kl huynh dang thuy 072098h

TỔNG LIÊN ĐỒN LAO ĐỘNG VIỆT NAM ® ĐẠI HỌC TƠN ĐỨC THẮNG TỐI ƢU HĨA ĐIỀU KIỆN TỔNG HỢP NGUYÊN LIỆU ĐẦU CHO QUÁ TRÌNH TỔNG HỢP AMLODIPINE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Ngành : Cơng nghệ hố học Chuyên ngành : Tổng Hợp Hữu Cơ Mã số : 23.00 SVTH : HUỲNH ĐĂNG THỤY MSSV : 072098H GVHD : PGS.TS TRẦN THÀNH ĐẠO THS TRẦN BỘI CHÂU TP HỒ CHÍ MINH - 2011 Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ LỜI CẢM ƠN Sự hƣớng dẫn tận tình, nhƣ tạo điều kiện mặt vật chất lẫn tinh thần nguồn động viên cỗ vũ em thời gian qua Để có đƣợc thành cơng ngày hơm không nhớ tới công lao to lớn cô TH.S TRẦN BỘI CHÂU thầy cô khoa KHOA HỌC ỨNG DỤNG trƣờng ĐẠI HỌC TÔN ĐỨC THẮNG, em xin đƣợc bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến thầy Những kiến thức kinh nghiệm mà em đƣợc học bốn năm qua hành trang quí báu cho em sau Em xin cảm ơn thầy cô phản biện dành thời gian quý báu để đọc nhận xét đánh giá, giúp cho luận em hoàn chỉnh Em xin cảm ơn Ban giám hiệu trƣờng ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, nhƣ thầy mơn Hóa Dƣợc cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho em hồn thành khóa luận thời gian thực khóa luận SVTH: Huỳnh Đăng Thụy 2.1.1 Định nghĩa 2.1.2 Điều trị 2.2 Đại cƣơng Amlodipine 2.2.1 Tên khoa học cấu trúc hóa học Amlodipine 2.2.2 Tính chất vật lý 2.2.3 Cơ chế tác động 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)-ethanol 13 13 2.4.2 Tính chất vật lý 13 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)-ethanol .13 2-(2,5dimethylpyrrole -1-yl)-ethanol 14 2.5.1 Ethanolamine 14 2.5.2 2.5-hexandione 14 15 2.6.1 Tối ƣu hóa .15 2.6.2 Qui hoạch thực nghiệm tối ƣu 15 2.6.3 Mơ hình thiết kế thí nghiệm 16 2.6.4 Qui hoạch Box-Benhken 17 2.6.5 Phần mềm MODDE 5.0 18 CHƢƠNG 20 21 Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ 21 .21 .21 23 3.2.4 Tìm kiếm khu vực nghiên cứu cho q trình tối ƣu hóa phản ứng tổng hợp 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)-ethanol .24 24 25 3.2.7 Xác định cấu trúc 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)-ethanol 25 CHƢƠNG 27 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)- ethanol 28 2-(2,5 dimethyl pyrrole-1-yl)- ethanol .30 4.2.1 Yếu tố thời gian .30 4.2.2 Yếu tố nhiệt độ 30 4.2.3 Yếu tố lƣợng acid acetic 31 4.2.4 Yếu tố tỷ lệ nồng độ 31 32 4.4 Bố trí thí nghiệm xác định thơng số tối ƣu mơ hình Box-Benhken với hỗ trợ phần mềm MODDE 5.0 32 .33 4.4.2 Xác định thông số tối ƣu phần mềm MODDE 5.0 34 4.5 Kiểm tra điều kiện tối ƣu 44 .45 45 4.6.2 IR 45 4.6.3.SM [9] 46 4.6.4 RMN 1H 46 SVTH: Huỳnh Đăng Thụy PHỤ LỤC Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 SVTH: Huỳnh Đăng Thụy Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ Theo báo cáo y tế gần đây, 1,5 tỷ ngƣời toàn giới bị cao huyết áp khoảng 7,1 ngƣời giới chết bệnh cao huyết áp năm Hiện nay, cao huyết áp gây khoảng 4,5% tổng số bệnh toàn giới thƣờng phát triển phát triển Ngồi cao huyết áp cịn gây biến chứng nghiêm trọng nhƣ tai biến mạch máu não, đau tim, suy thận…làm giảm chất lƣợng sống Điều trị tăng huyết áp ng , Amlodipine sử dụng rộng rãi nhiều quốc gia (USP 30, BP 2009) Ở VN, Amlodipine thuốc thiết yếu danh Ngoài tác dụng huyết áp, Amlodipine có nhiều tác dụng khác nhƣ đau thắt ngực , nhập từ nƣớc Amlodipine giá cao so với Vì vậy, nghiên cứu tổng hợp Amlodipine nhu cầu để giảm giá Amlodipine nhằm tạo điều kiện cho ngƣời dân nƣớc nghèo nhƣ nƣớc ta có khả mua sử dụng dễ dàng Để tổng hợp Amlodipine có nhiều qui trình khác nhau, từ tiền chất trung gian khác Do , em chọn "Tối ƣu hóa điều kiện tổng hợp nguyên liệu đầu cho trình tổng hợp Amlodipine" Trong có - - - - - mà mục tiêu là: - Kiểm tra phƣơng pháp tổng hợp amlodipine Chọn phƣơng pháp hiệu để tổng hợp Amlodipine - Tổng hợp 2-(2,5-dimethylpyrrole-1-yl)-ethanol - Xây dựng quy trình tiêu chuẩn để - đƣợc thực Dƣợc TP Hồ Chí Minh SVTH: Huỳnh Đăng Thụy , Khoa dƣợc Đại học Y Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 CHƢƠNG SVTH: Huỳnh Đăng Thụy Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ TÀI LIỆU Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ 2.1 2.1.1 Huyết áp áp lực máu đo động mạch Huyết áp có trị số khác huyết áp tối đa đo thời kì tâm thu (huyết áp tâm thu) huyết áp tối thiểu đo vào thời kì tâm trƣơng (huyết áp tâm trƣơng) Huyết áp bình thƣờng : Huyết áp tối đa 110 mmHg (giới hạn 90-140 mmHg) Huyết áp tối thiểu 70 mmHg (giới hạn 60-80 mmHg) Khi huyết áp tối đa vƣợt 140 mmHg huyết áp tối thiểu vƣợt 90 mmHg cao huyết áp 2.1.2 2.1.2.1 Nguyên tắc điều trị Điều trị không thuốc, điều trị thuốc, điều trị lâu dài, ngày 2.1.2.2 Mục tiêu điều trị Mục tiêu tối ƣu: giảm tỷ lệ bệnh, tỷ lệ tử vong tim mạch thận Điều trị đƣa huyết áp xuống < 140/90 mmHg làm giảm biến chứng tim mạch Ở bệnh nhân đái tháo đƣờng, mục tiêu đƣa huyết áp xuống < 130/90 mmHg 2.1.2.3 Lợi ích việc điều trị Điều trị hạ huyết áp đến mức < 140/90 mmHg làm giảm đột quỵ 35-40%, giảm suy tim 50% giảm nhồi máu tim 20-25% 2.2 Amlodipine 2.2.1 Tên khoa học cấu trúc hóa học Amlodipine 11 Tên khoa học: 2-[(2-aminoethoxy)-methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin Công thức phân tử: C20H25ClN2O5 Trọng lƣợng phân tử: 408,88 g/mol SVTH: Huỳnh Đăng Thụy Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ Cl CO2Et MeO2C H3C N H O NH2 Hình 2-1 Cấu trúc hóa học Amlodipine 2.2.2 Tính chất vật lý , tan nƣớc, điểm nóng chảy : 195-204°C 2.2.3 Cơ chế tác động Cơ chế hạ huyết áp amlodipine dựa tác dụng làm giãn trực tiếp trơn mạch máu Cơ chế làm giảm đau thắt ngực amlodipine giảm toàn gánh nặng thiếu máu cục bộ, dựa vào tác động nhƣ : - Làm giãn tiểu động mạch ngoại biên làm giảm tổng kháng ngoại biên (hậu tải), tác động sức làm việc tim Do nhịp tim ổn định, tác động làm giảm tải tim làm giảm tiêu thụ lƣợng tim giảm nhu cầu oxy - Làm giãn động mạch vành tiểu động mạch vành yếu, vùng thiếu máu lẫn vùng bình thƣờng Sự giãn mạch làm tăng cung cấp oxygen cho tim bệnh nhân co thắt động mạch vành làm giảm nguy gây co mạch vành hút thuốc Ở bệnh nhân tăng huyết áp, huyết áp suốt 24 Amlodipine đƣợc hấp thu tốt sau uống trị Nồng độ cao huyết tƣơng đạt đƣợc 6-12 sau uống SVTH: Huỳnh Đăng Thụy làm giảm liều điều Luận văn tốt nghiệp đại học 2011 Bộ môn Tổng Hợp Hữu Cơ Hình 4.8 Biểu đồ hồi qui tuyến tính đa biến MLR Nhận xét: Q2 (độ tƣơng thích mơ hình) có giá trị 0,692 Điều khả dự đốn tốt 23 - Để tìm hệ số phƣơng trình hồi qui tuyến tính ta vào Analysis, Coefficients, chọn List Bảng hệ số bi, sai số đánh giá đƣợc trình bày nhƣ bảng sau: Bảng 4.7 Các hệ số hồi qui thu đƣợc từ thực nghiệm Nhận xét: Nhận thấy đƣợc tƣơng quan tuyến tính biến hiệu suất có ý nghĩa với giá trị R2 =0.872 (độ lệch chuẩn), độ tin cậy 95% Những phân tích bảng cho thấy mức độ ảnh hƣởng biến lên hiệu suất phản ứng Trong đó, ảnh hƣởng yếu tố đƣợc coi có ý nghĩa p