu Gradient lượng=0,0001 Các chất lựa chọn để xây dựng mơ hình cần có u cầu: (i) Có hoạt tính ức chế từ trung bình mạnh; (ii) Có cấu trúc hóa học khác Các chất sử dụng xây dựng mơ hình trình bày bảng Sử dụng cơng cụ pharmacophore elucidation để tìm pharmacophore, lựa chọn thông số sau: (i) chồng phủ phân tử có hoạt tính (active coverage) 0,9; (ii) không gian truy vấn (Query spacing) 0,6; (iii) Giới hạn số điểm truy vấn (feature limit) 4; (iv) Mốc truy vấn (query cluster) 1,25 KẾTQUẢ Mơ hình QSAR nhị phân Cơ sở liệu thu thập cho việc xây dựng mơ hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất thử nghiệm có khả ức chế CYP 2C9 60 chất xác định chất CYP 2C9 khơng có khả ức chế CYP 2C9 Mơ hình xây dựng với thông số mô tả: a_nO, vsa_other, PEOE_VSA-6, b_1rotN, PEOE_VSA+2, balabanJ, GCUT_PEOE_2 (chi tiết thông số mô tả tham khảo www.chemcomp.com kết trình bày Bảng Theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên lần cho mơ hình có độ xác tập kiểm tra 0,80, tập huấn luyện 0,87; theo phương pháp phân chia đa dạng, độ xác tập kiểm tra 0,90, tập huấn luyện 0,86 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Bảng Mơ hình BQSAR phân loại chất ức chế CYP 2C9 Độ Kết mơ hình Độ Độ đúng trên các chất (-) chất (độ (+) (độ đặc nhạy) hiệu) Độ Độ chính Hệ số xác tương xác GH trên quan Score các Matthe chất chất w (+) (-) Phân chia ngẫu nhiên Tập kiểm 0,71 tra Tập huấn luyện 0,80 0,64 0,76 0,81 0,84 0,80 0,87 0,67 0,73 0,46 0,73 0,60 0,80 Phân chia đa dạng Tập kiểm 0,79 tra Tập huấn 0,81 luyện 0,64 0,93 0,90 0,72 0,60 0,80 0,80 0,83 0,86 0,75 0,62 0,81 Nghiên cứu Y học Bảng Mơ hình pharmacophore chất ức chế CYP 2C9 Nội dung Số chất (+) cho kq (+) Số chất (+) cho kq (-) Số chất (-) cho kq (-) Số chất (-) cho kq (+) Tổng số chất Độ mơ hình Độ chất (+) (độ nhạy) Độ chất (-) (độ đặc hiệu) Độ xác chất (+) Độ xác chất (-) Hệ số tương quan Matthew GH Score Mơ hình Pharmacophore 2C9 55 20 46 15 75(+); 61(-); 136 0,74 0,73 0,75 0,79 0,70 0,49 0,74 Mơ hình 3D-Pharmacophore Mơ hình pharmacophore chất ức chế 2C9 xây dựng từ chất trình bày Bảng bao gồm fluconazol, amiodaron, oxandrolon, miconazol Mô hình pharmacophore điểm bao gồm nhóm kỵ nước (2 Hyd) nhóm nhận liên kết hydro (2 Acc2) thu cho kết tốt trình bày Hình Mơ hình có độ độ xác 0,74 0,73 kết mơ hình 3D Pharmacophore trình bày Bảng Trong nghiên cứu công bố cho chất ức chế 2C9 có tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, có bề mặt thân nước rộng, có nhiều nhóm nhận liên kết hydro(3,8,13) Mơ hình 3D pharmacophore xây dựng phù hợp với thông tin Bảng Các chất dùng xây dựng mơ hình pharmacophore chất ức chế 2C9 STT Tên chất Fluconazol Amiodaron Oxandrolon Miconazol Chuyên Đề Dược Hoạt tính Mạnh Mạnh Trung bình Trung Bình Hình Mơ hình 3D Pharmacophore chất ức chế CYP 2C9 BÀNLUẬN Mơ hình BQSAR, độ mơ hình chia theo phương pháp ngẫu nhiên 0,71 với tập kiểm tra 0,80 với tập huấn luyện, nhìn chung với kết mơ hình có giá trị dự đốn Đặc biệt mơ hình có độ đặc hiệu độ xác chất dương tính cao, độ đặc hiệu 0,81 tập kiểm tra 0,84 tập huấn luyện, độ xác chất dương tính 0,80 tập kiểm tra 0,87 tập huấn luyện Theo phương pháp phân phối đa dạng, độ mơ hình 0,79 tập kiểm tra 0,81 tập huấn luyện Đặc biệt độ đặc hiệu độ xác chất dương tính cho kết cao, độ đặc hiệu 0,93 tập kiểm tra 0,83 tập huấn luyện, độ xác chất dương tính 0,90 tập kiểm tra 0,86 tập huấn 739 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 luyện Mơ hình 3D pharmacophore cho kết cao, nghiên cứu cho chất ức chế 2C9 có tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, có bề mặt thân nước rộng, có nhiều nhóm nhận hydro(3,8,13), mơ hình tạo phù hợp với hiểu biết này, mơ hình có nhóm nhận hydro nhóm kị nước Các phương pháp đánh giá mơ phép đánh giá nội, đánh giá ngoại tập kiểm tra, phép kiểm thống kê, mơ hình BQSAR 3D pharmacophore xây dựng cho thấy có khả dự đốn hoạt tính ức chế CYP 2C9 với độ độ xác cao Các mơ hình thể đặc điểm cấu trúc CYP 2C9 khơng có mâu thuẫn với cơng trình nghiên cứu xuất đặc điểm cấu trúc CYP 2C9 Đề tài bước đầu có kết định đóng góp nỗ lực dự đoán sớm tương tác ức chế hoạt chất với CYP P450 đăc biệt CYP 2C9 giúp tiết kiệm thời gian chi phí trình phát triển thuốc TÀILIỆUTHAMKHẢO 10 11 KẾTLUẬN Các mô hình dự đốn xây dựng có độ nhạy độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 chất khơng có hoạt tính ức chế CYP 2C9 cách xác Kết lần đánh giá chéo mơ hình Binary-QSAR với thơng số mơ tả cho kết với độ xác tập kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên 0,80, tập huấn luyện 0,87; theo phương pháp đa dạng có độ xác tập kiểm tra 0,90, tập huấn luyện 0,86 Mơ hình pharmacophore chất ức chế 2C9 gồm nhóm: Hyd, Acc2 có độ độ xác 0,74 0,73 740 12 13 14 15 16 Arimoto R (2006) Computational Models for Predicting Interactions with Cytochrome p450 Enzyme Cur Top Med Chem, 6: 1609-1618 Demel MA, Janecek AGK, Thai K-M, et al (2008) Predictive QSAR Models for Polyspecific Drug Targets: The Importance of Feature Selection Current ComputerAided Drug Design, 4: 91-110 Flanagan JU, McLaughlin LA, Paine MJ, et al., Wolf CR (2003) Flanagan JU, M.L., Paine MJI, Sutcliffe MJ, Roberts GCK, et al, Role of conserved Asp293 of cytochrome P450 2C9 in substrate recognition and catalytic activity Biochem J., 370(Pt 3):921-926 Haining RL, Jones JP, et al (1999) Enzymatic determinants of the substrate specificity of CYP2C9: role of B’-C loop residues in providing the pi-stacking anchor site for warfarin binding Biochemistry 38: 3285– 3292 Hammann F, Gutmann H, Baumann U, Helma C, Drewe J (2009) Classification of cytochrome p(450) activities using machine learning methods Mol Pharm, 6(6):1920-6 Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI, et al (1998) Identification of residues 286 and 289 as critical for conferring substrate specificity of human CYP2C9 for diclofenac and ibuprofen Arch Biochem Biophys, 357: 240–248 Kriegl JM, Eriksson L, Arnhold T, Beck B, Johansson E, Fox T (2005) Multivariate modeling of cytochrome P450 3A4 inhibition Eur J Pharm Sci, 24(5):451-63 Liu R, Lyu X, Batt SM, et al (2017) Determinants of the Inhibition of DprE1 and CYP2C9 by Antitubercular Thiophenes Angew Chem Int Ed Engl 56:13011-13015 Lynch T (2007) The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects Am Fam Physician, 76(3): 391-396 Nembri S, Grisoni F, Consonni V, et al R (2016) In Silico Prediction of Cytochrome P450-Drug Interaction: QSARs for CYP3A4 and CYP2C9 Int J Mol Sci, 17(6) pii: E914 Preissner S, Dunkel M, Senger C, et al (2010) SuperCYP: a Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes Including a Tool for Analysis of Cyp-Drug Interactions Nuc Acids Res, 38: D237-D243 Rettie AE, Jones JP (2005) Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: Drug-Drug Interactions and Pharmacogenetics Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45: 477-494 Ridderström M, Masimirembwa C, Trump-Kallmeyer S, et al (2000) Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important determinants of the catalytic function Biochem Biophys Res Commun, 270: 983-987 Sun H (2010) Structure-based drug metabolism predictions for drug design Chem Biol Drug Des, 75: 3-17 Terfloth L, Bienfait B, Gasteiger J (2007) Ligand-based models for the isoform specificity of cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 substrates J Chem Inf Model, 47(4):1688-701 Yap CW, Chen YZ (2005) Prediction of Cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 Inhibitors and Substrates by Using Support Vector Machines Chem Inf Model., 45 (4), 982–992 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β Lê Minh Trí*,**, Trần Thành Đạo*, Thái Khắc Minh* TĨMTẮT Mở đầu: Interleukin (IL)-1β cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng phản ứng viêm miễn dịch Hiện có thuốc có tác động ức chế IL-1β chấp thuận chúng có cấu trúc protein Mục tiêu: Nghiên cứu thực nhằm mục tiêu thiết kế phân tử nhỏ có khả ức chế hoạt động IL-1β Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể IL-1β tải từ ngân hàng sở liệu protein mã PDB 9ilb Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore mô tả phân tử docking sử dụng để sàng lọc tập liệu Drugbank 7.616 chất đánh giá điểm số chức nhằm tìm chất tiềm Kết quả: Nghiên cứu xây dựng mơ hình pharmacophore cho chất gắn kết IL-1β tìm kiếm 33 chất cho vị trí A 70 chất cho vị trí B IL-1β Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số chức chọn chất có điểm số tốt vị trí Phân tích cho thấy số chất tiềm ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014 Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β xây dựng sàng lọc thành cơng chất có tiềm ức chế hoạt động IL-1β Các mơ hình dùng để sàng lọc với tập liệu lớn hơn, kết sàng lọc cần tiến hành tiếp phương pháp khác mô động học phân tử thử nghiệm in vitro để tìm chất có hoạt tính thực Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử ABSTRACT DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 741-746 Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is an important mediator of inflammatory response and immune response There are three approved protein structure-based drugs inhibiting IL-1β This study aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-1β activity Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb 3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing 7.616 compounds The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential compounds for IL-1β inhibitory activity Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of which were found to bind to site A and site B, respectively Molecular docking resulted in the selection of high docking score compounds Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710, * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Thái Khắc Minh ĐT: 0909680385 ** Chuyên Đề Dược Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn 741 ... Mơ hình QSAR nhị phân Cơ sở liệu thu thập cho việc xây dựng mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất thử nghiệm có khả ức chế CYP 2C9 60 chất xác định chất CYP 2C9 khơng có khả ức chế CYP 2C9 Mơ hình. .. phương pháp 3D -pharmacophore dựa ligand Số lượng chất sử dụng để làm sở liệu xây dựng mơ hình ức chế CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế 60 chất không ức chế CYP 2C9 Sau đó, cơng thức phân tử chất đươc... tương tác liệu xây dựng mơ hình ức chế CYP hợp chất với CYP P450 cần 2C9, bao gồm 79 chất ức chế 60 chất không quan tâm nhằm sàng lọc trước loại bỏ ức chế CYP 2C9 Cấu trúc hóa học chất chất có khả