Đề kháng với trị liệu bằng EGFR-TKIs là một tình huống thường gặp trên lâm sàng và đặt ra nhiều thách thức trong điều trị đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di căn. Các thử nghiệm tiền lâm sàng đã chứng minh cơ chế sinh học phân tử kháng thuốc qua các con đường tín hiệu khác nhau từ các thụ thể xuyên màng tế bào như đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến mới HER2, HER3/MET, đến sự thay đổi của phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu trong bào tương như PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến sự thay đổi các yếu tố phiên mã nằm trên ADN trong nhân tế bào.
PHỔI - LỒNG NGỰC CẬP NHẬT CƠ CHẾ SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÁNG TRỊ EGFR-TKIs VÕ THỊ NGỌC ĐIỆP1, NGUYỄN HỒNG Q2 TĨM TẮT Đề kháng với trị liệu EGFR-TKIs tình thường gặp lâm sàng đặt nhiều thách thức điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa di Các thử nghiệm tiền lâm sàng chứng minh chế sinh học phân tử kháng thuốc qua đường tín hiệu khác từ thụ thể xuyên màng tế bào đột biến thứ phát EGFR (HER1), hay đột biến HER2, HER3/MET, đến thay đổi phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu bào tương PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến thay đổi yếu tố phiên mã nằm ADN nhân tế bào Kết cuối tế bào ung thư khỏi chế chết theo chương trình tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến biến đổi mơ học tế bào tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mô sang trung mô hay chuyển đổi hình thái mơ học thành dạng tế bào nhỏ Liệu pháp đích nhắm vào thụ thể để ức chế đường tín hiệu kháng thuốc cho thấy có hiệu nghiên cứu in vitro, in vivo pha thử nghiệm lâm sàng Trong tổng quan này, cập nhật sâu vào chế sinh học phân tử kháng thuốc EGFR-TKI, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chấp thuận giới điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến xa di kháng trị với EGFR TKI ABSTRACT Update on molecular biology mechanisms and clinical trials in the resistant treatment of non-small cell lung cancer to EGFR-TKIs Resistance to EGFR-TKIs is a common clinical problem and presents many challenges in the treatment of patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) Preclinical studies have demonstrated many genetic aberrations across different signaling pathways from transmembrane receptors such as development of secondary EGFR (HER1) mutation, HER2, HER3/MET mutation, thus changes in the cytoplasmic signaling complexes such as PI3K/Akt/mTOR, RAS/ RAF/MAPK, lead to changes in transcription factors located on the DNA in the nucleus As a result, cancer cells can escape from the apoptotic mechanism and continue to proliferate, affecting cellular changes such as endothelial-mesenchymal transitions or small cellular transformations Targeted therapy via inhibiting receptor resistance signaling pathways has been shown to be effective in in vitro, in vivo, and clinical trials In this review, we will update and explore the molecular biology mechanisms to resistance EGFR-TKIs, as well as the clinical trials and approval in the world in the resistance of EGFR-TKIs treatment in NSCLC GIỚI THIỆU Ung thư phổi nguyên nhân tử vong hàng đầu loại ung thư giới nam nữ Ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng từ 80 - 85% bệnh nhân chẩn đốn ung thư phổi Sống cịn tồn năm bệnh nhân UTPKTB giai đoạn IV xấu, tỉ lệ 5% Phác đồ hóa trị với đôi platin nghiên cứu pha III Schiller cộng năm 2002 (cisplatin/gemcitabine, cisplatin/docetaxel, carboplatin/paclitaxel, hay cisplatin/paclitaxel) nghiên cứu pha III Scagliotti cộng năm 2008 (cisplatin/gemcitabine, cisplatin/pemetrexed) điều trị chuẩn cho UTPKTBN giai đoạn IV xét nghiệm khơng có đột biến yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR), khơng có tình trạng chuyển tái xếp hay chuyển vị ALK/ROS1[1],[2] Tuy nhiên, tỉ lệ đáp ứng điều trị tồn thân hóa trị khoảng 19% với thời gian sống trung vị 7,9 tháng tỉ lệ sống năm BSCKII Khoa Nội - Bệnh viện Ung Bướu TP.HCM ThS.BS Bộ môn Ung thư - Đại học Y Dược TP.HCM 188 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰC 33%[1] Kể từ sinh học phân tử phát triển việc chẩn đoán bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV chiến lược điều trị có bước thay đổi đáng kể, đặc biệt điều trị thông qua ức chế EGFRTKIs định bước bệnh nhân có tình trạng đột biến EGFR kèm Nghiên cứu PIONEER Shi cộng năm 2014 cho thấy tỉ lệ đột biến EGFR Việt Nam 64.2%, cao so với nước khu vực Châu Á[3] Trong phân tích tổng hợp cơng bố cuối năm 2016 nghiên cứu 30466 bệnh nhân có kèm theo đột biến EGFR tổng số 115815 bệnh nhân UTPKTBN Dân số châu Á có tỉ lệ đột biến EGFR cao (38,4% Trung Quốc; 36,6% Nhật Bản Hàn Quốc chiếm khoảng 32,4%), Bắc Mỹ Nam Mỹ chiếm 24,4%; Châu Âu thấp với tỉ lệ 14,1% Tỉ lệ đột biến ghi nhận cao nhóm khơng hút thuốc 49,3% so với nhóm hút thuốc 21,5% nữ giới có đột biến cao nam giới với tỉ lệ tương ứng 43,7% 24%[4] Tuy nhiên, số lượng lớn bệnh nhân xuất tình trạng kháng EGFR-TKIs vòng năm sau bắt đầu điều trị Rosell cộng đưa chế sinh học phân tử sau để giải thích khả kháng thuốc mắc phải EGFR-TKIs[5]: Đột biến thứ phát EGFR vị trí T790M exon 20 Kích hoạt tín hiệu khác kèm với đột biến EGFR (HER1) màng tế bào, bao gồm MET, HER2, HER3, Integrin Kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu bào tương PI3K BRAF Sự chuyển đổi mô học (chuyển tiếp từ tế bào nội mô sang trung mô hay chuyển dạng thành tế bào nhỏ) Trong tổng quan y văn này, tổng hợp tài liệu để tìm hiểu chế sinh học phân tử tình trạng kháng thuốc EGFR-TKIs, từ sở chúng tơi tổng hợp nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có y văn tính đến tháng năm 2018 điều trị bệnh nhân bệnh tiến triển với điều trị EGFR-TKIs ĐỘT BIẾN TRÊN MÀNG TẾ BÀO EGFR (HER1) Đột biến EGFR EGFR hay gọi HER1 thành phần thụ thể protein xuyên màng tế bào EGFR thành viên nhóm EGF (HER1) với protein khác ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4) Phần thụ thể bên màng tế bào gắn kết với thụ thể nằm bên màng tế bào tyrosine kinase thông qua đoạn xoắn xuyên màng tế bào Kích hoạt thụ thể màng tế bào dẫn truyền tín hiệu vào thụ thể TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM phần bào tương, dẫn đến dịng thác tín hiệu từ bào tương vào nhân tế bào thông qua lộ trình khác PI3K/AKT/mTOR MAPK Khi tín hiệu vào nhân tế bào, điều hòa trình sống sót, tăng sinh tế bào ung thư, ức chế trình chết tế bào theo chương trình, kích hoạt q trình tăng sinh mạch thơng qua yếu tố phiên mã đặc hiệu nằm ADN nhân tế bào Chính điều này, tế bào ung thư tiếp tục phát triển, tăng sản thúc đẩy tình trạng di Cơ sở việc phát triển thuốc EGFR-TKIs (gefitinib, erlotinib, afatinib osimertinib) đời Đột biến EGFR EGFR-TKIs hệ thứ Đối với bệnh nhân có đột biến EGFR, định điều trị bước EGFR TKIs (gefitinib hay erlotinib) cho thấy hiệu so với hóa trị toàn thân Tuy nhiên bệnh nhân điều trị với EGFR-TKIs hệ xuất tình trạng kháng thuốc khoảng từ – 13 tháng[6] Chính mà thuốc EGFR-TKIs hệ thứ hai thứ ba đời để khắc phục tình trạng kháng thuốc bệnh nhân Trong điều kiện tối ưu, có tình trạng kháng EGFR-TKIs xuất (lâm sàng hình ảnh học) nên có mẫu bệnh phẩm sinh thiết lại (hoặc sinh thiết lỏng) để đánh giá tình trạng đột biến bệnh nhân Đột biến EGFR exon 19 exon 21 L858R, đột biến EGFR L861Q, G719X và/ S768I EGFR TKIs hệ thứ hai Afatinib Dacomitinib EGFR hệ thứ hai chứng minh có hiệu thử nghiệm lâm sàng pha III bệnh nhân UTPKTBN tiến xa di kháng EGFR-TKIs Afatinib EGFR-TKIs FDA phê duyệt năm 2013 định điều trị UTPKTBN di có đột biến exon 19 exon 21 L858R Năm 2016, Afatinib tiếp tục FDA thông qua định nhóm bệnh nhân ung thư tế bào gai tiến triển hóa trị với platin Tháng 1/2018 FDA phê duyệt Afatinib cho định điều trị UTPKTBN di có đột biến EGFR L861Q, G719X và/ S768I đột biến gặp thơng qua nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung với tỉ lệ đáp ứng toàn 66%[7] Cùng với Afatinib Dacomitinib nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III ARCHER 1050 nhóm tác giả Wu cơng bố năm 2017, phân bố ngẫu nhiên, so sánh EGFR-TKIs hệ Dacomitinib điều trị bước UTPKTBN giai đoạn IIIB/IV có đột biến EGFR Dacomitinib cho thấy có hiệu sống cịn khơng bệnh tiến triển so với gefitinib (14,7 tháng so với 9,2 tháng) Tuy nhiên, độc tính da liễu tiêu 189 PHỔI - LỒNG NGỰC chảy lại ghi nhận nhiều nhóm sử dụng Dacomitinib[6] Đột biến T790M EGFR TKIs hệ thứ ba Năm 2003, Trong nghiên cứu tiền lâm sàng, Blencke cộng lần tìm đột biến T790M nằm gen EGFR, kháng với EGFR TKIs hệ thứ nhất[6] Đột biến T790M chiếm khoảng 50 - 60% UTPKTBN nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR tiến triển với điều trị gefitinib erlotinib thường kèm theo đột biến khác exon 18, 19 hay 21, đặc biệt bệnh nhân chưa điều trị với EGFR-TKIs đột biến T790M thường kết hợp với đột biến L858R exon 21 Đột biến T790M làm giảm cạnh tranh thuốc EGFR TKI hệ thứ gắn thụ thể EGFR Chính mà thuốc EGFR TKIs hệ đời để khắc phục tình trạng kháng thuốc trước nhắm vào đột biến T790M Osimertinib, Rociletinib Olmutinib nhóm thuốc EGFR-TKIs hệ thứ ba nghiên cứu với đặc điểm ức chế chọn lọc đột biến EGFR, bao gồm đột biến T790M Tuy nhiên có Osimertinib EGFR-TKIs hệ thứ ba FDA EMA chấp thuận cho bệnh nhân UTPKTBN di có đột biến T790M, thất bại với điều trị EGFR-TKIs trước Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha III (AURA3) tác giả Mok cộng cho thấy hiệu điều trị Osimertinib cao so với hóa trị muối platin pemetrexed Sống cịn khơng bệnh tiến triển Osimertinib 10,1 tháng so với hóa trị 4,4 tháng Đặc biệt, tỉ lệ đáp ứng toàn Osimertinib 71 % so với hóa trị 31%[8] Đột biến C797S EGFR Với đời triển vọng Osimertinib, lúc đột biến EGFR xuất C797S kháng với EGFR-TKIs hệ ba ghi nhận Các nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng thử nghiệm lâm sàng khác tiến hành nhằm tìm liệu pháp đích nhắm lên phân tử đề kháng với điều trị EGFR-TKIs hệ ba[6] Đột biến HER2 Kể từ phát năm 2001 Slamon cộng sự, HER2 xem gen thúc đẩy ung thư nhiều loại bướu đặc tăng sinh ác tính ung thư vú, ung thư dày[9] Khếch đại HER2 UTPKTBN có tỉ lệ thay đổi từ 1-13% Tuy nhiên khác với ung thư vú, hiệu Trastuzumab ung thư phổi nhiều tranh cãi chưa có nhiều chứng có tình trạng khếch đại HER2 Báo cáo ca lâm sàng điều trị Trastuzumab kết hợp với paclitaxel cho thấy bệnh ổn định sau 12 tuần Ngoài ra, sử dụng thuốc 190 gắn với kháng thể kháng HER2 (T-DM1, công nhận điều trị ung thư vú di căn) nghiên cứu pha II với tỉ lệ đáp ứng 20% bệnh nhân UTPKTBN có tình trạng biểu hóa mơ miễn dịch HER2 3+[6] Đột biến HER3 Tương tự HER1 (EGFR) HER2, khếch đại biểu HER3 màng tế bào quan sát thấy bệnh nhân UTPKTBN kháng trị với EGFR-TKIs Dựa sở này, thử nghiệm lâm sàng pha I Shimizu cộng tiến hành cho thấy hiệu ức chế biểu phân tử HER3 Patritumab kết hợp với điều trị tiếp tục EGFR-TKIs erlotibinib bệnh nhân UTPKTBN tiến triển di HER3 hứa hẹn liệu pháp đích nhắm bệnh nhân đề kháng với điều trị bước 1[10] Đột biến MET Đột biến MET màng tế bào ghi nhận khoảng từ – 22%, thường kèm song song với đột biến EGFR MET thụ thể tyrosine kinase nằm màng tế bào kích hoạt yếu tố tăng trưởng tế bào gan (hepatocyte growth factor), liên quan chặt chẽ với lộ trình tín hiệu PI3K-AKT, RASMAP kinase Liên quan đến đột biến MET, Crizotinib nghiên cứu bệnh nhân UTPKTBN có tình trạng khếch đại MET kèm với đột biến EGFR[6] KÍCH HOẠT CÁC LỘ TRÌNH TÍN HIỆU TRONG TẾ BÀO Các lộ trình tín hiệu liên quan với đột biến EGFR (HER1), HER2, HER3 MET dẫn truyền vào bên tế bào phần bào tương, tác động đến protein, tạo thành dịng thác tín hiệu liên tục để dẫn truyền vào nhân tế bào, tác động vào yếu tố phiên mã để mã hóa cho protein, làm cho tế bào UTPKTBN tiếp tục sống sót, chống lại chết tế bào theo chương trình tiếp tục tăng sinh phát triển theo hai lộ trình tín hiệu tác động nhiều tế bào PI3K-AKT-mTOR RAS (KRAS, NRAS, and HRAS)-RAF (BRAF, CRAF, and ARAF)-MEK-ERK1/2 Lộ trình tín hiệu PI3K-Akt-mTOR Trong nghiên cứu năm 2017 Jacobsen cộng sự, 60% mẫu mô bệnh nhân UTPKTBN kháng EGFR-TKIs có tình trạng biểu đột biến Akt[11] Chính từ sở này, điều trị kết hợp ức chế Akt EGFR-TKIs tiến hành nghiên cứu hứa hẹn mang lại hiệu cho bệnh nhân tiến triển điều trị EGFR-TKIs Tuy nhiên độc tính kết hợp nhiều TKIs trở ngại cho việc thực nghiên cứu[6] TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM PHỔI - LỒNG NGỰC Lộ trình tín hiệu RAS (KRAS, NRAS, and HRAS)RAF (BRAF, CRAF, and ARAF)-MEK-ERK1/2 Có khoảng 1% đột biến EGFR có kèm theo đột biến BRAF V600E, việc điều trị ức chế BRAF nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II cho thấy có hiệu bệnh nhân UTPKTBN đề kháng với EGFR TKIs[6] CHUYỂN DẠNG CẤU TRÚC MÔ HỌC Chuyển tiếp từ nội mô sang trung mô (EMT: Epithelial-to-mesenchymal transition) Chuyển tiếp tế bào từ nội mô sang trung mô chiếm khoảng 1% đột biến kháng thuốc EGFR-TKIs Sự chuyển tiếp tế bào giải thích gây nên tình trạng xâm lấn di Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha II phân tử Etinostat thực bệnh nhân có tình trạng chuyển dạng tế bào bệnh tiến triển với EGFR-TKIs, nhiên kết cho thấy khơng có khác biệt sống cịn tồn tỉ lệ đáp ứng so với điều trị khác Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng khác tiến hành với hy vọng mở hướng điều trị cho bệnh nhân[6] Chuyển dạng sang thành ung thư phổi tế bào nhỏ Khoảng từ - 14% bệnh nhân UTPKTBN kháng EGFR TKIs sinh thiết lại thấy ghi nhận có chuyển đổi giải phẫu bệnh thành ung thư phổi tế bào nhỏ Đặc biệt, ung thư phổi tế bào nhỏ ghi nhận có nguồn gốc từ tế bào thần kinh nội tiết khu trú vách đường hô hấp Hóa trị nhóm platin kết hợp với etoposide cho thấy có hiệu bối cảnh lâm sàng bệnh nhân UTPKTBN kháng trị với EGFR-TKIs có thay đổi cấu trúc giải phẫu bệnh[6] KẾT LUẬN Kể từ Schiller[1] Scagliotti[2] đặt tảng cho việc điều trị UTPKTBN tiến triển di với hóa trị đơi platin, trải qua gần 16 năm, điều trị UTPKTBN có thành tựu thay đổi đáng kể Sử dụng EGFR-TKIs cho thấy có hiệu bước (erlotinib, gefitinib) nhiên vấn đề kháng thuốc lại đặt cho nhà nghiên cứu sinh học phân tử nhà lâm sàng thách thức liệu pháp trị liệu Các thử nghiệm tiền lâm sàng thử nghiệm lâm sàng chứng minh chế sinh học phân tử kháng thuốc qua đường tín hiệu khác nhau, từ thụ thể xuyên màng tế bào đột biến thứ phát EGFR, hay đột biến HER2, HER3/MET, đến thay đổi phức hợp protein dẫn truyền tín hiệu bào tương PI3K/Akt/mTOR, RAS/RAF/MAPK, dẫn đến thay đổi yếu tố phiên mã nằm ADN nhân tế bào Kết tế bào ung thư thoát khỏi chế TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM chết theo chương trình tiếp tục tăng sinh, ảnh hưởng đến biến đổi mô học tế bào tình trạng chuyển dạng tế bào từ nội mơ sang trung mơ hay chuyển đổi hình thái mơ học thành dạng tế bào nhỏ Liệu pháp đích nhắm vào thụ thể để ức chế đường tín hiệu kháng thuốc cho thấy có hiệu nghiên cứu in vitro, in vivo pha thử nghiệm lâm sàng, nhiều thuốc phê duyệt để đưa vào phác đồ điều trị kháng EGFR-TKIs bước Khi phân tử thuốc phát đồng nghĩa với việc kháng thuốc điều trị kèm sau tình trạng biến đổi gen tế bào ung thư thay đổi liên tục Càng hiểu biết rõ chế sinh học phân tử, nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng, tảng cho việc thực nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhằm giúp mang lại hội sống thêm cho bệnh nhân UTPKTBN tiến xa di kháng trị với EGFR-TKIs Tuy nhiên, cá thể hóa điều trị bệnh nhân kháng EGFR-TKIs bước không đơn dựa đặc điểm sinh học phân tử, đặc tính biểu lâm sàng mà cịn dựa hồn cảnh kinh tế xã hội cụ thể bệnh nhân nhằm mang lại lợi ích lâu dài cho bệnh nhân kỷ nguyên điều trị y khoa xác TÀI LIỆU THAM KHẢO J H Schiller et al., “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-smallcell lung cancer,” N Engl J Med., vol 346, no 2, pp 92–98, Jan 2002 G V Scagliotti et al., “Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer,” J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, vol 26, no 21, pp 3543–3551, Jul 2008 Y Shi et al., “A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER),” J Thorac Oncol vol 9, no 2, pp 154–162, Feb 2014 Y.-L Zhang et al., “The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis,” Oncotarget, vol 7, no 48, pp 78985–78993, Oct 2016 R Rosell, T G Bivona, and N Karachaliou, “Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment,” Lancet Lond Engl, vol 382, no 9893, pp 720–731, Aug 2013 191 PHỔI - LỒNG NGỰC C Tomasello et al., “Resistance to EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer: Clinical management and future perspectives,” Crit Rev Oncol Hematol, vol 123, pp 149–161, Mar 2018 D J Slamon et al., “Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2,” N Engl J Med., vol 344, no 11, pp 783–792, Mar 2001 J C.-H Yang et al., “Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6,” Lancet Oncol., vol 16, no 7, pp 830–838, Jul 2015 10 T Shimizu et al., “Phase study of new formulation of patritumab (U3-1287) Process 2, a fully human anti-HER3 monoclonal antibody in combination with erlotinib in Japanese patients with advanced non-small cell lung cancer,” Cancer Chemother Pharmacol, vol 79, no 3, pp 489–495, Mar 2017 T S Mok et al., “Osimertinib or PlatinumPemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer,” N Engl J Med., vol 376, no 7, pp 629–640, 16 2017 192 11 K Jacobsen et al., “Convergent Akt activation drives acquired EGFR inhibitor resistance in lung cancer,” Nat Commun., vol 8, Sep 2017 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM ... thách thức liệu pháp trị liệu Các thử nghiệm tiền lâm sàng thử nghiệm lâm sàng chứng minh chế sinh học phân tử kháng thuốc qua đường tín hiệu khác nhau, từ thụ thể xuyên màng tế bào đột biến thứ... trạng biến đổi gen tế bào ung thư thay đổi liên tục Càng hiểu biết rõ chế sinh học phân tử, nghiên cứu thử nghiệm tiền lâm sàng, tảng cho việc thực nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nhằm giúp mang... pha thử nghiệm lâm sàng, nhiều thuốc phê duyệt để đưa vào phác đồ điều trị kháng EGFR-TKIs bước Khi phân tử thuốc phát đồng nghĩa với việc kháng thuốc điều trị kèm sau tình trạng biến đổi gen tế