Xây dựng các mô hình toán học nhằm xác định phân lớp sinh dược của một số thuốc

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Đại cương hấp thu thuốc ruột 1.1.1 Hấp thu qua đường ruột sinh khả dụng thuốc đường dùng uống 1.1.2 Các chế vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột 1.2 Mô hình thực nghiệm nghiên cứu hấp thu thuốc ruột 1.2.1 Mô hình in vivo 1.2.2 Mô hình in situ 1.2.3 Mô hình in vitro 1.3 Hệ thống phân lớp sinh dược học (BCS) 14 1.3.1 Nguồn gốc khái niệm 14 1.3.2 Các tiêu chí phân nhóm BCS 15 1.3.3 Ứng dụng BCS 18 1.4 Tổng quan mô hình tương quan định lượng tính chất cấu trúc (QSPR) 22 1.4.1 Đại cương QSPR 23 1.4.2 Mô hình QSPR dự đoán độ tan 24 1.4.3 Mô hình QSPR dự đoán tính thấm 25 CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.2 Phương pháp nghiên cứu 30 2.2.1 Xây dựng sở liệu thuốc với thông tin dược lý sinh dược học 30 2.2.2 Tiền phân lớp BCS (pBCS) 35 2.2.3 Xây dựng tối ưu mô hình toán học mối tương quan định lượng cấu trúc – tính chất (QSPR) nhằm phân lớp độ thẩm thấu độ tan cho thuốc sở liệu xây dựng theo quy ước BCS 36 2.2.4 Kết hợp mô hình QSPR độ tan tính thấm nhằm xác định phân lớp BCS 42 2.2.5 Sử dụng mô hình xây dựng để dự đoán phân lớp BCS số thuốc khác 42 CHƯƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Xây dựng sở liệu thuốc với thông tin dược lý sinh dược học 44 3.1.1 Sàng lọc thuốc 44 3.1.2 Tra cứu thông tin dược lý sinh dược thuốc CSDL-1 44 3.1.3 Tính toán đặc điểm hóa lý liên quan đến cấu trúc thuốc CSDL-1 46 3.2 Tiền phân lớp BCS (pBCS) 46 3.2.1 Phân nhóm độ tan pBCS 46 3.2.2 Phân nhóm tính thấm pBCS 48 3.2.3 Phân nhóm pBCS từ kết phân nhóm độ tan tính thấm 52 3.3 Mô hình QSPR phân lớp pBCS từ cấu trúc hóa học 60 3.3.1 Mô hình phân loại độ tan 60 3.3.2 Mô hình phân loại tính thấn 62 3.3.3 Kết hợp mô hình QSPR độ tan tính thấm nhằm xác định phân lớp BCS 67 3.4 Sử dụng mô hình xây dựng để dự đoán phân lớp BCS số thuốc khác 67 CHƯƠNG IV BÀN LUẬN 74 4.1 Bàn luận phương pháp nghiên cứu 75 4.1.1 Ưu điểm phương pháp nghiên cứu 75 4.1.2 Nhược điểm phương pháp nghiên cứu 77 4.2 Bàn luận kết nghiên cứu 78 4.2.1 Phân nhóm độ tan pBCS 78 4.2.2 Phân nhóm tính thấn pBCS 79 4.2.3 Phân nhóm pBCS từ kết phân nhóm độ tan tính thấm 80 4.2.4 Mô hình QSPR phân lớp pBCS từ cấu trúc hóa học 82 4.2.5 Sử dụng mô hình xây dựng để dự đoán phân lớp BCS số thuốc khác 84 KẾT LUẬN 86 KIẾN NGHỊ 87 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT BCS Hệ thống phân lớp sinh dược học (Biopharmaceutics classification system) BDDCS Hệ thống phân loại sinh dược học cho thuốc chuyển hóa (Biopharmaceutics drug disposition classification system) MTTĐSH Miễn thử tương đương sinh học (Biowaiver) QSPR Mối tương quan định lượng cấu trúc – tính chất (Quantitative structure-property relationship) F Sinh khả dụng Fg Tỷ lệ thuốc không bị chuyển hóa ruột Fa Phần trăm hấp thu Fh Tỷ lệ thuốc không bị chuyển hóa qua gan P-pg P-glycoprotein ka Hằng số tốc độ hấp thu USP Dược điển Hoa Kỳ (The United States Pharmacopeia) CSDL Cơ sở liệu DMTTY-VI Danh mục thuốc thiết yếu lần VI CSDL-1 Cơ sở liệu AUC Diện tích đường cong AURC Diện tích đường cong ROC TĐSH Tương đương sinh học Papp Hệ số thấm biểu kiến Do Số liều Smin Độ tan nhỏ Dmax Liều đối ta pBCS Tiền phân nhóm BCS ROC Đường cong đặc trưng hoạt động thu nhận (receiver operating characteristic curve) IVIVC Tương quan in vitro – in vivo FDA Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Healthe Oraganization) EMA Cơ sở quản lý thuốc châu Âu (European Medicines Agency) ADME Hấp thu, phân bố, chuyển hóa thải trừ (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 IVIVC mô hình Caco-2 13 Bảng 1.2 Sơ đồ Hệ thống phân lớp sinh dược học (BCS) 14 Bảng 2.1 Danh sách 25 thuốc Phụ lục số MTSH năm 2006 WHO 27 Bảng 2.2 Quy ước độ tan dược chất từ dạng định tính 32 Bảng 2.3 Ma trận nhầm lẫn 40 Bảng 3.1 Ma trận mờ đánh giá tính xác phương pháp pBCS so với công bố WHO 55 Bảng 3.2 Đặc điểm lý hoá thuốc phân nhóm pBCS 58 Bảng 3.3 Kết mô hình tốt phân nhóm độ tan Pbcs 61 Bảng 3.4 Kết mô hình tốt phân nhóm tính thấm pBCS 63 Bảng 3.5 Lý giải (định nghĩa theo tiếng Anh) tham số tính toán Dragon Volsurf+ sử dụng để xây dựng mô hình Bảng 3.3 3.4 64 Bảng 3.6 Ma trận mờ đánh giá tính xác mô hình dự đoán phân nhóm pBCS 67 Bảng 3.7 Ngoại kiểm cho 25 thuốc (không tìm thấy số liệu thấm qua màng Caco-2) có mặt DMTTY-WHO 70 Bảng 3.8 Độ xác dự đoán phân nhóm BDDCS sử dụng mô hình dự đoán pBCS 71   DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sơ lược trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa Hình 1.2 Các chế vận chuyển thuốc qua niêm mạc ruột Hình 1.3 Ưu nhược điểm mô hình thực nghiệm dự đoán hấp thu sinh khả dụng thuốc uống người 10 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình chung xây dựng mô hình QSPR dự đoán phân lớp tính thấm độ tan theo BCS 38 Hình 2.2 Sơ đồ phân lớp thuốc hệ thống BCS sử dụng kết đầu mô hình QSPR phân lớp độ tan tính thấm 42 Hình 3.1 Tương quan D0 với độ tanthấp liều tối đa theo tiêu chí đánh giá BCS 47 Hình 3.2 (A) Tương quan sigmoid hệ số thấm Caco-2 (Papp) phần trăm hấp thu (Fa) người; (B) Đường cong ROC cho mô hình với phân nhóm tính thấm BCS theo tiêu chí WHO (Fa ≥ 85%); (C) Đường cong ROC cho mô hình với phân nhóm tính thấm BCS theo tiêu chí FDA (Fa ≥ 90%) Độ nhạy (Sentivity), độ đặc hiệu (Specificity) 49 Hình 3.3 So sánh phương pháp phân loại tính thấm theo BCS pBCS sử dụng tính chất hóa lý tính toán: MLogP, LogDpH=7,5 TPSA(Tot) với tiêu chí phân nhóm dựa giá trị Fa (A1, B1, C1) Tương tự so sánh với phân loại theo tính thấm Caco-2 (A2, B2, C2) 51 Hình 3.4 Mối quan hệ phần trăm hấp thu ruột (A1), tính thấm qua Caco-2 (A2) hệ số tỷ lệ tống thuốc Các ghi đường chấm màu hồng màu xanh đường liền đỏ liên tục xem Hình 3.2 Các đường chấm màu xám đường liền màu xám tương ứng hai tiêu chí để xác định tình trạng chất (ES NES) theo liệu in vitro 56 Hình 3.5 Tỷ lệ phân bố pBCS thuốc thuộc nhóm tác dụng 57 Hình 3.6: Đường cong ROC cho mô hình độ tan 61 Hình 3.7: Đường cong ROC cho mô hình tính thấm 64 Hình 3.8 Miền xác định (hình chữ nhật bên trái) định nghĩa tập xác định, đồ thị William cho tập ngoại kiểm 25 thuốc phân nhóm BCS WHO 675 thuốc với phân nhóm BDDCS 68 Hình 3.9.Miền xác định (hình chữ nhật bên trái) định nghĩa tập xác định, đồ thị William cho tập ngoại kiểm CSDL gồm 37202 thuốc từ WOMBAT-PK 69 Hình 3.10 So sánh phân phối phân nhóm PBC máy tính thuốc lưu hành rồi, hợp chất giai đoạn phát triển thuốc khác (pha 1, 2, 3) hợp chất có hoạt tính sinh học micromolar (W6) nanomolar (W9) 73 ĐẶT VẤN ĐỀ Nghiên cứu phát triển thuốc trình khó khăn, tốn thời gian tiền bạc Ước tính phải 15 năm để đưa hoạt chất thị trường, với chi phí khoảng 800 triệu – 1,7 tỷ USD [37] Tuy nhiên, tỷ lệ thành công nghiên cứu phát triển thuốc lại thấp Mỗi năm có hàng triệu hợp chất thử nghiệm công ty dược toàn giới số lượng thuốc đến với thị trường vỏn vẹn khoảng 25 đầu thuốc [14] Một nguyên nhân gây nên hiệu suất thấp trình nghiên cứu phát triển thuốc ứng viên không thỏa mãn tiêu chí dược động học cần thiết Do đó, nhà nghiên cứu cố gắng tìm phương pháp nhằm sàng lọc loại bỏ thuốc có dược động học không phù hợp, trước tiếp tục thực thử nghiệm lâm sàng Hấp thu giai đoạn trình dược động học thuốc, nghiên cứu hấp thu có vai trò to lớn việc sàng lọc thuốc tiềm năng, đặc biệt thuốc dùng đường uống Trong yếu tố quan trọng định khả hấp thu thuốc dùng theo đường uống phải kể đến tính thấm qua thành ruột độ tan nước chúng Hai yếu tố chọn làm sở phân loại cho hệ thống phân lớp sinh dược học (Biopharmaceutics classification system), viết tắt BCS [81] BCS hệ thống khoa học phân loại thuốc dùng đường uống dựa độ hòa tan nước (tương ứng với liều lượng) mức độ hấp thu chúng Từ phân loại BCS, ta thiết lập sở khẳng định tương đương sinh học (TĐSH) thuốc thông qua thử nghiệm độ hòa tan in vitro mà không cần sử dụng liệu lâm sàng dùng [40] Chính vậy, 10 năm từ 2000 đến 2009, Cục quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ (The US Food and Drug Administration – US FDA), Cơ quan quản lý thuốc châu Âu (European Medicines Agency – EMA) Tổ chức Y tế giới (World Health Organization – WHO) thức sử dụng BCS văn hướng dẫn cho ngành Công nghiệp Dược nghiên cứu phát triển thuốc gốc 1    (thuốc generic) chứng minh cấp phép cho thuốc uống dạng rắn giải phóng tức thời miễn thử in vivo sinh khả dụng (Bioavailability) tương đương sinh học (Bioequivalence) Các sản phẩm gọi thuốc miễn thử tương đương sinh học (Biowaiver), tạm viết tắt MTTĐSH [32] Mặc dù ứng dụng BCS nghiên cứu phát triển thuốc, đặc biệt công tác chứng minh MTTĐSH biết đến hai thập kỷ qua, hệ thống chưa nhận quan tâm mức từ nhà khoa học Việt Nam làm việc lĩnh vực quản lý, sản xuất nghiên cứu Dược Vì vậy, với mong muốn mở rộng nghiên cứu MTTĐSH ứng dụng kỹ thuật tiên tiến giới phân lớp BCS vào Việt Nam, đưa cách tiếp cận xây dựng mô hình toán học có khả dự đoán BCS với độ xác cao, giúp tiết kiệm chi phí thời gian nhằm hỗ trợ cho nghiên cứu nước sinh khả dụng tương đương sinh học Đề tài có tiêu đề: “Xây dựng mô hình toán học nhằm xác định phân lớp sinh dược số thuốc” Đề tài có mục tiêu sau: Mục tiêu : 1-Thu thập sở liệu tích hợp đầy đủ thông tin liều lượng, độ tan (trong khoảng pH), phần trăm hấp thu qua ruột người tiền phân lớp BCS thuốc có mặt danh mục thuốc thiết yếu lần VI Bộ Y tế ban hành [Ban hành kèm theo Thông tư số 45/2013/TT-BYT ngày 26 tháng 12 năm 2013 Bộ trưởng Bộ Y tế] 2- Xây dựng thẩm định mô hình toán học mối tương quan định lượng cấu trúc-tính chất(QSPR) nhằm phân lớp độ thẩm thấu độ tan cho thuốc sở liệu xây dựng theo quy ước BCS 3-Sử dụng mô hình xây dựng để phân lớp thuốc khác theo BCS 2    CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG HẤP THU THUỐC TẠI RUỘT Hấp thu xâm nhập thuốc vào vòng tuần hoàn chung thể Quá trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa trình phức tạp, chịu ảnh hưởng hàng loạt yếu tố sinh lý thể, đặc tính hóa lý hợp chất thuốc dạng bào chế thuốc [88] Hình 1.1 minh họa cho trình thuốc dạng rắn, giải phóng ngay, từ sau uống xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung thể Dạng bào chế Tan rã Tinh thể khối kết tụ Hòa tan Hệ thống tuần hoàn thể Các phân tử thuốc hòa tan, sẵn sàng để hấp thu Thành ruột Gan Mật Bơm tống xuất thuốc Chuyển hóa Bài tiết Thải trừ Hình 1.1 Sơ lược trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa tới hệ thống tuần hoàn chung với ba trình (hòa tan phân tử thuốc, thấm qua màng tế bào thành ruột trình chuyển hóa bước gan ruột) 3    136 Markowska, M.; Oberle, R.; Juzwin, S.; Hsu, C P.; Gryszkiewicz, M.; Streeter, A J Optimizing Caco2 cell monolayers to increase throughput in drug intestinal absorption analysis J Pharmacol Toxicol Methods 2001,46 (1), 51-55 137 Cundy, K C.; Branch, R.; Chernov-Rogan, T.; Dias, T.; Estrada, T.; Hold, K.; Koller, K.; Liu, X.; Mann, A.; Panuwat, M.; Raillard, S P.; Upadhyay, S.; Wu, Q Q.; Xiang, J N.; Yan, H.; Zerangue, N.; Zhou, C X.; Barrett, R W.; Gallop, M A XP13512, A Novel Gabapentin Prodrug: Design, Synthesis, Enzymatic Conversion to Gabapentin, and Transport by Intestinal Solute Transporters J Pharmacol Exp Ther 2004 138 Stewart, B H.; Chan, O H.; Lu, R H.; Reyner, E L.; Schmid, H L.; Hamilton, H W.; Steinbaugh, B A.; Taylor, M D Comparison of intestinal permeabilities determined in multiple in vitro and in situ models: relationship to absorption in humans Pharm Res 1995,12 (5), 693-699 139 Gram, L K.; Rist, G M.; Lennernäs, H.; Steffansen, B Impact of carriers in oral absorption: Permeation across Caco-2 cells for the organic anions estrone-3-sulfate and glipizide Eur J Pharm Sci 2009,37, 378–386 140 Adibi, S A.; Gray, S J.; Menden, E The kinetics of amino acid absorption and alteration of plasma composition of free amino acids after intestinal perfusion of amino acid mixtures Am J Clin Nutr 1967,20 (1), 24-33 141 Efthymiopoulos, C Pharmacokinetics of grepafloxacin J Antimicrob Chemother 1997,40 (Suppl A), 35-43 142 Sanghvi, T.; Ni, N.; Mayersohn, M.; Yalkowsky, S H Predicting passive intestinal absorption using a single parameter QSAR Comb Sci 2003,22, 247-257 143 Chiou, W L.; Riegelman, S Absorption characteristics of solid dispersed and micronized griseofulvin in man J Pharm Sci 1971,60 (9), 1376-1380 144 Marino, A M.; Yarde, M.; Patel, H.; Chong, S.; Balimane, P V Validation of the 96 well Caco-2 cell culture model for high throughput permeability assessment of discovery compounds Int J Pharm 2005,297 (1-2), 235-241 145 Cruciani, G.; Crivori, P.; Carrupt, P A.; Testa, B Molecular fields in quantitative structure–permeation relationships: the VolSurf approach J Mol Struct (THEOCHEM) 2000,503 (1-2), 17-30 146 Zhao, Y H.; Abraham, M H.; Le, J.; Hersey, A.; Luscombe, C N.; Beck, G.; Sherborne, B.; Cooper, I Evaluation of rat intestinal absorption data and correlation with human intestinal absorption Eur J Med Chem 2003,38, 233-243 147 De Souza, J.; Benet, L Z.; Huang, Y.; Storpirtis, S Comparison of Bidirectional Lamivudine and Zidovudine Transport Using MDCK, MDCK–MDR1, and Caco-2 Cell Monolayers J Pharm Sci 2009,98 (11), 4413-4419 148 Humpel, M.; Nieuweboer, B.; Hasen, S H.; Wendt, H Radioimmunoassay of plasma lisuride in man following intravenous and oral administration of lisuride hydrogen maleate; effect of prolactin level Eur J Clin Pharmacol 1981,20, 47-51 149 Crowe, A.; Teoh, Y.-K Limited P-glycoprotein mediated efflux for anti-epileptic drugs J Drug Target 2006,14 (5), 291-300 150 Agarwal, S.; Boddu, S H S.; Jain, R.; Samanta, S.; Pal, D.; Mitra, A K Peptide Prodrugs: Improved Oral Absorption of Lopinavir, a HIV Protease Inhibitor Int J Pharm 2008,359 (1-2), 7–14 151 Hou, T.; Xu, X ADME evaluation in drug discovery Applications of genetic algorithms to the prediction of blood-brain partitioning of a large set of drugs J Mol Model (Online) 2002,8 (12), 337-349 152 Chikhale, P J.; Borchardt, R T Metabolism of L-a-methyldopa in cultured human intestinal epithelial (Caco-2) cell monolayers: Comparison with metabolism in vivo Drug Metab Dispos 1994,22, 592–600 153 Oka, A.; Oda, M.; Saitoh, H.; Nakayama, A.; Takada, M.; Aungst, B J Secretory transport of methylprednisolone possibly mediated by P-glycoprotein in Caco-2 cells Biol Pharm Bull 2002,25 (3), 393396 154 Ungell, A L.; Artursson, P., An Overview of Caco-2 and Alternatives for Prediction of Intestinal Drug Transport and Absorption In Drug Bioavailability Estimation of Solubility, Permeability, Absorption and Bioavailability, Second ed.; Han van de Waterbeemd; Testa, B., Eds WILEY-VCH: Weinheim, 2008; 'Vol.' 40, pp 133-159 155 Meylan, M W.; Howard, P H.; Boethling, R S Improved method for estimating water solubility from octanol water partition coefficient Environ Toxicol Chem 1996,15, 100-106 156 Brown, L.; Heyneke, O.; Brown, D.; vanWyk, J P H.; Hamman, J H Impact of traditional medicinal plant extracts on antiretroviral drug absorption J Ethnopharmacol 2008,119, 588–592 157 Delchier, J C.; Guerret, M.; Vidon, N.; Dubray, C.; Lavene, D Influence of digestive secretions and food on intestinal absorption of nicardipine Eur J Clin Pharmacol 1988,34, 165-171 158 Adhami, Z.; Wise, R.; Weston, D.; Crump, B The pharmacokinetics and tissue penetration of norfloxacin J Antimicrob Chemother 1984,13, 87-92 159 Sugano, K.; Takata, N.; Machida, M.; Saitoh, K.; Terada, K Prediction of passive intestinal absorption using bio-mimetic artificial membrane permeation assay and the paracellular pathway model Int J Pharm 2002,241 (2), 241-251 160 Chu, K A.; Yalkowsky, S H An interesting relationship between drug absorption and melting point Int J Pharm 2009,373 (1-2), 24-40 161 Kotecha, J.; Shah, S.; Rathod, I.; Subbaiah, G Prediction of oral absorption in humans by experimental immobilized artificial membrane chromatography indices and physicochemical descriptors Int J Pharm 2008,360 (1-2), 96-106 162 Oulianova, N.; Cheng, D.; Huebert, N D.; Chen, Y Human oral drugs absorption is correlated to their in vitro uptake by brush border membrane vesicles Int J Pharm 2007,336 (1-2), 115-121 163 Ma, L.; Yang, X W Absorption of papaverine, laudanosine and cepharanthine across human intestine by using human Caco-2 cells monolayers model Yao Xue Xue Bao 2008,43 (2), 202-207 164 Kalantzi, L.; Reppas, C.; Dressman, J B.; Amidon, G L.; Junginger, H E.; Midha, K K.; Shah, V P.; Stavchansky, S A.; Barends, D M Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Acetaminophen (Paracetamol) J Pharm Sci 2006,95 (1), 4-14 165 Kimura, Y.; Hosoda, Y.; Shima, M.; Adachi, S.; Matsuno, R Physico-chemical Properties of Fatty Acids for Assessing the Threshold Concentration to Enhance the Absorption of a Hydrophilic Substance Biosci Biotechnol Biochem 1998,62 (3), 443-447 166 Fan, J.; Maeng, H.-J.; Du, Y.; Kwan, D.; Pang, K S Transport of 5,5-diphenylbarbituric acid and its precursors and their effect on P-gp, MRP2 and CYP3A4 in Caco-2 and LS180 cells Eur J Pharm Sci 2011,42, 19-29 167 Avdeef, A.; Tam, K Y How well can the Caco-2/Madin-Darby canine kidney models predict effective human jejunal permeability? J Med Chem 2010,53 (9), 3566-3584 168 Löbenberg, R.; Amidon, G L Modern bioavailibility, bioequivalence and biopharmaceutics classification system New scientific approaches to intestinal regulatory standards Eur J Pharm Sci 2000,50, 3-12 169 Motohashi, H.; Katsura, T.; Saito, H.; Inui, K Effects of Tacrolimus and Cyclosporin A on Peptide Transporter PEPT1 in Caco-2 Cells Pharm Res 2001,18 (5), 713-717 170 Avdeef, A.; Tam, K Y How Well Can the Caco-2/Madin-Darby Canine Kidney Models Predict Effective Human Jejunal Permeability? J Med Chem 2010,53, 3566-3584 171 Serra, H.; Mendes, T.; Bronze, M R.; Simplicio, A L Prediction of intestinal absorption and metabolism of pharmacologically active flavones and flavanones Bioorg Med Chem 2008,16 (7), 4009-4018 172 Othman, A A.; Syed, S A.; Newman, A H.; Eddington, N D Transport, Metabolism, and in Vivo Population Pharmacokinetics of the Chloro Benztropine Analogs, a Class of Compounds Extensively Evaluated in Animal Models of Drug Abuse J Pharmacol Exp Ther 2007,320 (1), 344–353 173 Ribadeneira, M D.; Aungst, B J.; Eyermann, C J.; Huang, S M Effects of structural modifications on the intestinal permeability of angiotensin II receptor antagonists and the correlation of in vitro, in situ, and in vivo absorption Pharm Res 1996,13 (2), 227-233 174 Siccardi, D.; Kandalaft, L E.; Gumbleton, M.; McGuigan, C Stereoselective and concentrationdependent polarized epithelial permeability of a series of phosphoramidate triester prodrugs of d4T: an in vitro study in Caco-2 and Madin-Darby canine kidney cell monolayers J Pharmacol Exp Ther 2003,307 (3), 11121119 175 Trifilieff, A.; Wyss, D.; Walker, C.; Mazzoni, L.; Hersperger, R Pharmacological Profile of a Novel Phosphodiesterase Inhibitor, 4-(8-Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yl-[1,7]naphthyridin-6-yl)-benzoic Acid (NVPABE171), a 1,7-Naphthyridine Derivative, with Anti-Inflammatory Activities J Pharmacol Exp Ther 2002,301 (1), 241–248 176 Van Voorhis, W C.; Rivas, K L.; Bendale, P.; Nallan, L.; Hornéy, C.; Barrett, L K.; Bauer, K D.; Smart, B P.; Ankala, S.; Hucke, O.; Verlinde, C L M J.; Chakrabarti, D.; Strickland, C.; Yokoyama, K.; Buckner, F S.; Hamilton, A D.; Williams, D K.; Lombardo, L J.; Floyd, D.; Gelb, M H Efficacy, Pharmacokinetics, and Metabolism of Tetrahydroquinoline Inhibitors of Plasmodium falciparum Protein Farnesyltransferase Antimicrob Agents Chemother 2007,51 (10), 3659–3671 177 Zhang, L.; Yu, H.; Li, W M.; Cheung, M C.; Pang, Y P.; Gu, Z M.; Chan, K.; Wang, Y T.; Zuo, Z.; Han, Y F Preclinical characterization of intestinal absorption and metabolism of promising anti-Alzheimer’s dimer bis(7)-tacrine Int J Pharm 2008,357, 85–94 178 Zielinska-Dawidziak, M.; Grajek, K.; Olejnik, A.; Czaczyk, K.; Grajek, W Transport of High Concentration of Thiamin, Riboflavin and Pyridoxine across Intestinal Epithelial Cells Caco-2 J Nutr Sci Vitaminol 2008,54, 423-429 179 Ahmad, R A.; Rogers, H J Pharmacokinetics and Protein Binding Interactions of Dapsone and Pyrimethamine Br J Clin Pharmacol 1980,10, 519-524 180 Fuder, H.; Herzog, R.; W., V.; Wetzelsberger, N.; Lucker, P W Study on the absolute bioavailability of quinine and theophylline from tablets after single dose oral administration as compared to intravenous infusion in healthy male non-smoking volunteers Methods Find Exp Clin Pharmacol 1994,16 (9), 651-660 181 Strauch, S.; Dressman, J B.; Shah, V P.; Kopp, S.; Polli, J E.; Barends, D M Biowaiver Monographs for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Quinine Sulfate J Pharm Sci 2011,101 (2), 499-508 182 Jeong, E J.; Lin, H.; Hu, M Disposition mechanisms of raloxifene in the human intestinal Caco-2 model J Pharmacol Exp Ther 2004,310 (1), 376-385 183 Crowe, A.; Lemaire, M In vitro and in situ absorption of SDZ-RAD using a human intestinal cell line (Caco-2) and a single pass perfusion model in rats: comparison with pyridostigmine bromid Pharm Res 1998,15 (11), 1666-1672 183a Varma, M V.; Obach, R S.; Rotter, C.; Miller, H R.; Chang, G.; Steyn, S J.; El-Kattan, A.; Troutman, M D.Physicochemical space for optimum oral bioavailability: contribution of human intestinal absorption and first-pass elimination.J Med Chem 2010, 53 (3), 1098-1108 184 Mukaizawa, F.; Taniguchi, K.; Miyake, M.; Ogawara, K.; Odomi, M.; Higaki, K.; Kimura, T Novel oral absorption system containing polyamines and bile salts enhances drug transport via both transcellular and paracellular pathways across Caco-2 cell monolayers Int J Pharm 2009,367, 103–108 185 Klopman, G.; Stefan, L R.; Saiakhov, R D ADME evaluation A computer model for the prediction of intestinal absorption in humans Eur J Pharm Sci 2002,17 (4-5), 253-263 186 Hendriksen, B A.; Felix, M V.; Bolger, M B The composite solubility versus pH profile and its role in intestinal absorption prediction AAPS PharmSci 2003,5 (1), E4 187 Ranaldi, G.; Seneci, P.; Guba, W.; Islam, K.; Sambuy, Y Transport of the Antibacterial Agent Oxazolidin-2-One and Derivatives across Intestinal (Caco-2) and Renal (MDCK) Epithelial Cell Lines Antimicrob Agents Chemother 1996,40 (3), 652–658 188 Zhu, H.-J.; Wang, J.-S.; Markowitz, J S.; Donovan, J L.; Gibson, B B.; DeVane, C L Risperidone and Paliperidone Inhibit P-Glycoprotein Activity In Vitro Neuropsychopharmacology 2007,32, 757–764 189 Pachot, J I.; Botham, R P.; Haegele, K D.; Hwang, K Experimental estimation of the role of PGlycoprotein in the pharmacokinetic behaviour of telithromycin, a novel ketolide, in comparison with roxithromycin and other macrolides using the Caco-2 cell model J Pharm Pharm Sci 2003,6 (1), 1-12 190 Mihaly, G W.; Ward, S A.; Edwards, G.; Orme, M L.; Breckenridge, A M Pharmacokinetics of primaquine in man: Identification of the carboxylic acid derivative as a major plasma metabolite Br J Clin Pharmacol 1984,17 (4), 441-446 191 Nair, A.; Abrahamsson, B.; Barends, D M.; Groot, D W.; Kopp, S.; Polli, J E.; Shah, V P.; Dressman, J B Biowaiver Monographs for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Primaquine Phosphate J Pharm Sci 2012,101 (3), 936-945 192 Valenzuela, B.; Martín-Villodre, A.; Nácher, A In Estudio de la permeabilidad del Salbutamol en células Caco-2: Con TC7, VI Congreso SEFIG & 3ª Jornada TF Biofarmacia y Farmacocinética, pp 381-383 193 You, H S.; Zhang, H F.; Dong, Y L.; Chen, S Y.; Wang, M Y.; Dong, W H.; Xing, J F Absorption and transportation characteristics of scutellarin and scutellarein across Caco-2 monolayer model Zhong Xi Yi Jie Hue Xue Bao 2010,8 (9), 863-869 194 Celewicz, L.; Józwiak, A.; Ruszkowski, P.; Laskowska, H.; Olejnik, A.; Czarnecka, A.; Hoffmann, M.; Hładon, B Synthesis and anticancer activity of 5'-chloromethylphosphonates of 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) Bioorg Med Chem 2011,19, 6375–6382 195 Karim, A.; Zagarella, J.; Hutsell, T C.; Chao, A.; J., B B Spironolactone II Bioavailability Clin Pharmacol Ther 1976,19, 170-176 196 Takano, M.; Hasegawa, R.; Fukuda, T.; Yumoto, R.; Nagai, J.; Murakami, T Interaction with Pglycoprotein and transport of erythromycin, midazolam and ketoconazole in Caco-2 cells Eur J Pharmacol 1998,358 (3), 289-294 197 Liang, E.; Proudfoot, J.; Yazdanian, M Mechanisms of transport and structure-permeability relationship of sulfasalazine and its analogs in Caco-2 cell monolayers Pharm Res 2000,17 (10), 1168-1174 198 Ertl, P.; Rohde, B.; Selzer, P Fast calculation of molecular polar surface area as a sum of fragmentbased contributions and its application to the prediction of drug transport properties J Med Chem 2000,43 (20), 3714-3717 199 Kansy, M.; Senner, F.; Gubernator, K Physicochemical high throughput screening: parallel artificial membrane permeation assay in the description of passive absorption processes J Med Chem 1998,41 (7), 1007-1010 200 Rozehnal, V.; Nakai, D.; Hoepner, U.; Fischer, T.; Kamiyama, E.; Takahashi, M.; Yasuda, S.; Mueller, J Human small intestinal and colonic tissue mounted in the Ussing chamber as a tool for characterizing the intestinal absorption of drugs Eur J Pharm Sci 2012,46 (5), 367-373 201 Tavelin, S.; Taipalensuu, J.; Hallbook, F.; Vellonen, K S.; Moore, V.; Artursson, P An improved cell culture model based on 2/4/A1 cell monolayers for studies of intestinal drug transport: characterization of transport routes Pharm Res 2003,20 (3), 373-381 202 Zhou, S.; Li, Y.; Kestell, P.; Paxton, J W D etermination of thalidomide in transport buffer for Caco-2 cell monolayers by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection J Chromatogr B 2003,785, 165–173 203 Thiel-Demby, V E.; Humphreys, J E.; St John Williams, L A.; Ellens, H M.; Shah, N.; Ayrton, A D.; Polli, J W Biopharmaceutics classification system: validation and learnings of an in vitro permeability assay Mol Pharmaceutics 2009,6 (1), 11-18 204 Davis, S S.; Khosla, R.; Wilson, C G.; Washington, N Gastrointestinal transit of a controlled-release pellet formulation of tiaprofenic acid and the effect of food Int J Pharm 1987,35, 253-258 205 Nishimura, N.; Naora, K.; Uemura, T.; Hirano, H.; Iwamoto, K Transepithelial permeation of tolbutamide across the human intestinal cell line, Caco-2 Drug Metab Pharmacokinet 2004,19 (1), 48-54 206 Gunturi, S B.; Narayanan, R In Silico ADME Modeling 3: Computational Models to Predict Human Intestinal Absorption Using Sphere Exclusion and kNN QSAR Methods QSAR Comb Sci 2007,26 (5), 653 – 668 207 Kanaan, M.; Daali, Y.; Dayer, P.; Desmeules, J Uptake/Efflux Transport of Tramadol Enentiomers and O-Desmethyl-Tramadol: Focus on P-Glycoprotein Basic Clin Pharmacol Toxicol 2009,105, 199-206 208 Landowski, C P.; Song, X.; Lorenzi, P L.; Hilfinger, J M.; Amidon, G L Floxuridine amino acid ester prodrugs: enhancing Caco-2 permeability and resistance to glycosidic bond metabolism Pharm Res 2005,22 (9), 1510-1518 209 Zhao, Y H.; Abraham, M H.; Hersey, A.; Luscombe, C N Quantitative relationship between rat intestinal absorption and Abraham descriptors Eur J Med Chem 2003,38 (11-12), 939-947 210 Engman, H.; Tannergren, C.; Artursson, P.; Lennernas, H Enantioselective transport and CYP3A4mediated metabolism of R/S-verapamil in Caco-2 cell monolayers Eur J Pharm Sci 2003,19 (1), 57-65 211 Chiou, W L.; Jeong, H Y.; Chung, S M.; Wu, T C Evaluation of using dog as an animal model to study the fraction of oral dose absorbed of 43 drugs in humans Pharm Res 2000,17 (2), 135-140 212 Eriksson, T.; Bjorkman, S.; Hoglund, P Pharmacol 2001,57 (5), 365-376 Clinical pharmacology of thalidomide Eur J Clin 213 Ma, L.; Yang, X W Studies on predict of absorption of corynanthine, yohimbine, ajmalicine and ajmaline across human intestinal epithelial by using human Caco-2 cells monolayers Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2008,33 (20), 2373-2377 214 Galijatovic, A.; Walle, U K.; Walle, T Induction of UDP-Glucuronosyl- Transferase by the Flavonoids Chrysin and Quercetin in Caco-2 Cells Pharm Res 2000,17 (1), 21-26 215 Li, C.; Uss, A S.; Cheng, K C., Use of Permeability from Cultured Cell Lines and PAMPA System and Absorption from Experimental Animals for the Prediction of Absorption in Humans In Methods in Bioengineering: Alternative Technologies to Animal Testing, Maguire, T.; Novik, E., Eds Artech House: Boston, USA, 2010; pp 19-40 216 The International Pharmacopoeia 4th ed.; World Health Organization: WHO Press, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switterland, 2006; Vol & 2, p 1520 217 The Merck Index 14th ed.; Merck Research Laboratories: Whitehouse Station, N.J., USA 218 Yalkowsky, S H.; Yan., H.; Jain, P., Handbook of Aqueous Solubility Data Second ed.; Taylor & Francis Group LLC: 6000 Broken Sound Parkway NW, Suite 300 Boca Raton, FL 33487-2742, USA, 2010; p 1608 219 Fell, J T.; Calvert, R T.; Riley-Bentham, P Bioavailability of griseofulvin from a novel capsule formulation J Pharm Pharmacol 1978,30, 479-482 220 Crowe, A.; Bruelisauer, A.; Duerr, L.; Guntz, P.; M, L Absorption and Intestinal Metabolism of SDZRAD and Rapamycin in Rats Drug Metab Dispos 1999,27 (5), 627-632 221 Satoskar, R S.; Bhandark, S D., Pharmacology and Pharmacotherapeutics 18th ed.; Popular Prakashan Pvt Ltd.: Mumbai India, 2003; p 1130 222 Rongen, G A.; Lenders, J W M.; Smits, P.; Thien, T Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors Clin Pharmacokinet 1995,29 (1), 6-14 223 Becker, C.; Dressman, J B.; Junginger, H E.; Kopp, S.; Midha, K K.; Shah, V P.; Stavchansky, S.; Barends, D M Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Rifampicin J Pharm Sci 2009,98 (7), 2252-2267 224 Hutching, M J.; Paull, J D.; Wilson, E E.; Morgan, D J Pharmacokinetics and metabolism of Salbutamol in premature labour Br J Clin Pharmacol 1987,24 (1), 69-75 225 Pacifici, G M.; Giulianetti, B.; Quilici, M C.; Spisni, R.; Nervi, M.; Giuliani, L.; Gomeni, R Salbutamol sulphation in the human liver and duodenal mucosa: interindividual variability Xenobiotica 1997,27 (3), 279-286 226 Price, A H.; Clissold, S P Salbutamol in the 1980s: A Reappraisal of its Clinical Efficacy Drugs 1989,38 (1), 77-122 227 Taburet, A M.; Schmit, B Pharmacokinetic optimisation of Asthma Treatment Clin Pharmacokinet 1994,26 (5), 396-418 228 Sakuma, S.; Tachiki, H.; Uchiyama, H.; Fukui, Y.; Takeuchi, N.; Kumamoto, K.; Satoh, T.; Yamamoto, Y.; Ishii, E.; Sakai, Y.; Takeuchi, S.; Sugita, M.; Shinji, Y A Perspective for Biowaivers of Human Bioequivalence Studies on the Basis of the Combination of the Ratio of AUC to the Dose and the Biopharmaceutics Classification System Mol Pharmaceutics 2011,8, 1113-1119 229 Dresser, G K.; Bailey, D G A basic conceptual and practical overview of interactions with highly prescribed drugs Can J Clin Pharmacol 2002,9 (4), 191-198 230 Neuvonen, P J.; Kantola, T.; Kivisto, K T Simvastatin but not Pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole Clin Pharmacol Ther 1998,63, 332-341 231 Silva, A L L.; Cristofoletti, R.; Storpirtis, S.; Sousa, V D.; Hans, E J.; Shah, V P.; Stavchansky, S.; Dressman, J B.; Barends, D M Biowaiver Monographs for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Stavudine J Pharm Sci 2011,101 (1), 10-16 232 Khandelwal, A.; Bahadduri, P M.; Chang, C.; Polli, J E.; Swaan, P W.; Ekins, S Computational models to assign biopharmaceutics drug disposition classification from molecular structure Pharm Res 2007,24 (12), 2249-2262 233 Gres, M C.; Julian, B.; Bourrie, M.; Meunier, V.; Roques, C.; Berger, M.; Boulenc, X.; Berger, Y.; Fabre, G Correlation between oral drug absorption in humans, and apparent drug permeability in TC-7 cells, a human epithelial intestinal cell line: comparison with the parental Caco-2 cell line Pharm Res 1998,15 (5), 726-733 234 HG., C.; Lee, B J.; Han, J H.; Lee, M K.; Park, K M.; Yong, C S.; Rhee, J D.; Kim, Y B.; Kim, C K Terfenadine-beta-Cyclodextrin inclusion complex with antihistaminic activity enhancement Drug Dev Ind Pharm 2001,27 (8), 857-862 235 Okerholm, R A.; Weiner, D L.; Hook, R H.; Walker, B J.; Leeson, G A.; Biedenbach, S A.; Cawein, M J.; Dusebout, T D.; Wright, G J.; Myers, M.; Schindler, V.; Cook, C E Bioavailability of terfenadine in man Biopharm Drug Dispos 1981,2 (2), 185-190 236 Poirier, A.; Cascais, A.-C.; Funk, C.; Lavé, T Prediction of pharmacokinetic profile of valsartan in human based on in vitro uptake transport data J Pharmacokinet Pharmacodyn 2009,36, 585-611 237 Absorption In Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Smith, D A.; Van de Waterbeemd, H.; Walker, D K., Eds Wiley-VCH Verlag GmbH: Weinheim, Germany, 2001; pp 35-46 238 Balon, K.; Riebesehl, B U.; Muller, B W Drug liposome partitioning as a tool for the prediction of human passive intestinal absorption Pharm Res 1999,16 (6), 882-888 239 Tetko, I V.; Bruneau, P Application of ALOGPS to Predict 1-Octanol/Water Distribution Coefficients, logP, and logD, of AstraZeneca In-House Database J Pharm Sci 2004,93 (12), 3103-3110 240 Moriguchi, I.; Hirono, S.; Liu, Q.; Nakagome, I.; Matsushita, Y octanol/water partition coefficient Chem Pharm Bull 1992,40, 127–130 Simple method of calculating 241 Moriguchi, I.; Hirono, S.; Nakagome, I.; Hirano, H Comparison of reliability of logP values for drugs calculated by several methods Chem Pharm Bull 1994,42, 976–978 242 DRAGON for Windows (Software for Molecular Descriptor Calculator) 6.0; Talete srl, Milano Chemometrics and QSAR Research Group: http://www.talete.mi.it/products/dragon_description.htm 243 Todeschini, R.; Consonni, V., Molecular Descriptors for Chemoinformatics Wiley VCH Verlag GmbH & Co.: Weinheim, Germany, 2009; Vol I & II 244 Tetko, I V Computing chemistry on the web Drug Discov Today 2005,10 (22), 1497-1500 245 VolSurf+, version 1.0.4; (http://www.moldiscovery.com) available from Molecular Discovery Ltd., London, U.K Phụ lục P2: 18 MÔ HÌNH QSPR ĐÃ XÂY DỰNG ĐỘ TAN BẢNG P2.1 Mô hình LDA dự đoán độ tan Kỹ thuật thống kê Tham số phân tử MCC Độ xác Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ chuẩn xác AURC (Ts)b % (Tr/Ts)a LDA (S1) 0-2D Dragon plus Volsurf+ 0.66/0.54 83.3/76.9 82.2/79.3 84.0/75.0 86.9/81.8 0.88±0.04 LDA (S2) Volsurf+ 0.59/0.57 79.7/78.4 80.4/82.8 79.3/75.0 85.0/84.4 0.86±0.05 LDA (S3) 0-2D Dragon 0.57/0.55 78.5/77.8 79.1/77.8 78.2/77.8 83.3/82.4 0.87±0.05 Các phương trình toán học (S1) CLASSDo(+/-) = –1.59 – 0.54×PˍVSAˍvˍ3 + 0.80×nArC=N + 0.65×C-005 – 0.84×CATS2Dˍ04ˍAL + 0.79×DLSˍ04 + 4.51×ID3 + 0.28×A – 0.41×LgD5 N = 152 λ = 0.60 D2 = 2.74 F = 25.61 p < 0.0001 CLASSDo (+/-) = 1.03 + 0.01×S + 0.01×W5 + 0.25×WO5 – 0.03×HL2 + 0.01×DLSˍ04 (S2) – 0.04×PSA + 2.08×SOLY+ 1.20×L3LgS N = 152 λ = 0.67 D2 = 2.00 F = 18.86 p < 0.0001 CLASSDo (+/-) = 0.22 – 0.78×Me + 0.49×nR10 – 1.09×nCt + 0.77×nArC=N + 0.66×N-067 (S3) – 0.85×NssNH + 1.23×BLTD48 + 0.75×DLS_04 – 0.58×CMC-50 N = 152 a λ = 0.64 D2 = 2.30 F = 15.61 p < 0.0001 Các thông số đánh giá mô hình thông qua tập huấn luyện / tập kiểm tra; bDiện tích đường cong ROC xác định cho tập kiểm tra thiết lập dựa giả định phi tham số khoảng tin cậy 95% BẢNG P2.2 Mô hình QDA dự đoán độ tan Kỹ thuật thống kê Tham số phân tử MCC Độ xác Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ chuẩn xác AURC (Ts)b % (Tr/Ts) QDA (S1) 0-2D Dragon plus Volsurf+ 0.63/0.60 82.1/80.0 78.2/79.3 85.0/80.6 83.9/82.9 0.86±0.05 QDA (S2) 0-2D Dragon 0.63/0.75 81.7/87.7 82.2/82.8 81.3/91.7 86.5/86.8 0.97±0.04 QDA (S3) Volsurf+ 0.60/0.60 80.5/80.0 76.4/82.8 83.7/77.8 82.6/84.8 0.89±0.04 Các phương trình toán học CLASSDo (+/-) = – 0.93 – 0.60×LgD5 + 0.81×DLS_04 + 0.87×P_VSA_v_3×nArC=N – 0.21×P_VSA_v_3×A (S1) – 0.79×CATS2D_04_AL + 0.01×C-005×D2 – 0.06×LgD52 + 0.18×CATS2D_04_AL×LgD5 + 0.004×D2×A N = 152 λ = 0.58 D2 = 3.24 p < 0.0001 CLASSDo (+/-) = –0.36 – 0.90×Me – 1.40×nCt – 0.79×NssNH + 1.22×BLTD48 + 0.87×DLSˍ04 (S2) – 0.82×CMC-50 – 1.86×nArC=N×N-067 + 0.41×N-067×NssNH – 0.73×Me×CMC-50 + 0.51×nR102 N = 152 λ = 0.59 D2 = 2.88 p < 0.0001 CLASSDo (+/-) = –0.19 + 2.75×SOLY + 7.59×L3LgS – 0.00×MW×PSA + 0.02×S – 0.04×PSA (S3) – 0.09×WO5×SOLY + 0.01×MW – 1.82×SOLY×L3LgS – 0.03×S×L3LgS + 0.02×PSA×L3LgS N = 152 a λ = 0.63 D2 = 2.49 p < 0.0001 Các thông số đánh giá mô hình thông qua tập huấn luyện / tập kiểm tra; bDiện tích đường cong ROC xác định cho tập kiểm tra thiết lập dựa giả định phi tham số khoảng tin cậy 95% BẢNG P2.3 Mô hình BLR dự đoán độ tan Kỹ thuật thống kê Tham số phân tử MCC Độ xác Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ chuẩn xác AURC (Ts)b % (Tr/Ts)a BLR (S1) 0-2D Dragon plus Volsurf+ 0.61/0.63 80.9/81.5 76.4/82.8 84.4/80.6 82.7/85.3 0.88±0.04 BLR (S2) Volsurf+ 0.55/0.64 78.2/81.4 74.5/86.2 81.0/77.8 81.0/87.5 0.87±0.04 BLR (S3) 0-2D Dragon 0.60/0.69 80.5/84.6 75.5/82.1 84.1/86.5 83.0/86.5 0.96±0.03 Các phương trình toán học Ln (P+/P-) = –0.31 – 0.52×CATS2D_09_DA + 1.52×DLS_05 + 0.33×A – 0.12×PSA (S1) – 0.83×LgD5 + 2.59×nArC=N Ln (P+/P-) = 0.50 + 0.02×WO2 + 7.92×ID3 – 0.02×PSA – 0.69×LgD5 + 0.74×CACO2 (S2) Ln (P+/P-) = 2.63 – 0.59×nCp + 4.44×nArC=N + 0.20×H-052 + 1.82×N-067 – 1.32×NssNH (S3) + 1.09×BLTD48 + 4.58×LDSˍ04 – 1.38×CMC-50 – 0.38×nO a Các thông số đánh giá mô hình thông qua tập huấn luyện / tập kiểm tra; bDiện tích đường cong ROC xác định cho tập kiểm tra thiết lập dựa giả định phi tham số khoảng tin cậy 95% HÌNH P2.1: Đường cong ROC cho mô hình độ tan TÍNH THẤM BẢNG P2.4 Mô hình LDA dự đoán tính thấm Kỹ thuật thống kê Tham số phân tử MCC Độ xác Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ chuẩn xác AURC (Ts)b % (Tr/Ts)a LDA (P1) 0-2D Dragon plus Volsurf+ 0.63/0.69 81.6/84.9 81.9/85.7 81.4/84.2 82.0/88.9 0.93±0.03 LDA (P2) 0-2D Dragon 0.63/0.63 81.4/81.8 81.4/82.1 81.9/81.6 81.3/86.1 0.91±0.03 LDA (P3) Volsurf+ 0.66/0.58 83.2/79.1 81.4/79.3 85.0/78.9 81.8/83.3 0.90±0.04 Các phương trình toán học (P1) CLASSPapp(+/-) = –5.91 + 0.01×PˍVSAˍsˍ6 – 1.62×nRNR2 – 0.74×C-016 + 2.64×CATS2Dˍ08ˍAP + 4.23×LLSˍ01 + 0.01×WN2 + 3.79×CACO2 N = 152 λ = 0.57 D2 = 2.81 F = 22.24 p < 0.0001 CLASSPapp(+/-) = –25.32 + 0.21×%C + 70.97×ChiA_B(v) + 8.73×MATS1e – 5.64×GATS2m (P2) – 1.37×nRCOOH – 1.11×nRNR2 – 0.49×C-016 + 4.82×LLS_01 N = 152 λ = 0.58 D2 = 2.66 F = 22.49 p < 0.0001 CLASSPapp(+/-) = 7.83 – 6.34×G + 0.03×W5 – 0.24×POL + 0.11×PSA – 34.27×PSAR (P3) + 0.04×PB + 4.70×CACO2 – 0.89×L3LgS N = 152 a λ = 0.58 D2 = 2.86 F = 22.17 b p < 0.0001 Các thông số đánh giá mô hình thông qua tập huấn luyện / tập kiểm tra; Diện tích đường cong ROC xác định cho tập kiểm tra thiết lập dựa giả định phi tham số khoảng tin cậy 95% BẢNG P2.5 Mô hình QDA dự đoán tính thấm Kỹ thuật thống kê Tham số phân tử MCC Độ xác Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ chuẩn xác AURC (Ts)b % (Tr/Ts) QDA (P1) 0-2D Dragon plus Volsurf+ 0.66/0.69 83.2/84.9 82.9/85.7 83.5/84.2 82.8/88.9 0.91±0.04 QDA (P2) 0-2D Dragon 0.65/0.76 82.4/87.9 81.1/89.3 83.7/86.8 81.8/91.7 0.94±0.03 QDA (P3) Volsurf+ 0.63/0.66 81.6/83.3 80.6/82.1 82.7/84.2 80.8/86.5 0.92±0.03 Các phương trình toán học CLASSPapp(+/-) = –1.36 + 3.39×CACO2 – 5.04×nN(CO)2×CATS2D_08_AP – 0.97×nRNR2 (P1) – 0.24×LLS_01×DD4 + 1.11×P_VSA_s_6 + 3.23×CATS2D_08_AP×B04[O-Cl]+ 0.69×LLS_01 + 0.36×CACO22 N = 152 λ = 0.57 D2 = 3.06 p < 0.0001 CLASSPapp (+/-) = 0.32 – 1.02×GATS2m + 0.95×GATS2s – 0.55×nRNR2 – 0.52×B03[O-O] (P2) – 1.95×SAdon + 0.82×LLS -01 + 3.46×nC=N-N