Nghiên cứu và ứng dụng mô hình 3D pharmacophore trên các chất ức chế allosteric của enzym rac alpha serin threonin protein kinase-AKT1

Akt là một loại enzym serin/threonin protein kinase có vai trò quan trọng trong chu trình sống và tăng sinh của tế bào. Việc ức chế vùng allosteric giúp giữ enzym ở cấu dạng bất hoạt. Nghiên cứu được xây dựng để tìm kiếm những khung cấu trúc mới có tiềm năng ức chế allosteric Akt1 từ các nguồn dữ liệu tối ưu.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG MƠ HÌNH 3D PHARMACOPHORE TRÊN CÁC CHẤT ỨC CHẾ ALLOSTERIC CỦA ENZYM RAC - ALPHA SERIN /THREONIN PROTEIN KINASE - AKT1 Phan Nguyễn Thị Nhàn*, Đinh Văn Toàn*, Trần Quế Hương**, Đỗ Minh Nguyệt***, Trần Thành Đạo*, Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TĨM TẮT Mở đầu mục tiêu: Akt loại enzym serin/threonin protein kinase có vai trò quan trọng chu trình sống v| tăng sinh tế bào Việc ức chế vùng allosteric giúp giữ enzym cấu dạng bất hoạt Nghiên cứu xây dựng để tìm kiếm khung cấu trúc có tiềm ức chế allosteric Akt1 từ nguồn liệu tối ưu Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Các mơ hình in silico bao gồm 3D-pharmacophore, QSAR, docking xây dựng phần mềm LeadIT 2.1.8, Sybyl X 2.0 MOE 2008.10 Kết quả: Tổng cộng 135 chất với hoạt tính ức chế AKT1 từ khung chính, xây dựng lựa chọn mơ hình 3D-pharmacophore có tính chọn lọc đặc hiệu Ứng dụng sàng lọc 3D-database dự đo{n hoạt tính 2D-QSAR Kết thu mơ hình pharmacophore năm điểm N2 gồm điểm vòng thơm Aro, điểm kỵ nước v| điểm liên kết kim loại nhận liên kết hydro Mơ hình docking cho thấy Trp80 gắn kết π-π với cấu trúc vòng thơm chất có liên quan tới khả ức chế chất Mơ hình 2D-QSAR xây dựng từ thơng số có kết R2 = 0,81 > 0,5 RMSE = 0,39 < 0,5 mô hình sử dụng để dự đo{n hoạt tính sinh học chất Sàng lọc sở liệu chất hóa học thu 44 chất, có khung cho giá trị IC50 tốt thuốc dự đo{n có hoạt tính Kết luận: Với kết thu được, nghiên cứu đề nghị xem xét hai khung thuốc sàng lọc tiến hành thực nghiệm in vitro v| in vivo x{c định hoạt tính sinh học v| xem khung chất ức chế allosteric Akt1 Từ khóa: AKT1, pharmacophore, allosteric, QSAR ABSTRACT 3D-PHARMACOPHORE MODELING AND ITS APPLICATION ON ALLOSTERIC INHIBITORS OF RAC SERIN/THREONIN PROTEIN KINASE AKT1 Phan Nguyen Thi Nhan, Dinh Van Toan, Tran Que Huong, Do Minh Nguyet, Tran Thanh Dao, Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 380 - 388 Background - Objectives: Akt, a serin/threonin protein kinase, is a critical key in cell survival and proliferation Allosteric inhibitors regulate aberrant kinase activity by stabilizing the protein in the inactive conformation The aim of study was to discover novel scaffolds from optimal source for Akt1 inhibitors Method: Modeling approaches namely 3D-pharmacophore, QSAR, docking were performed by LeadIT 2.18, SybylX 2.0, MOE 2008.10 software * Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Th|nh phố Hồ Chí Minh ** Đại học Kỹ Thuật Y Dƣợc Đ| Nẵng *** Trƣờng Đại học B{ch Khoa TPHCM T{c giả liên lạc: PGS TS Th{i Khắc Minh ĐT: 0909680385 Email: thaikhacminh@ump.edu.vn 380 Chuyên Đề Dƣợc Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Results: A set of 135 structures from key scaffolds was collected to generate and select the best 3Dpharmacophore model 3D-database screening and 2D-QSAR were carried out The result was a 5-feature pharmacophore model including points of aromatic, point of H-bond acceptor and metal ligation, point of hydrophobic feature Docking modeling results indicated that Trp80, a crucial amino acid related to mechanism keeps the inactive conformation of Akt1, often interacts π-π stacking with aromatic feature The 2D QSAR model with descriptors, R2 = 0,81 > 0,5 and RMSE = 0,39 < 0,5 was created During the virtual screening and 2DQSAR, 44 novel compounds were selected with novel scaffolds and used drugs were showed as the hits of allosteric Akt1 inhibitors Conclusion: With these computational studies, the results suggested the novel scaffolds and approval drugs could be considered as hit/lead of allosteric Akt1 inhibitors and could perform the bioassay and next its further optimization Keyword: AKT1, pharmacophore, allosteric, QSAR MỞ ĐẦU Năm 2015, theo thống kê hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ, ƣớc chừng 1,658,370 ca ung thƣ đƣợc điều trị v| 589,430 ca ung thƣ g}y tử vong Mỹ(29) Với 100 loại ung thƣ kh{c đòi hỏi nỗ lực lớn chẩn đo{n v| điều trị Hiện nay, đƣờng phát triển thuốc điều trị ung thƣ tập trung vào kháng thể đơn dòng v| thuốc phân tử nhỏ điều trị hƣớng mục tiêu Con đƣờng phosphatidylinositol 3-kinase PI3K/AKT/mTOR đƣợc kích hoạt nhiều tuýp ung thƣ (đại trực tr|ng, vú