Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9. Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện.
Trang 1NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ HÌNH QSAR NHỊ PHÂN
VÀ PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ
CYTOCHROM P450 2C9
Thái Khắc Minh*, Trần Thành Đạo*
TÓM TẮT
Mở đầu: Các enzym cytochrom P450 (CYP 450) tạo thành một họ các protein chứa heme chuyển hoá
phần lớn các thuốc đang sử dụng trên thị trường Khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi CYP 3A4, 2D6 và 2C9 Vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP P450 đang được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu Do đó, việc xây dựng các mô hình dự đoán sự tương tác của các hợp chất này với CYP P450 2C9 cần được thực hiện
Mục tiêu: Hai phương phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR) và pharmacophore được sử dụng để
xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP 2C9
Đối tượng- Phương pháp nghiên cứu: Tổng cộng 139 chất với hoạt tính ức chế CYP 2C9 được sử
dụng để xây dựng mô hình QSAR nhị phân Mô hình 3D pharmacophore cho các chất ức chế CYP 2C9 được tiến hành xây dựng
Kết quả: Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất
được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và không
có khả năng ức chế CYP 2C9 Tập hợp các chất được phân phối ngẫu nhiên hoặc đa dạng thành tập huấn luyện (80%) để xây dựng mô hình và tập kiểm tra (20%) để đánh giá mô hình Mô hình QSAR nhị phân trên 7 thông số mô tả theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chi đa dạng, mô hình có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86 Mô hình pharmacophore của các chất ức chế CYP 2C9 gồm 4 điểm (2 nhóm kỵ nước
và nhóm nhận liên kết hydro) có độ đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73
Kết luận: Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các
chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9 một cách chính xác
Từ khóa: CYP 2C9, BQSAR, QSAR nhị phân, 3D-Pharmacophore
ABSTRACT
BINARY QSAR AND 3D PHARMACOPHORE FOR CYTOCHROME P450 2C9 INHIBITORS
Thai Khac Minh, Tran Thanh Dao
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 736-740
Introduction: These cytochrome P450 (CYP 450) enzymes form a family of heme proteins that
metabolize most of the drugs currently on the market About 75% of the marketed drugs are metabolized by CYP 3A4, 2D6 and 2C9 Therefore, the drugs interactions, especially the interaction with CYP P450 is interested by scientists The development of predictive models for the interaction of drugs with CYP 2C9
should be considered
Objective: Two methods namely Binary QSAR (BQSAR) and 3D pharmacophore were used in this
study to develop the classification models to clasify and predict CYP 2D6 inhibitory activity
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Trang 2Materials - Methods: A total of 139 substances with CYP 2C9 inhibitory activities were used to
develop the BQSAR model The 3D pharmacophore models for CYP 2C9 inhibitors were created
Results: The database collected for the development of the BQSAR models includes 79 CYP 2C9
inhibitors and 60 CYP 2C9 substrates consider as non-inhibitors A set of randomly and diversity distributed substances into a training set (80%) for model building and a test set (20%) for model evaluation BQSAR models with randomly distribution based on 7 molecular descriptors were obtained with the accuracy of 0.74 ; 0.71 for train and test set, respectively For the diversity distribution, the accuracy of the test set of 0.78, the train set of 0.69 were created The 3D pharmacophore model of CYP 2D6 inhibitors consists of four features including 2 hydrophobics and 2 H-bond acceptors was resulted in the precision and accuracy values of 0.74 and 0.73, respectively
Conclusion: Prediction models were indicated high sensitivity and specificity in order to precisely classify between CYP 2C9 inhibitors and non-inhibitors
KeywordS : CYP 2C9, BQSAR, Binary QSAR, 3D-Pharmacophore
MỞ ĐẦU
Việc nghiên cứu ra một dược chất mới
phải mất từ 12-15 năm và tiêu tốn khoảng
600-900 triệu đô la Mỹ, tuy nhiên, sau khi thuốc ra
thị trường thị buộc phải thu hồi do những
tương tác nghiêm trọng(16) Đa số các trường
hợp tương tác thuốc này có liên quan đến các
cytochrom P450 (CYP 450), hệ thống enzym
đóng vai trò chủ yếu trong chuyển hoá pha I
các chất ngoại sinh đưa vào cơ thể(9) CácCYP
450 này tạo thành một họ các protein chứa
heme chuyển hoá phần lớn các thuốc đang sử
dụng trên thị trường Có hơn 50 enzym CYP
450, tuy nhiên, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4, và CYP3A5 tham gia
chuyển hóa hơn 90% các thuốc trên thị trường
(khoảng 75% các thuốc được chuyển hóa bởi
CYP3A4, 2D6 và 2C9)(3,5) Chính vì vậy, vấn đề
tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP
P450 đang được các nhà khoa học rất quan
tâm(1,5) Song song với quá trình chọn lọc các
hợp chất dựa trên hoạt tính dự đoán, việc xây
dựng các mô hình để dự đoán sự tương tác
của các hợp chất này với CYP P450 cũng cần
được quan tâm nhằm sàng lọc trước và loại bỏ
các chất có khả năng tương tác với CYP 450(14)
Thực hiện nghiên cứu này nhằm tránh thiệt
hại có thể xảy ra khi phân tử bị ngừng phát
triển ở giai đoạn cuối của quá trình phát triển
thuốc từ đó, giúp làm giảm đáng kể chi phí do
giảm nguy cơ thất bại Trong nghiên cứu này, dược tin học (pharmacoinformatics) được ứng dụng để xây dựng mô hình phân loại và dự đoán hoạt tính ức chế protein CYP450 của các hợp chất hóa học Hai phương pháp QSAR nhị phân (BQSAR hay Binary QSAR) và 3D pharmacophore được sử dụng trong đề tài này
để xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP 2C9
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Xây dựng mô hình QSAR nhị phân
Dựa trên tài liệu tham khảo từ các bài báo khoa học, xác định các chất cần đưa vào để xây dựng mô hình Các hợp chất này được thử hoạt tính bằng nhiều phương pháp thử
nghiệm hoạt tính sinh học (in vitro) khác nhau
chủ yếu ở nguồn enzym và loại cơ chất sử dụng.(1,5,7,8,10-13,15,16) Tập dữ liệu ban đầu gồm có: các chất có hoạt tính ức chế trung bình tới mạnh, loại bỏ các chất ức chế yếu; mẫu so sánh là các cơ chất không có hoạt tính ức chế
Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở
dữ liệu xây dựng mô hình ức chế các CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất không
ức chế CYP 2C9 Cấu trúc hóa học các chất được tối thiểu hóa năng lượng và tính toán thông số mô tả phân tử thông qua phần mềm MOE 2008.10 (www.chemcomp.com) Nghiên cứu này xây dựng mô hình tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc 2D nên việc tính
Trang 3toán chỉ giới hạn trong nhóm thông số mô tả
2D Để tính toán thông số mô tả phân tử, trước
hết, các cấu trúc 2D phải được đưa vào xử lý
bằng phần mềm MOE: tiến hành tối thiểu hóa
năng lượng (Enermy minimize) để loại bỏ các
sai sót khi xây dựng cấu trúc và đảm bảo tính
chính xác Tập dữ liệu phân thành 2 loại là có
ức chế và không có ức chế, quy ước chất có
tính ức chế nhận giá trị là 1 và chất không có
tính ức chế nhận giá trị là 0 Sử dụng phần
mềm MOE tính toán các thông số mô tả Trong
nghiên cứu này, cơ sở dữ liệu ban đầu được
chia theo 2 phương pháp: phương pháp phân
phối ngẫu nhiên (Random) và phương pháp
phân phối đa dạng (Diverse) Chia tỉ lệ thông
số mô tả là một bước quan trọng trước khi xây
dựng mô hình, phương pháp chia tỉ lệ khoảng
được áp dụng trong nghiên cứu này(2) Các
thông số mô tả được chia tỉ lệ trong khoảng [0,
1] bằng công cụ Normalize trong phần mềm
RapidMiner Phần mềm MOE tính được 184
thông số mô tả và tiến hành lựa chọn thông số
mô tả Đầu tiên, các thông số được loại thô
bằng phần mềm Microsoft Excel và
RapidMiner 5.2 dựa trên các tiêu chí: (i) loại
các thông số có > 50% giá trị bằng 0; (ii) lọc các
thông số có độ lệch chuẩn bằng 0; các nhóm
thông số có hệ số tương quan với nhau ≥ 0,80
được loại bớt và chỉ giữ lại một thông số ngẫu
nhiên Sau đó, sử dụng phần mềm Weka 3.6
với chiến thuật tìm kiếm lấy thêm kết hợp với
MS excell 2007 để lựa chọn các thông số mô tả
phù hợp nhất cho việc xây dựng mô hình Sử
dụng các thông số mô tả được lựa chọn sau
quá trình chọn lọc, mô hình BQSAR xây dựng
trên tập huấn luyện bằng công cụ QuaSAR –
Model (phương pháp Binary) của MOE Trong
nghiên cứu này, các cơ sở dữ liệu được phân
chia đa dạng và phân chia ngẫu nhiên thành
tập huấn luyện và tập kiểm tra theo tỷ lệ 80:20
Tập huấn luyện được sử dụng để xây dựng
mô hình, tập kiểm tra được sử dụng để đánh
giá khả năng dự đoán của mô hình
Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore
Cấu trúc tinh thể của CYP 2C9 đã được xác định và có cấu trúc khoang gắn kết rộng và có thể thay đổi tùy theo cơ chất gắn kết(3,4,6,8,13,14)
Do đó, nghiên cứu này sử dụng phương pháp 3D-pharmacophore dựa trên ligand Số lượng các chất được sử dụng để làm cơ sở dữ liệu xây dựng mô hình ức chế các CYP 2C9, bao gồm 79 chất ức chế và 60 chất không ức chế CYP 2C9 Sau đó, công thức phân tử của các chất này đươc vẽ bằng phần mềm ChembioDraw Ultra 11 Sử dụng phần mềm MOE để tối thiểu hóa năng lượng với thông số tối thiểu là Gradient năng lượng=0,0001 Các chất được lựa chọn để xây dựng mô hình cần
có các yêu cầu: (i) Có hoạt tính ức chế từ trung bình mạnh; (ii) Có cấu trúc hóa học khác nhau Các chất sử dụng xây dựng mô hình trình bày
ở bảng 1 Sử dụng công cụ pharmacophore elucidation để tìm pharmacophore, lựa chọn thông số như sau: (i) sự chồng phủ các phân
tử có hoạt tính (active coverage) 0,9; (ii) không gian truy vấn (Query spacing) 0,6; (iii) Giới hạn số điểm truy vấn (feature limit) 4; (iv) Mốc truy vấn (query cluster) 1,25
KẾT QUẢ
Mô hình QSAR nhị phân
Cơ sở dữ liệu thu thập được cho việc xây dựng các mô hình QSAR nhị phân bao gồm 79 chất được thử nghiệm có khả năng ức chế CYP 2C9 và 60 chất được xác định là cơ chất của CYP 2C9 và không có khả năng ức chế CYP 2C9 Mô hình được xây dựng với 7 thông số
mô tả: a_nO, vsa_other, PEOE_VSA-6,
GCUT_PEOE_2 (chi tiết về thông số mô tả tham khảo tại www.chemcomp.com và kết quả được trình bày ở Bảng 1 Theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên 5 lần cho mô hình
có độ chính xác của tập kiểm tra là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo phương pháp phân chia đa dạng, độ chính xác của tập kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86
Trang 4Bảng 1 Mô hình BQSAR phân loại các chất ức chế
CYP 2C9
Kết
quả
Độ
đúng
của
mô
hình
Độ
đúng
trên
các
chất
(+) (độ
nhạy)
Độ đúng trên các chất (-) (độ đặc hiệu)
Độ chính xác trên các chất (+)
Độ chính xác trên các chất (-)
Hệ số tương quan Matthe
w
GH Score
Phân chia ngẫu nhiên Tập
kiểm
tra
0,71 0,64 0,81 0,80 0,67 0,46 0,73
Tập
huấn
luyện 0,80 0,76 0,84 0,87 0,73 0,60 0,80
Phân chia đa dạng Tập
kiểm
tra
0,79 0,64 0,93 0,90 0,72 0,60 0,80
Tập
huấn
luyện
0,81 0,80 0,83 0,86 0,75 0,62 0,81
Mô hình 3D-Pharmacophore
Mô hình pharmacophore của các chất ức
chế 2C9 xây dựng từ các chất trình bày ở Bảng
2 bao gồm fluconazol, amiodaron, oxandrolon,
miconazol Mô hình pharmacophore 4 điểm
bao gồm 2 nhóm kỵ nước (2 Hyd) và 2 nhóm
nhận liên kết hydro (2 Acc2) thu được cho kết
quả tốt và trình bày ở Hình 1 Mô hình có độ
đúng và độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73
và kết quả của mô hình 3D Pharmacophore
trình bày ở Bảng 3 Trong các nghiên cứu đã
công bố cho rằng các chất ức chế 2C9 đều có
tính acid nhẹ, trọng lượng phân tử lớn, có bề
mặt thân nước rộng, và có nhiều nhóm nhận
liên kết hydro(3,8,13) Mô hình 3D
pharmacophore xây dựng được phù hợp với
những thông tin này
Bảng 2 Các chất dùng xây dựng mô hình
pharmacophore các chất ức chế 2C9
STT Tên chất Hoạt tính
Bảng 3 Mô hình pharmacophore các chất ức chế CYP 2C9
Pharmacophore 2C9
Tổng số các chất 75(+); 61(-); 136
Độ đúng trên các chất (+) (độ
Độ đúng trên các chất (-) (độ
Độ chính xác trên các chất (+) 0,79
Độ chính xác trên các chất (-) 0,70
Hình 1 Mô hình 3D Pharmacophore các chất ức
chế CYP 2C9
BÀN LUẬN
Mô hình BQSAR, độ đúng của mô hình chia theo phương pháp ngẫu nhiên là 0,71 với tập kiểm tra và 0,80 với tập huấn luyện, nhìn chung với kết quả này mô hình có giá trị trong
dự đoán Đặc biệt mô hình có độ đặc hiệu và
độ chính xác trên các chất dương tính khá cao,
độ đặc hiệu là 0,81 trên tập kiểm tra và 0,84 trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là 0,80 trên tập kiểm tra và 0,87 trên tập huấn luyện Theo phương pháp phân phối đa dạng, độ đúng của mô hình là 0,79 trên tập kiểm tra và 0,81 trên tập huấn luyện Đặc biệt độ đặc hiệu và độ chính xác trên các chất dương tính cho kết quả cao, độ đặc hiệu
là 0,93 trên tập kiểm tra và 0,83 trên tập huấn luyện, độ chính xác trên các chất dương tính là 0,90 trên tập kiểm tra và 0,86 trên tập huấn
Trang 5luyện Mô hình 3D pharmacophore cho kết
quả cao, trong các nghiên cứu cho rằng các
chất ức chế 2C9 đều có tính acid nhẹ, trọng
lượng phân tử lớn, có bề mặt thân nước rộng,
và có nhiều nhóm nhận hydro(3,8,13), mô hình tạo
ra phù hợp với những hiểu biết này, mô hình
có 2 nhóm nhận hydro và 2 nhóm kị nước
Các phương pháp đánh giá mô hình như
các phép đánh giá nội, đánh giá ngoại trên
tập kiểm tra, các phép kiểm thống kê, các
mô hình BQSAR và 3D pharmacophore
được xây dựng đã cho thấy có khả năng
dự đoán được hoạt tính ức chế các CYP
2C9 với độ đúng và độ chính xác khá cao
Các mô hình này đều thể hiện được các
đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các
CYP 2C9 và không có sự mâu thuẫn với
các công trình nghiên cứu đã được xuất
bản về đặc điểm cấu trúc của các CYP 2C9
Đề tài bước đầu đã có những kết quả nhất
định đóng góp những nỗ lực dự đoán sớm
các tương tác ức chế của các hoạt chất với
CYP P450 đăc biệt là CYP 2C9 giúp tiết
kiệm thời gian và chi phí trong quá trình
phát triển thuốc mới
KẾT LUẬN
Các mô hình dự đoán được xây dựng có
độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt
được các chất có hoạt tính ức chế CYP 2C9 và
các chất không có hoạt tính ức chế CYP 2C9
một cách chính xác Kết quả 5 lần đánh giá
chéo của mô hình Binary-QSAR với 7 thông số
mô tả cho kết quả với độ chính xác của tập
kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu
nhiên là 0,80, tập huấn luyện là 0,87; theo
phương pháp đa dạng có độ chính xác của tập
kiểm tra là 0,90, tập huấn luyện là 0,86 Mô
hình pharmacophore của các chất ức chế 2C9
gồm 4 nhóm: 2 Hyd, 2 Acc2 và có độ đúng và
độ chính xác lần lượt là 0,74 và 0,73
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Arimoto R (2006) Computational Models for Predicting Interactions
with Cytochrome p450 Enzyme Cur Top Med Chem, 6: 1609-1618
2 Demel MA, Janecek AGK, Thai K-M, et al (2008) Predictive QSAR Models for Polyspecific Drug Targets:
The Importance of Feature Selection Current Computer-Aided Drug Design, 4: 91-110
3 Flanagan JU, McLaughlin LA, Paine MJ, et al., Wolf CR (2003) Flanagan JU, M.L., Paine MJI, Sutcliffe MJ, Roberts GCK, et al, Role of conserved Asp293 of cytochrome P450
2C9 in substrate recognition and catalytic activity Biochem J., 370(Pt 3):921-926
4 Haining RL, Jones JP, et al (1999) Enzymatic determinants
of the substrate specificity of CYP2C9: role of B’-C loop residues in providing the pi-stacking anchor site for
warfarin binding Biochemistry 38: 3285– 3292
5 Hammann F, Gutmann H, Baumann U, Helma C, Drewe J (2009) Classification of cytochrome p(450) activities using
machine learning methods Mol Pharm, 6(6):1920-6
6 Klose TS, Ibeanu GC, Ghanayem BI, et al (1998) Identification of residues 286 and 289 as critical for conferring substrate specificity of human CYP2C9 for
diclofenac and ibuprofen Arch Biochem Biophys, 357: 240–248
7 Kriegl JM, Eriksson L, Arnhold T, Beck B, Johansson E, Fox
T (2005) Multivariate modeling of cytochrome P450 3A4
inhibition Eur J Pharm Sci, 24(5):451-63
8 Liu R, Lyu X, Batt SM, et al (2017) Determinants of the Inhibition of DprE1 and CYP2C9 by Antitubercular
Thiophenes Angew Chem Int Ed Engl 56:13011-13015
9 Lynch T (2007) The Effect of Cytochrome P450 Metabolism
on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects Am Fam Physician, 76(3): 391-396
10 Nembri S, Grisoni F, Consonni V, et al R (2016) In Silico Prediction of Cytochrome P450-Drug Interaction: QSARs for
CYP3A4 and CYP2C9 Int J Mol Sci, 17(6) pii: E914
11 Preissner S, Dunkel M, Senger C, et al (2010) SuperCYP: a Comprehensive Database on Cytochrome P450 Enzymes Including a Tool for Analysis of Cyp-Drug Interactions
Nuc Acids Res, 38: D237-D243
12 Rettie AE, Jones JP (2005) Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: Drug-Drug Interactions and
Pharmacogenetics Annu Rev Pharmacol Toxicol, 45: 477-494
13 Ridderström M, Masimirembwa C, Trump-Kallmeyer S, et al (2000) Arginines 97 and 108 in CYP2C9 are important
determinants of the catalytic function Biochem Biophys Res Commun, 270: 983-987
14 Sun H (2010) Structure-based drug metabolism predictions
for drug design Chem Biol Drug Des, 75: 3-17
15 Terfloth L, Bienfait B, Gasteiger J (2007) Ligand-based models for the isoform specificity of cytochrome P450 3A4,
2D6, and 2C9 substrates J Chem Inf Model, 47(4):1688-701
16 Yap CW, Chen YZ (2005) Prediction of Cytochrome P450 3A4, 2D6, and 2C9 Inhibitors and Substrates by Using
Support Vector Machines Chem Inf Model., 45 (4), 982–992
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2018 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2019
Trang 6THIẾT KẾ CÁC PHÂN TỬ NHỎ CÓ KHẢ NĂNG
GẮN KẾT VỚI INTERLEUKIN-1β
Lê Minh Trí *,** , Trần Thành Đạo * , Thái Khắc Minh *
TÓM TẮT
Mở đầu: Interleukin (IL)-1β là một cytokin thuộc họ IL-1 có vai trò quan trọng trong phản ứng
viêm và miễn dịch Hiện nay chỉ có 3 thuốc có tác động ức chế IL-1β được chấp thuận và chúng đều
có cấu trúc protein
Mục tiêu: Nghiên cứu thực hiện nhằm mục tiêu thiết kế các phân tử nhỏ có khả năng ức chế hoạt động của IL-1β Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể của IL-1β được tải về từ ngân hàng cơ sở
dữ liệu protein mã PDB 9ilb Các phương pháp in silico 3D-Pharmacophore và mô tả phân tử docking được
sử dụng để sàng lọc tập dữ liệu Drugbank 7.616 chất và sẽ được đánh giá điểm số chức năng nhằm tìm ra các chất tiềm năng nhất
Kết quả: Nghiên cứu đã xây dựng được 2 mô hình pharmacophore cho các chất gắn kết IL-1β và tìm
kiếm được 33 chất cho vị trí A và 70 chất cho vị trí B của IL-1β Nghiên cứu tiến hành phân tích điểm số chức năng và chọn ra 5 chất có điểm số tốt nhất tại mỗi vị trí Phân tích cho thấy một số chất rất tiềm năng
ức chế hoạt động IL-1β với mã PDB: DB07710, DB08957, DB01014
Kết luận: Các mô hình in silico cho chất ức chế IL-1β được xây dựng và sàng lọc thành công các chất
có tiềm năng ức chế hoạt động IL-1β Các mô hình có thể dùng để sàng lọc với tập dữ liệu lớn hơn, các kết quả sàng lọc được cần được tiến hành tiếp các phương pháp khác như mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro để tìm ra các chất có hoạt tính thực sự
Từ khóa: Interleukin-1β, Interleukin-1β inhibitors, 3D-Pharmacophore, docking phân tử
ABSTRACT
DESIGN OF SMALL-MOLECULES BINDING INTO INTERLEUKIN-1β
Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Thai Khac Minh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 741-746
Background and Objectives: Interleukin (IL)-1β is a member of the IL-1 family of cytokines which is
an important mediator of inflammatory response and immune response There are three approved protein structure-based drugs inhibiting IL-1β This study aimed at discovering small-molecule inhibitors impeding IL-1β activity
Methods: The crystal structure of IL-1β was collected from Protein Data Bank with PDB code 9ilb
3D-pharmacophore modelling and molecular docking were used to screen a DrugBank database containing 7.616 compounds The hit compounds were evaluated functional score to select the most potential compounds for IL-1β inhibitory activity
Results: Two 3D-pharmacophore models of IL-1β binders were established including 33 and 70 of
which were found to bind to site A and site B, respectively Molecular docking resulted in the selection of 5 high docking score compounds Several compounds potentially inhibiting IL-1β activity namely DB07710,
* Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
** Khoa Y, Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh