(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ một số cytokin ở bệnh nhân viêm loét đại trực tràng chảy máu

TỔNG QUAN

Đa ̣i cương và di ̣ch tễ ho ̣c bê ̣nh viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu

Viêm loét đại trực tràng chảy máu là một bệnh mạn tính đặc trưng bởi tình trạng viêm niêm mạc đại tràng, thường liên quan đến viêm trực tràng và có thể lan rộng đến đại tràng sigma, đại tràng xuống hoặc viêm toàn bộ đại tràng Chẩn đoán bệnh này hiện nay dựa trên sự kết hợp giữa lâm sàng, nội soi và mô bệnh học.

Bệnh VLĐTTCM có thể xuất hiện ở hai giai đoạn: ổn định và hoạt động, với triệu chứng từ nhẹ đến nặng Ở mức độ nhẹ, triệu chứng thường nghèo nàn và không điển hình, trong khi ở mức độ nặng, các dấu hiệu lâm sàng trở nên rõ ràng Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng thường phản ánh mức độ lan rộng của tổn thương và cường độ viêm, với các biểu hiện lâm sàng nặng thường liên quan đến tổn thương viêm đại tràng nghiêm trọng.

Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM đang gia tăng theo thời gian, với sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng địa lý và chủng tộc Người da trắng có tỷ lệ mắc cao hơn so với người da màu, trong khi người Do Thái có tỷ lệ mắc bệnh gấp 3 đến 6 lần so với các chủng tộc khác Bệnh này phổ biến nhất ở châu Âu, với tỷ lệ mới mắc từ 1,5 đến 20,3 người/100.000 dân Tại Bắc Mỹ, tỷ lệ mới mắc hàng năm dao động từ 2,2 đến 14,3 người/100.000 dân, và tỷ lệ đã mắc bệnh trong cộng đồng đạt từ 37 đến 246 người/100.000 dân Ở châu Á, như Nhật Bản, Trung Quốc, Bắc Triều Tiên, Singapore, Bắc Ấn Độ, và Mỹ Latinh, tỷ lệ mắc bệnh trước đây thấp nhưng đã tăng lên đáng kể gần đây, đặc biệt tại Hong Kong, nơi tỷ lệ bệnh tăng gấp sáu lần trong hai thập kỷ qua.

Tại Mỹ, năm 1960 cứ 100.000 dân thì có 3 người mới mắc bệnh VLĐTT chảy máu [50] Đến năm 1980 cứ 100.000 dân thì có 11 người mới mắc bệnh

[63] Hiện nay con số này đã tăng lên rất nhiều, cứ 100.000 dân thì có tới 100 người mắc bệnh và 20 người mới mắc bệnh hàng năm [80] Ở Bắc Âu, từ 1991

- 1993 tỷ lệ mới mắc là 11.8/100.000 dân [63]

Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM tại châu Âu lần đầu tiên được nghiên cứu bởi Evans ở Anh vào năm 1965, với tỷ lệ 6,5/100.000 dân Kể từ đó, hàng năm các quốc gia đã có báo cáo cụ thể về tỷ lệ mắc bệnh này, với những số liệu đáng chú ý được công bố trong những năm gần đây.

Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc bệnh của các nghiên cứu ở châu Âu [79]

Tác giả Năm công bố Khu vực Năm nghiên cứu Tỷ lệ mắc

Các nghiên cứu ở châu Mỹ, tỷ lê ̣ mắc mới VLĐTTCM ở bắc Mỹ là 10 -

Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM cao nhất là 12 trường hợp trên 100.000 người, chủ yếu xảy ra ở độ tuổi 15-25, với nữ giới có tỷ lệ mắc cao hơn nam giới Đặc biệt, tỷ lệ mắc mới cao hơn ở các vùng phía Bắc so với phía Nam Tại châu Á, tỷ lệ mắc bệnh này thấp hơn châu Âu, tuy nhiên, tình hình đang gia tăng nhanh chóng tại Nhật Bản, Bắc Triều Tiên, Singapore, Hong Kong và miền Bắc Ấn Độ, những khu vực trước đây được cho là có tỷ lệ bệnh thấp.

Trong hai thập kỷ qua, tỷ lệ mắc bệnh tại Hong Kong đã tăng gấp 6 lần, cho thấy sự gia tăng đáng kể và sự khác biệt tỷ lệ mắc bệnh giữa các quốc gia, phụ thuộc vào chủng tộc.

Bảng 1.2 Tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở các quốc gia châu Á - trích dẫn [4]

Khu vực Năm Tỷ lệ

Theo ghi nhận của Tan YM, Ấn Độ là quốc gia có tỷ lệ bệnh nhân nhập viện cao nhất với 17,9/100.000 dân, tiếp theo là Trung Quốc với tỷ lệ 11,2/100.000 Malaysia có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn, chỉ đạt 3,7/100.000.

Nghiên cứu của Park SJ và CS chỉ ra rằng bệnh VLĐTTCM ở các nước phương Tây có hai đỉnh tuổi mắc bệnh, từ 20-39 và 50-79 Trong khi đó, tỷ lệ mắc bệnh ở các nước châu Á vẫn chưa được xác định rõ ràng Các tác giả cho rằng người châu Á có nhạy cảm di truyền cao, dẫn đến khả năng phát bệnh VLĐTTCM trong độ tuổi từ 20-39, tuy nhiên đỉnh tuổi thứ hai có thể thấp hơn so với các nước phương Tây.

Các nghiên cứu trước đây ở châu Âu, Bắc Mỹ và châu Á cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM giữa nam và nữ tương đương, nhưng gần đây, nam giới đã chiếm ưu thế với tỷ lệ lên đến 60% Tại Hàn Quốc và Nhật Bản, tỷ suất nam/nữ dao động từ 1,67:1 đến 2,9:1 Một nghiên cứu gần đây từ khu vực Châu Á Thái Bình Dương cũng xác nhận rằng tỷ lệ mắc bệnh VLĐTTCM ở nam giới vượt trội hơn hẳn.

Bảng 1.3 Tỷ lệ giới tính và độ tuổi mắc bệnh ở một số nghiên cứu

Tác giả Tuổi trung bình

Bệnh VLĐTTCM, trước đây hiếm gặp, đang có xu hướng gia tăng trong thời gian gần đây Hiện tại, chưa có tài liệu nào công bố một cách hệ thống về bệnh này, cho thấy sự thiếu quan tâm trong nghiên cứu bệnh VLĐTTCM tại Việt Nam Do đó, cần tiến hành điều tra và nghiên cứu cụ thể về tỷ lệ hiện mắc của bệnh VLĐTTCM trong những năm tới để hiểu rõ hơn về dịch tễ học của nó.

Nghiên cứu cho thấy bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam và nữ tương đương nhau Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hiền, độ tuổi mắc bệnh thấp nhất là 23 và cao nhất là 58.

Nguyễn Văn Dũng, 32-74 tuổi, cho thấy rằng nữ giới mắc bệnh chiếm ưu thế hơn nam giới theo một số nghiên cứu Bảng dưới đây trình bày kết quả nghiên cứu về tuổi tác và giới tính của bệnh VLĐTTCM.

Bảng 1.4 Tỷ lệ tuổi và giới mắc bệnh qua một số nghiên cứu

Ta ́c giả Năm công bố

Vũ Văn Khiên và CS [12] 2011 2005-2010 46,3± 15,6 1,19

Lê Thị Kim Liên [4] 2015 2013-2014 42,9±10,6 1/1,29 Phạm Văn Dũng [11] 2015 2014-2015 51,2± 12,4 1/1,2 Mai Đình Minh [1] 2017 2014-2016 49 ± 14,6

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng viêm loét đại trực tràng chảy máu

* Các triệu chứng tại đường tiêu hóa:

Triệu chứng thường gặp nhất của bệnh lý liên quan đến tiêu hóa bao gồm đau bụng, tiêu chảy liên tục có máu và/hoặc chất nhầy trong phân Đau bụng có thể xuất hiện dưới dạng đau quặn kèm theo mót rặn nếu tổn thương ở trực tràng, hoặc đau hố chậu trái nếu tổn thương ở đại tràng sigma hoặc đại tràng xuống Ngoài ra, đau có thể lan tỏa khắp bụng hoặc dọc theo khung đại tràng Đại tiện phân máu là triệu chứng chính, trong đó bệnh nhân nhẹ có thể chỉ đại tiện phân lỏng hoặc bán lỏng 1-2 lần/ngày kèm theo ít máu, trong khi bệnh nhân nặng có thể đại tiện nhiều lần với phân lỏng có máu, mủ và đau bụng dữ dội.

Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân viêm loét đại tràng thể cấp tính thường có triệu chứng rối loạn phân, với tỷ lệ cao xuất hiện máu và nhày trong phân Kết quả đánh giá mức độ bệnh và vị trí tổn thương được trình bày trong bảng dưới đây.

Bảng 1.5 Biểu hiện triệu chứng lâm sàng qua một số nghiên cứu

Tác giả Sốt Sút cân Đau bụng

Bảng 1.6 Đánh giá mức độ bệnh thông qua một số nghiên cứu

Tác giả Nhẹ Vừa Nặng

* Cá c triê ̣u chứng ngoài đường tiêu hóa:

Bệnh nhân bị VLĐTTCM có thể gặp các triệu chứng ngoài ruột, liên quan đến nhiều cơ quan khác, với tần suất lâm sàng dao động từ 6% đến 47%.

Khoảng 40% bệnh nhân viêm loét đại tràng (VLĐTTCM) có biểu hiện triệu chứng ngoài ruột Những bệnh lý ngoài ruột này bao gồm viêm khớp, loét miệng, loãng xương, viêm xơ đường mật tiên phát, viêm màng bồ đào, viêm mủ da hoại thư và huyết khối tĩnh mạch sâu Việc phát hiện sớm các triệu chứng ngoài ruột không chỉ giúp theo dõi tiến trình lâm sàng của bệnh mà còn cải thiện hiệu quả của liệu pháp điều trị.

Jiang X đã phân tích đặc điểm bệnh VLĐTTCM trên tổng số 10218 bệnh nhân được báo cáo trong các tài liệu y văn Trung Quốc Kết quả cho thấy gặp 6,1% bệnh nhân có triệu chứng ngoài ruột [52]

Nghiên cứu của Camarillo GF trên 40 bệnh nhân VLĐTTCM cho thấy tỷ lệ mắc các bệnh lý liên quan như sau: 73,0% bệnh nhân bị bệnh khớp, 13,0% mắc viêm xơ chai đường mật nguyên phát, 6,7% bị ban đỏ nút, 20,0% viêm khớp cùng chậu và 6,7% mắc viêm da mủ hoại thư.

Nghiên cứu của Ozin Y và cộng sự trên bệnh nhân viêm loét đại tràng tại Thổ Nhĩ Kỳ cho thấy tỷ lệ mắc các bệnh lý khớp là 3,0% đối với bệnh khớp cấp tính, 1,2% cho viêm khớp cùng chậu, 1,0% cho bệnh cột sống cứng khớp, và 0,2% cho ban đỏ Đặc biệt, không ghi nhận trường hợp viêm màng mạch nhỏ nào trong nhóm bệnh nhân này.

Nghiên cứu của Qureshi M và CS đã phân tích 54 bệnh nhân bị viêm khớp liên quan đến viêm lộ tuyến tử cung mãn tính, trong đó ghi nhận 5 trường hợp viêm khớp, 2 trường hợp viêm màng mạch nhỏ, và 2 trường hợp viêm khớp cùng chậu Ngoài ra, có 3 bệnh nhân mắc viêm khớp một bên tại khớp gối, trong khi không có trường hợp nào được phát hiện có viêm cột sống dính khớp.

1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.2.2.1 Đặc điểm huyết học, sinh hóa và miễn dịch

Các xét nghiệm trong bệnh VLĐTTCM thường không đặc hiệu, nhưng chúng có khả năng phản ánh mức độ nghiêm trọng của chảy máu và viêm, cũng như hiệu quả điều trị sau mỗi đợt.

Bạch cầu đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch, bao gồm bạch cầu hạt, bạch cầu ái kiềm và ái toan Những kháng nguyên kết hợp với kháng thể dễ bị tiêu diệt bởi bạch cầu hạt trung tính, loại bạch cầu này có khả năng bắt và tiêu diệt vi khuẩn, đồng thời tập trung tại các ổ viêm và tiết ra các yếu tố hòa tan để điều hòa hoạt động của các tế bào khác Do đó, số lượng bạch cầu có thể tăng lên khi có nhiễm trùng hoặc phản ứng viêm trong các bệnh tự miễn.

- Xét nghiê ̣m về CRP và máu lắng:

Các dấu hiệu sinh học đã được nghiên cứu tại Hoa Kỳ để đánh giá hoạt động của bệnh, trong đó CRP là một marker truyền thống quan trọng CRP được chứng minh là một chỉ số hiệu quả trong việc dự đoán quá trình và kết quả của bệnh VLĐTTCM Tuy nhiên, chỉ có 51% bệnh nhân có nồng độ CRP cao tương ứng với mức hoạt động được xác định qua nội soi đại tràng, cho thấy rằng CRP có thể bổ sung khả năng đánh giá lâm sàng viêm niêm mạc trong giai đoạn hoạt động.

Nghiên cứu của Chang S và CS cho thấy mức CRP tăng từ 4 đến 6 tháng trước khi tái phát là dấu hiệu cảnh báo quan trọng cho việc điều chỉnh phương pháp điều trị Việc theo dõi VLĐTTCM là cần thiết nhằm giảm thiểu các triệu chứng lâm sàng.

[21] Khi nồ ng độ CRP ở ngưỡng cao sẽ hữu ích cho việc xác định giai đoa ̣n hoạt đô ̣ng của bê ̣nh trên nội soi [36]

Nghiên cứu của Dolar E (1998) cho thấy số lượng bạch cầu trung bình trong 1mm³ máu, CRP và máu lắng đều tăng cao ở bệnh nhân mắc bệnh VLDDTTCM, với giá trị lần lượt là 8894 ± 4467 và 71,0 ± 5,1, so với nhóm chứng là 7,2 ± 2,5 và 71,0 ± 34,6 Ngoài ra, nghiên cứu của Lê Thị Kim Liên và Mai Đình Minh cũng xác nhận sự gia tăng đáng kể của CRP trong tình trạng này.

Tốc độ máu lắng là một chỉ số quan trọng trong việc đánh giá phản ứng viêm và giúp làm rõ hội chứng viêm Mặc dù không xác định chính xác nguồn gốc của hội chứng này, xét nghiệm này được sử dụng để theo dõi mức độ viêm trong nhiều bệnh lý Đây là một xét nghiệm nhạy nhưng không đặc hiệu, với tốc độ máu lắng tăng lên khi có tình trạng viêm, hoại tử tổ chức hoặc phản ứng viêm mạnh.

- Albumin và kali huyết thanh:

Albumin huyết thanh có thể giảm do mất máu hoặc mất albumin qua niêm mạc ruột bị tổn thương, đặc biệt trong các trường hợp tổn thương lan rộng.

Cơ chế bê ̣nh sinh bê ̣nh viêm loét đa ̣i trực tràng chảy máu

Bệnh viêm loét đại tràng tự miễn (VLĐTTCM) có nguyên nhân chưa rõ ràng, nhưng được biết đến với sự tác động của phản ứng viêm liên quan đến các cytokine gây tổn thương niêm mạc đại tràng Biểu hiện của bệnh là kết quả của sự tương tác giữa yếu tố gen, môi trường và hoạt động liên tục của hệ miễn dịch niêm mạc ruột Niêm mạc của bệnh nhân Crohn chủ yếu bị chi phối bởi tế bào lympho CD4 với phenotype Th1, sản xuất Interferon và IL-2 Trong khi đó, niêm mạc của bệnh nhân VLĐTTCM lại bị chi phối bởi tế bào lympho CD4 với phenotype Th2, sản xuất yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) và IL-5, nhưng không có IL-4.

Đáp ứng miễn dịch bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau, chủ yếu là tế bào lympho, tế bào viêm và các tế bào tạo máu khác.

Những tương tác phức tạp xảy ra giữa các tế bào này với nhau được thực hiện thông qua một nhóm các protein được gọi chung là các cytokin

Cytokin gắn vào thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào đích, khởi động các con đường dẫn truyền tín hiệu bên trong tế bào và dẫn đến thay đổi biểu hiện gen Tế bào đích được xác định bởi sự hiện diện của các thụ thể này Ái lực giữa cytokine và thụ thể rất cao, với hệ số phân tách dao động từ 10^-10 đến 10^-12 M, cho phép cytokin có tác động sinh học ngay cả ở nồng độ cực thấp, đến mức picomole.

Cytokin là protein hoặc glycoprotein được sản xuất bởi nhiều tế bào, có khả năng điều hòa và tăng cường phản ứng miễn dịch, viêm, cùng với việc hỗ trợ quá trình tạo máu Chúng đóng vai trò quan trọng trong khả năng chống lại nhiễm trùng và ung thư của cơ thể Tuy nhiên, khi sản xuất ở mức độ bất thường, cytokin có thể gây ra các bệnh lý Hai đặc điểm chung của cytokin là được sản xuất với lượng rất nhỏ nhưng có tác dụng lớn và chỉ được sản xuất từ các tế bào đã được kích thích.

Hình 1.1 Sơ đồ sản xuất một số cytokin

Các cytokine như IL-1 và TNF-α tác động hiệp đồng lên nhiều loại tế bào, bao gồm lympho T, lympho B, đại thực bào và tế bào tủy xương IL-6 kết hợp với TNF và IL-1 để kích thích sự phát triển của tủy xương, đồng thời phối hợp với IL-2 để thúc đẩy hệ miễn dịch dịch thể và tăng cường sản xuất kháng thể.

Cytokin được xác định là những protein giống hormon, có trọng lượng phân tử thấp, được sản xuất chủ yếu bởi lympho bào hoạt hóa và đại thực bào

Ngoài ra còn được sản xuất bởi một số tế bào khác như tế bào thần kinh, biểu bì, nguyên bào xơ, biểu mô tuyến,…

Các cytokin được sản xuất từ tế bào lympho gọi là lymphokin và từ đại thực bào gọi là monokin Chúng hoạt động theo ba kiểu chính: tự tiết (autocrine), cận tiết (paracrine) và nội tiết (endocrine) Cytokin tự tiết bám lên chính tế bào đã sản xuất ra chúng, trong khi cytokin cận tiết tác động lên các tế bào lân cận Cytokin nội tiết có khả năng tác động lên các tế bào ở xa Chúng điều hòa cường độ và thời gian của đáp ứng miễn dịch bằng cách kích thích hoặc ức chế sự tăng sinh của các tế bào khác, cũng như điều chỉnh sự tiết các kháng thể hoặc cytokin khác.

1.3.3 Vai trò của một số cytokin

Cytokin đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự phát triển của các tế bào miễn dịch và một số loại cytokin có thể tác động trực tiếp lên chính các tế bào đã sản xuất ra chúng Ngoài ra, nhiều cytokin còn có ý nghĩa quan trọng trong sinh lý bệnh của một số căn bệnh.

Cytokin có khả năng tác động theo nhiều cách khác nhau, bao gồm đa dụng (pleiotropy), khi các cytokin tạo ra các hoạt tính sinh học khác nhau trên các tế bào đích khác nhau; đồng dụng (redundancy), nghĩa là nhiều cytokin khác nhau có thể thực hiện chức năng tương tự, gây khó khăn trong việc xác định hoạt tính sinh học cụ thể của một loại cytokin; hiệp đồng (synergy), khi hai cytokin kết hợp tác động, tạo ra hiệu quả lớn hơn tổng của từng cytokin tác động riêng lẻ; và đối kháng (antagonism), khi một cytokin ức chế tác động của một cytokin khác.

Hoạt động của cytokine trên tế bào đích sẽ điều chỉnh sự xuất hiện của thụ thể cytokine và kích thích sản xuất các cytokine mới, tạo ra một phản ứng dây chuyền Đáp ứng đặc hiệu của lympho bào đối với kháng nguyên sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính của nhiều loại tế bào cần thiết cho đáp ứng miễn dịch hiệu quả Chẳng hạn, cytokine từ tế bào Th sẽ tác động đến tế bào B, tế bào Tc, tế bào diệt tự nhiên (NK), đại thực bào, bạch cầu hạt và tế bào gốc tạo máu, từ đó kích hoạt toàn bộ hệ thống miễn dịch.

Cytokin đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể, thể hiện qua số lượng và chức năng của chúng trong việc điều hòa tương tác giữa các tế bào miễn dịch Nghiên cứu gần đây về cytokin trong bệnh VLĐTTCM đã chỉ ra sự gia tăng nồng độ của một số cytokin như TNF-α, IL-6 và IL-8 so với người khỏe mạnh, đồng thời liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh.

Yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) được phát hiện bởi Carswell vào năm 1975 trong nghiên cứu về các yếu tố gây hoại tử khối u TNF-α có khả năng tiêu diệt tế bào u, nhưng cũng gây ra các triệu chứng như sốt, tổn thương tế bào và suy kiệt cơ thể, thường gặp ở bệnh nhân ung thư.

TNF- được sản xuất chủ yếu từ đại thực bào và bạch cầu đơn nhân

Các tế bào như tế bào NK, tế bào u hắc tố và một số tế bào ung thư cũng đóng vai trò trong quá trình này Sau khi được sản xuất, chúng đi vào máu và đến các mô, cơ quan khác Chất này là yếu tố chủ lực kích hoạt phản ứng viêm bằng cách tương tác tích cực với các cytokin như IL-1, IL-6 và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF), do đó, nó có vai trò quan trọng trong đáp ứng viêm Đặc biệt, chất này cũng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa phản ứng miễn dịch viêm tại chỗ.

TNF-α ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể nhờ vào hai đặc tính chính: kích thích tăng trưởng và ức chế quá trình tăng trưởng.

TNF-α có khả năng tự điều tiết và ở nồng độ thấp, nó thúc đẩy quá trình sửa chữa và thay thế các mô bị tổn thương hoặc lão hóa bằng cách kích thích sự phát triển của nguyên bào sợi.

TNF-α có khả năng gây độc trực tiếp cho tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến tế bào bình thường, đồng thời đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển đáp ứng viêm, giúp "thanh lọc" các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể Cùng với IL-1, TNF-α tác động lên nhiều loại tế bào như tế bào T, tế bào B, bạch cầu đa nhân trung tính, nguyên bào sợi, tế bào nội mô và tế bào tuỷ xương, kích thích các tế bào này tiết ra nhiều yếu tố cần thiết cho đáp ứng viêm Tuy nhiên, sản xuất TNF-α cũng có thể trở thành con dao hai lưỡi, dẫn đến những phản ứng có hại và thậm chí gây tử vong.

Các nghiên cứu cytokin ở bệnh viêm loét đại tràng chảy máu trên thế giơ ́ i và Viê ̣t Nam

Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu các mối liên hệ giữa nồng độ một số cytokine và các đặc điểm lâm sàng, điều này chưa được đề cập trong nhiều nghiên cứu trước đây.

Năm 2006, Umehara Y và cộng sự đã nghiên cứu nồng độ TNF-α, IL-6, IL-8 và các phân tử kết dính Kết quả cho thấy rằng sau điều trị, nồng độ IL-6 và IL-8 giảm đáng kể, ngay cả khi mức độ bệnh được cải thiện, trong khi TNF-α hầu như không có sự thay đổi mặc dù bệnh vẫn đang ở giai đoạn hoạt động.

Năm 2007, nghiên cứu của Olsen T và cộng sự đã chỉ ra rằng nồng độ TNF-α tăng đáng kể ở bệnh nhân so với nhóm chứng, đặc biệt là ở những bệnh nhân có mức độ trung bình và nặng.

Năm 2009, Szkaradkiewicz A nghiên cứu các cytokin tiền viêm và IL-

Một nghiên cứu đã được thực hiện với 15 người khỏe mạnh, 20 bệnh nhân viêm loét đại tràng (VLĐTTCM), 12 bệnh nhân Crohn và 15 bệnh nhân ung thư đại tràng Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân VLĐTTCM có nồng độ IL-10 cao hơn đáng kể so với nhóm khỏe mạnh Ngoài ra, các cytokine TNF-α và IL-1β cũng tăng cao so với nhóm chứng, trong khi IL-6 tăng gấp 8 lần và IL-8 tăng gấp 3 lần so với nhóm này Một nghiên cứu khác về cytokine trên các mảnh sinh thiết ruột của 44 bệnh nhân không được điều trị và 28 người khỏe mạnh đã cho thấy mức mRNA có sự khác biệt rõ rệt.

Nồng độ TNF-α ở nhóm bệnh nhân viêm lồi đốt tủy tế bào mỡ (VLĐTTCM) cao hơn đáng kể so với nhóm chứng, đặc biệt là ở những bệnh nhân có mức độ bệnh từ vừa đến nặng, cho thấy sự tương quan với mức độ nghiêm trọng của bệnh Bên cạnh đó, sự khác biệt về nồng độ IFN-γ, IL-18, IL-4 và IL-10 cũng được ghi nhận giữa nhóm bệnh và nhóm chứng.

Năm 2014, nghiên cứu của Takac B và các cộng sự đã chỉ ra rằng IL-6 huyết thanh có vai trò quan trọng trong 100 bệnh nhân IBD và 71 người hiến máu, với các tiêu chí lâm sàng được đánh giá theo Truelove-Witt Các tác giả nhận thấy IL-6 liên quan chặt chẽ đến hoạt động kháng viêm ở bệnh IBD Tương tự, nghiên cứu của Rana SV và các cộng sự cũng cho thấy nồng độ IL-6, IL-8, TNF-α và IL-10 huyết thanh ở 120 bệnh nhân VLĐTTCM cao hơn đáng kể so với nhóm chứng (p 10 năm

- Các triệu chứng toàn thân:

+ Sốt: chia 3 mức theo Langan RC [63] (nhẹ: không sốt, vừa: sốt 37 0 2

+ Sút cân: dựa vào mức độ sút cân tính theo trọng lượng cơ thể của Langan RC [63] chia 3 mức (nhẹ: không sút cân, vừa: sút cân 1-10%, nặng: sút cân > 10%)

+ Đại tiện phân máu nhiều lần trong ngày Rối loạn phân Tính chất phân bao gồm: lỏng lẫn nhày, dây máu, máu đỏ tươi, máu đỏ thẫm

+ Số lần đại tiện: được chia 3 mức độ theo Langan RC (nhẹ: < 4 lần/ ngày; vừa: 4 - 6 lần/ ngày; nặng: > 6 lần/ ngày) [63]

+ Mức độ thiếu máu: chúng tôi chia 3 mức là nhẹ, vừa và nặng [10]

Mức độ bệnh được phân loại thành ba cấp độ dựa trên chỉ số Hb: nhẹ (Hb từ 90 - dưới 120 g/l), vừa (Hb từ 60 - dưới 90 g/l) và nặng (Hb dưới 60 g/l) Phân loại này tuân theo tiêu chí của Sutherland [99].

(cá ch ghi điểm cho các mức độ được trình bày cụ thể ở phần các tiêu chuẩn dù ng trong nghiên cứu).

Trong nghiên cứu này, chúng tôi áp dụng tiêu chuẩn phân loại mức độ của Sutherland do tính dễ áp dụng và sự phổ biến trong các nghiên cứu trước đó Có rất nhiều tiêu chuẩn đánh giá mức độ, nhưng Sutherland được chọn vì nó đã được sử dụng rộng rãi và chứng minh hiệu quả trong việc phân loại.

- Công thức máu: dựa vào phân loại mức độ mất máu [2] chúng tôi chia các mức giảm đối với hồng cầu, Hb

+ Hồng cầu chia bình thường và 2 mức giảm (> 3 x 10 12 /l; 2,5 - 3 x

+ Hb: chia bình thường và 3 mức giảm (nhẹ: Hb từ 90 - < 120 g/l, vừa: Hb từ 60 - < 90 g/l, nặng: Hb dưới 60 g/l)

+ Số lượng bạch cầu: dựa vào giá trị bình thường [6], chia 2 mức tăng và bình thường (≥16 G/l, >10 - 15 G/l và ≤ 10 G/l)

- Máu lắng 1giờ: chia mức tăng và bình thường (>20 mm/h và ≤ 20 mm/h)

* Các xét nghiệm sinh hóa

Các xét nghiệm sinh hóa được tiến hành tại khoa Sinh hóa Bệnh viện Bạch Mai trên hệ thống máy sinh hóa - miễn dịch Cobas 8000 của hãng Roche

- CRP: chia mức tăng và bình thường (> 1 mg/dL và  1 mg/dL)

- Albumin: chia 2 mứ c giảm và bình thường(bình thường 43 - 51g/l, giảm vừa 30 - 0,05: Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê + p < 0,05: Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

+ p < 0,01 và p < 0,001: sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê

Phân tích hồi quy đơn biến với các phân phối không chuẩn có thể được thực hiện bằng cách sử dụng hệ số tương quan Spearman Để xác định xem hai tổng thể có tương quan với nhau hay không, cần sử dụng bảng đánh giá hệ số tương quan.

|Hệ số Spearman’s| ≥ 0,7: tương quan rất chặt chẽ

|Hệ số Spearman’s| = 0,5 - 0,7: tương quan khá chặt chẽ

|Hệ số Spearman’s| = 0,3 - 0,5: tương quan mức độ vừa

|Hệ số Spearman’s| < 0,3 tương quan ít chặt chẽ

|Hệ số Spearman’s|: (>0): tương quan thuận

|Hệ số Spearman’s|: (10-15 chiếm tỷ lê ̣ 24,4%; >15 chiếm tỷ lê ̣ 10,3%

Bảng 3.4 Đặc điểm các yếu tố viêm Đă ̣c điểm n Tỷ lê ̣ Trung bình

Má u lắng 1h(mm/h) nx

Phân tích bằng test kiểm định Man-Whitney thấy:

- Chỉ số CRP > 1 mg/dL chiếm tỷ lệ 42,3%, trung bình là 2,84 ± 3,03và nồng độ CRP cao nhất là 14,79 mg/dL

- Có 67,9% bệnh nhân có máu lắng 1h >20 mm/h, trung bình là 32,18 ± 20,56 và tốc độ máu lắng cao nhât là 85 mm/h

Bảng 3.5 Đặc điểm kali và albumin Đă ̣c điểm n Tỷ lê ̣ Trung bình

Phân tích bằng test kiểm định Man-Whitney thấy:

- Bệnh nhân có kali huyết thanh từ 2,6 - 3,4 mmol/l chiếm tỷ lê ̣ 44,9%, kali máu dưới ≤2,5 mmol/l chiếm tỷ lê ̣ 2,6%

Nồng độ albumin huyết thanh khi điện di protein bằng phương pháp miễn dịch cố định cho thấy tỷ lệ albumin trong các mức nồng độ khác nhau: từ 30 - 34,9 g/l chiếm 6,4% và dưới 30 g/l cũng chiếm 6,4%.

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm điện di protein huyết thanh

Nhận xét cho thấy rằng hầu hết các bệnh nhân đều có sự gia tăng các thành phần protein sau khi được điện di bằng phương pháp miễn dịch cố định, với tỷ lệ γ chiếm ưu thế nhất, tiếp theo là α2.

- γ tăng chiếm tỷ lệ cao nhất là 89,7%

- α2 tăng chiếm tỷ lệ 88,5% và giảm α2 là 3,8%

- α1 tăng chiếm tỷ lệ cao là 82,1%, giảm α1 là 1,3%

- β tăng chiếm tỷ lệ 57,7% và β giảm là 2,6%

Biểu đồ 3.7 cho thấy mức độ mất máu dựa trên nồng độ huyết sắc tố Cụ thể, 51,3% bệnh nhân được đánh giá là thiếu máu mức độ nhẹ, 20,5% ở mức độ vừa, và 28,2% bệnh nhân có tình trạng thiếu máu nặng.

Bảng 3.6 Phân loa ̣i vị trí theo Montreal và hình ảnh tổn thương đại trực tràng trên nội soi

Vị trí và hình ảnh tổn thương nx Tỷ lệ

Vị trí Đại tràng toàn bộ 41 52,6 Đại tràng trái 26 33,3

Mất cấu trúc mạch máu dưới niêm mạc 78 100

Niêm mạc phù nề xung huyết 78 100

- Tổn thương đại tràng toàn bộ chiếm tỷ lệ cao nhất 52,6%, đại tràng trái chiếm tỷ lệ 33,3%, trực tràng chiếm tỷ lê ̣ 14,1%

- Mất mạng máu bình thường dưới niêm mạc và niêm mạc phù nề xung huyết gặp 100%, loét nông và có giả mạc chiếm 74%, giả polyp gặp 38,5%

Bảng 3.7 Phân loại giai đoạn hoạt động VLĐTTCM trên nội soi theo

Giai đoạn trên nội soi n Tỷ lệ

Trong nghiên cứu, bệnh nhân được phân loại theo giai đoạn bệnh, trong đó giai đoạn 3 chiếm tỷ lệ cao nhất với 84,6%, trong khi giai đoạn 2 chỉ chiếm 15,4%.

Bảng 3.8 Phân loa ̣i mức độ bệnh theo Surtheland

Nhận xét: Có 33,3% bệnh nhân ở mức độ nặng, 41,0% bệnh nhân ở mức độ vừa, mức độ nhẹ găp 25,6%

Bảng 3.9 Đặc điểm mô bệnh học theo Nottingham Đặc điểm n Tỷ lệ

Cấu trúc Không đều, chia nhánh khe tuyến khu trú 5 6,7

Không đều, chia nhánh khe tuyến lan tỏa 70 89,7

Giảm số lượng khe tuyến/teo 75 96,2

Khu trú hoặc chắp vá: 7 9,3

Tương bào, lympho bào nằm ở vùng đáy khe tuyến 75 96,2

Viêm xuyên niêm mạc lan tỏa 66 88,0

Trong mô đệm niêm mạc 70 93,3

Khu trú (1 hoặc 2 ổ) trong biểu mô khe tuyến 41 54,7

Lan tỏa trong biểu mô khe tuyến 8 10,7 Áp xe khe tuyến 15 20,0

Dịch rỉ bạch cầu đa nhân 25 33,3

Thayđổi biểu mô Bị bào mòn (trợt)/loét 70 93,3

Dị sản tế bào Paneth 0 0

T h ay đ ổi p h ối h ợp b iểu mô Tăng lympho nội biểu mô 1 1,3

Tăng colagen dưới biểu mô 1 1,3

Hình ảnh mô bệnh học VLĐTTCM có nhiều thay đổi:

Cấu trúc của tuyến lan tỏa đã thay đổi với sự không đều trong việc chia nhánh các khe tuyến (89,7%) và giảm số lượng khe tuyến/teo (96,2%) Viêm mạn tính được ghi nhận với sự xâm nhập của bạch cầu lympho và tương bào tại vùng đáy niêm mạc (96,2%), trong khi không phát hiện thấy u hạt.

Bạch cầu đa nhân xâm nhập chủ yếu ở mô đệm niêm mạc và khe tuyến, với tỷ lệ lần lượt là 93,3% và 54,7% Tình trạng áp xe ở khe tuyến ghi nhận 20,0%, trong khi dịch rỉ bạch cầu đạt 33,3% Biểu mô có sự thay đổi rõ rệt, chủ yếu là tình trạng bào mòn/loét và mất chất mucin, với tỷ lệ 93,3% và 96,2%.

Thay đổi phối hợp ở biểu mô: tăng lympho bào nội biểu mô và tăng collagen dưới biểu mô chiếm 1,3%

Bảng 3.10 Độ hoạt động của viêm trên mô bệnh học theo Geboes và CS

Nhận xét: Tỷ lê ̣ bê ̣nh nhân ở đô ̣ 3 chiếm tỷ lê ̣ cao nhất là 39,7%, sau đó đến đô ̣ 1 là 30,8%, không có ca ở đô ̣ 4

Bảng 3.11 Đặc điểm các globulin miễn dịch

Nồng độ IgE tăng cao chiếm 70,5%, với mức cao nhất đạt 2500,00 mg/dL Ngoài ra, có 5,1% bệnh nhân cho thấy sự gia tăng của IgA, IgG và IgM khi được phân tích bằng test kiểm định Man-Whitney.

Bảng 3.12 Nồng độ một số cytokin ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng

Nồng độ cytokine trong huyết thanh của bệnh nhân viêm lồng ngực tắc nghẽn mãn tính (VLĐTTCM) cao hơn so với người khỏe mạnh, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở các chỉ số TNF-α, IL-1β, IL-6 và IL-8, được phân tích bằng phương pháp Man-Witney.

- Không có sự khác biệt IL-10 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Bảng 3.13 Mối liên quan giữa sút cân với vi ̣ trí tổn thương đa ̣i trực tràng

Nhẹ Vừ a Nặng Tổng n % n % n % n % Đa ̣i tràng toàn bô ̣ 12 15,4 25 32,1 4 5,1 41 100 Đa ̣i tràng trái 6 7,7 17 21,8 3 3,8 26 100 Trực tràng 6 7,7 5 6,4 0 0,0 11 100

Tình trạng sút cân không có ảnh hưởng đến các vị trí tổn thương của đại trực tràng, như được kiểm tra bằng phương pháp Fisher’s Exact Test.

Bảng 3.14 Nồng độ CRP, máu lắng tương ứng với các mức độ bệnh theo

Nhận xét: Có sự khác biê ̣t về CRP và máu lắng ở giữa mức đô ̣ nhe ̣ và vừa (p< 0,005 và p< 0,05) khi phân tích bằng test Kruskal - Wallis

Bảng 3.15 Nồng độ huyết sắc tố tương ứng với các mức độ bệnh theo

Hb (nx) 136,50 (120 – 170) 127,50 (89 -149) 90,50 (50 -132) p* PNhẹ - Vừa < 0,005; PVừa – Nặng < 0,001

Nhận xét: Có sự khác biệt về trung bình Hb giữa mức độ nhe ̣ và vừa (p <

0,005), giữa mức đô ̣ vừa và nă ̣ng (p