Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử

Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử Xây dựng và đánh giá các mô hình toán học nhằm phát hiện hợp chất ức chế Tyrosinase mới chỉ từ cấu trúc phân tử luận văn tốt nghiệp thạc sĩ

10 Marc­Antoine Bazin, Anne­Céciỉe Le Lamer, Jean­Guy Delcros, Isabelle Rouaud, Philippe Uriac, Joel Boustie, Jean­Charles Corbel, Sophie Tomasi, (2008), Synthesis and cytotoxic activities of usnic acid derivatives, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16 (14), 6860 ­ 6866 11 Marcela MelgareJo, Olov Sterner, Jose Vila Castrol, Patticia Mollinllo (2008), ore investigations in potent activity and relationship structure of the lichen antibiotic (+)­ usnic acid and its deritate dibenzoylusnc acid, Revista BolivianaDe Quimica, 25 (1), 24­29 12 Moselio Schaechter (2009), EncyclopHia ofMicrobiology, San Diego State University, San Diego, CA, USA, 3,67­77 13 Mosmann, T., (1983), Rapid Colorimetric Assay for Cellular Growth and Survival: Application to Proliferation and Cytotoxicity Assays, J Immunol Methods, 65,55­63 14 O’Neill, MA., Mayer, M., Murray, KE., Rolim­Santos, HML., Santos­Magalhaes, NS., Thompson, AM., Appleyard, VCL (2010), Does usnic acid affect microtubules in human cancer cells?, Braz J Biol., 70 (3), 659­664 XÂY DỰNG ĐÁNB GIÁ CÁC MƠ HÌNH TOẤN HỌC NHẰM PHÁT HIỆN HỢP CHẤT ứ € CH TYROSINASE MỚI CHÌ TỪ CAU TRÚC PHÂN T TS ĨẨ T hị T hu H u òng*; TS G rardo M Casanola-M artin ** H uớ ng dẫn: GS TS Yovani M arr ro Ponc *** TÓM T T Xây dựng mô h nh biểu điễn mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tinh hóa chất (QSAR) để phát chất có tiềm ửc chể Tyrosinase (UT) dựa cấu trúc phân tử Đánh giá mô h nh xây dựng theo nguyên tắc Tổ chức Hợp tác Phát triển Kinh tế giới (OECD) Đối tượng phương pháp: Cơ sở liệu gồm 701 chất UT 728 chất không ƯT Sử đụng tham số phân tử 2D TOMOCOMD­CARDD để biểu thị cấu trúc chất Sử dụng kỹ thuật phân tích cụm kỹ thuật phân tích khác biệt tuyến tính để xây dựng mơ h nh phân lóp Các mơ h nh đánh giá theo tiêu chícủaOECĐ Kết quả: Ỉ0 mơ h nh QSAR xây dựng Độ xác mô h nh đơn tập huấn luyện (tập hợp đùng để xây dựng mô h nh) tập kiểm tra (để đánh giá khả ngoại suy mô h nh) cao 85,2 % 83,1 % Các mô h nh xây dựng thỏa mãn tiêu chí đánh giá OECD Kết luận kiến nghị: Nghiên cứu xây đựng thành công 10 mô h nh QSAR nhằm dự đoán khả ức chế Tyrosinase từ cấu trúc phân tử Dựa nguyên tắc OECD, chất lượng mô h nh chứng minh, qua phản ánh tính đắn phương pháp nghiên cứu Việc sử đụng mô h nh nói riêng phương pháp nghiên cứu nói chung giúp tiết kiệm thời gian tiền bạc việc sàng lọc nhằm phát hợp chất dẫn đường để phát triển thành sản phẩm chống tăng sắc tố da * Từ khóa: cấu trúc phân tử; Chất ức chế Tyrosinase; Mơ h nh tốn học D v ỉỡpm ntanđmểiíừĩ/íOHỡ/matA maticmođ lstforth ử/ ỉưị/ĩca/ỉứỉĩofn wTỵrỡsinas inhibitors from molecular structures Sum m ary Tyrosinase inhibitors (TIs) are used in the treatment of hyperpigmentation problem and lightening products So, the searching of such new compounds always attracts the attention of pharmaceutical/cosmetical inđusửy worldwide QSAR (Quantitative Structure­Activity Relationships) model combines the scientific working of chemistry, computer science and information science Nowadays, QSAR is applied in many steps of research and development process of new drugs due to its financial and time advantages Obj ctiv s: To develop novel QSAR models for the identification of potential TĨS from molecular structures and to validate developed QSAR models using Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) principles * Đại học Quốc gia Hà Nội ** Đại học Valincia, E-46100 Burjassofy Tây Ban Nha *** Đại học Cartag na Cartag na đ ỉndias, Bolivar, Colombia 634 Materials and method: A database of 701 TIs and 728 non­TIs 2D TOMOCOMĐ­CARDD molecular descriptors are used to parameterize the structures The Cluster Analysis and the Linear Discriminant Analysis are employed to obtain models able to identify novel U s only from structural informations OECD principles are used to validate the QSAR models Results: 10 QSAR models were successfully developed The global accuracy of individual models in the training set and test set are superior than 85.2 % 83.1 % respectively Taking into account the OECD principles, model quality has been demonstrated, suggesting the suitability of applied methodology Conclusions: 10 QSAR models for the depiction of tyrosinase activity were developed and validated successfully The models developed in particular as well as current research methods in general couid be used for saving time and money in early screening phase to identify new lead­like compounds amenable for developing antidepigmentant product * Key words: Molecular structures; Tyrosinase inhibitors; Mathematic models I.Đ Ặ T V Ấ N Đ È M àu da người định bời nhiều yếu tố khác nhau, đó, yếu tố sản xuất phân bố da sắc tố melanin Melanin sản xuất tế bào melanocyte nằm tầng đáy lớp biểu bl da, tác dụng enzym tyrosinase V thế, hợp chất ức chế tyrosinase (ƯT) sử đụng thuốc để điều trị bệnh tăng sắc tố da nám đa, sạm da, tàn nhang, đồi mồi, đốm nâu sản phẩm mỹ phẩm làm trắng da Tuy nhiên, phần lớn hoạt chất (ví dụ: hydroquinone, arbutin, axit kọịic ) lại gặp vấn đề liên quan đến độ an tồn hiệu [1, 2] Do đó, việc t m kiếm hợp chất U T thu hút mối quan tâm ngành công nghiệp dược m ỹ phẩm tồn cầu Thơng thường, nghiên cứu dựa vào phương pháp thực nghiệm “thử ỉ ì'\ đánh giá cho hiệu thâp, tốn thời gian tiền bạc M ặt khác, nghiên cứu mối quan hệ định lượng cấu trúc hoạt tính hợp chất (viết tắt theo tiếng Anh: QSAR) xuất thay cho phương pháp cổ điển Các mô h nh QSAR xây dựng sử dụng lý thuyết ngành hóa học, tin học cơng nghệ thơng tín Các mơ h nh QSAR sử dụng cơng cụ để dự đốn hoạt tính chất dựa vào thơng tin cấu trúc phân tử Với ưu m nh^mô h nh ngày ứng đụng rộng rãi nhiều khâu tr nh nghiên cứu phát triển thuốc Nghiên cứu thực với mục tiêu: ­ Xây đ ụ ng m h ình tốn học Q SA R đ ể sàng lọc p h t chấ t ĩ c h ỉ t th ông tin cẩu trúc phân tử - B án h giá mơ hình Q SA R x ây d n g th o nguyên tắc cửa T ổ chức H ợp tác P hát triển Kinh tế thếgiới ĨI ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 2.1 Đ ố i tượng nghiên cứu Cơ sở liệu (CSDL) gồm: ­ Tập hợp phân tử chứng minh có tác dụng ức chế tyrosinase (tập A) gồm 701 chất (được lựa chọn từ khoảng 150 báo khoa học đăng tạp chí quốc tế), đại diện cho sườn cấu trúc chế ức chế khác ­ Tập hợp phân tử khơng có tác dụng ức chế enzym tyrosinase gồm 728 thuốc với tác dụng dược ỉý khác (tập B) CSDL đ ã công bố rộng rãi nghiên cứu trước nhóm nghiên cứu [3 ,4 ], phục vụ cho nghiên cứu tyrosinase toàn giới 2.2 P hương phá p xây dựng m h ìn h Q S A R M ô h nh QSAR biểu diễn mối liên hệ định lượng cấu trúc tác dụng sinh học cởa chất Để xây dựng mô h nh th cấu trúc tác dụng s nh học phải định lượng hóa Mơ h nh QSAR có dạng: Y = ai(xi) + a2(x2)4­ +an(xn) 635 Trong đó, Y biến đáp ứng [(mang giá trị: +1 hợp chất có tác đụng ức chế tyrosinase ­ỉ hợp chất khơng có tác dụng ức chế tyrosinase; xj,x2 xn tham sổ phân tử đặc trưng cho cấu trúc; ai,a2, an số thể trọng số tham số phân tử Xi tác dụng sinh học * Tính tốn tham sổ phân từ đặc trung cho cấu trúc: Tham số phân tử kết tr nh toán học logic chuyển đổi thơng tin mã hóa cấu tróc hóa học thành số có khả đặc trưng cho phân tử [5] Trong nghiên cứu này, hợp chất CSDL (tập A B) biểu diễn phần mềm TOMOCOM D­CARDD (là phần mềm phát triển nhóm nghiên cửu), sau tham số phân tử tính tốn sử đụng mođum “d scriptor calculation''' phần mềm Tham số tính tốn dựa cấu trúc tơ­pơ (topology) phân tử Các đỉnh (vertex) nguyên tử, đặc trưng tính chất nguyên tử [khối lượng nguyên tử (M), độ phân cực (P), thể tích Van d r Waaỉs (V), độ âm điện Mulliken (K)] Các số bậc hai iqk(v), qkU y),