(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phát hiện đột biến gen và kết quả điều trị cường insulin bẩm sinh ở trẻ em

T Ổ NG QUAN

M ộ t s ố định nghĩa

- CIBS là một tình trạng mất điều hoà bài tiết insulin của tế ào β tiểu đảo tụy, gây bài tiết insulin không thích hợp và hạ glucose máu [9]

- Hạ glucose máu ở trẻ em là sự giảm nồng độ glucose trong máu xuống dưới mức ình thường (dưới mức 3,3-3,6 mmol/l) [10]

- Hạ glucose máu ở trẻsơ sinh khi glucose máu < 2,75mmol/l) [11].

Nguyên nhân h ạ glucose máu ở tr ẻ sơ sinh

Nguyên nhân gây hạ glucose máu trẻ sơ sinh [11]:

- Mẹ bị đái tháo đường (13,6%)

- Cường insulin ở trẻ sơ sinh (1,9%)

T ụ y n ộ i ti ế t và bài ti ế t insulin

Tụy nội tiết chứa các tiểu đảo Langerhans nhỏ, mỗi tiểu đảo chỉ khoảng 0,3 mm và được bao quanh bởi nhiều mao mạch Trong mỗi tiểu đảo có ba loại tế bào chính: tế bào alpha, beta và delta, với sự khác biệt về cấu trúc hình thái và tính chất bắt màu khi nhuộm.

- Tế bào beta chiếm tổng số 60% các loại tế bào Loại tế bào này nằm ở giữa các tiểu đảo và bài tiết insulin

- Tế bào alpha chiếm 25%, bài tiết glucagon

- Tế bào delta chiếm khoảng 10%, bài tiết somatostatin

- Một số ít tế ào khác được gọi là tế bào PP, bài tiết một hormon chưa rõ chức năng và được gọi là polypeptid của tụy

1.3.2 Điề u hòa bài ti ế t insulin Vai trò kênh K ATP trong điều hòa glucose và bài tiết insulin

Kênh kali nhạy cảm ATP (kênh KATP) đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa giải phóng insulin từ tế bào β của tiểu đảo tụy Kênh KATP được cấu thành từ 8 tiểu đơn vị, chia thành hai nhóm: 4 tiểu đơn vị lót mặt trong, mã hóa bởi gen KCNJ11, và 4 tiểu đơn vị có ái lực cao với sulfonylurea receptor 1 (SUR1), được mã hóa bởi gen ABCC8.

Màng tế bào β của tiểu đảo tụy rất nhạy cảm với nồng độ glucose và acid amin Trong trạng thái bình thường, màng tế bào duy trì phân cực cao, với kênh KATP mở và được điều chỉnh bởi tỷ lệ ATP/ADP, trong khi kênh Canxi ở trạng thái đóng.

Khi nồng độ glucose trong máu tăng lên sau bữa ăn, glucose được vận chuyển vào tế bào β thông qua glucose transporter, một enzym không phụ thuộc insulin Tại đây, glucose nhanh chóng được phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate nhờ enzym glucokinase.

Glucose-6-phosphate được chuyển hóa thành pyruvate và tham gia vào chu trình Krebs để sản xuất ATP, làm tăng tỷ lệ ATP/ADP và ức chế SUR1 trên màng nguyên sinh chất Sự ức chế này dẫn đến việc đóng kênh KATP, gây tích tụ kali trong tế bào, dẫn đến khử cực màng tế bào và mở kênh canxi Canxi sau đó di chuyển vào trong tế bào, kích thích giải phóng insulin từ các hạt dự trữ Ngược lại, khi nồng độ glucose máu thấp, kênh KATP mở, kali thoát ra ngoài, làm tăng phân cực màng tế bào, đóng kênh canxi và ngăn chặn giải phóng insulin.

H ạ glucose máu do CIBS

1.4.1 D ị ch t ễ h ọ c Đây là một bệnh hiếm gặp Tỷ lệ mới mắc của CIBS trong quần thể nói chung là 1/50000 trẻ sinh ra sống Tỷ lệ này tăng lên tới 1/2500 ở những quần thể có kết hôn cùng huyết thống [8]

1.4.2 Nguyên nhân củ cường insu in ẩ sinh những trẻ ình thường không mắc CIBS, khi nồng độ glucose máu giảm < 3,3 mmol l thì insulin không được bài tiết Ngược lại, với bệnh nhân mắc CIBS, mối quan hệ giữa nồng độ glucose máu với bài tiết insulin bị phá vỡ, như vậy insulin vẫn tiếp tục được bài tiết trong khi hạ glucose máu Sự rối loạn mối quan hệ ình thường giữa nồng độ glucose máu với bài tiết insulin xảy ra có thể do đột biến của nhiều gen khác nhau, trong đó những đột biến gen gây ra bất thường về chức năng hoặc điều hòa kênh kali phụ thuộc ATP của tế bào β tụy là hay gặp nhất [14],[15]

Các nhà nghiên cứu đã xác định đột biến ở một trong 11 gen liên quan đến CIBS, bao gồm các gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11), các gen mã hóa enzym và protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2), và các yếu tố điều hòa như HNF4A, HNF1A, gen HK1 và PGM1 Khoảng 50% bệnh nhân CIBS có đột biến ở một trong các gen này, trong khi khoảng 50% trường hợp còn lại chưa xác định được đột biến Đến nay, đã có hơn 350 loại đột biến gen khác nhau được phát hiện gây ra CIBS, trong đó đột biến gây bất hoạt của gen là loại phổ biến nhất.

ABCC8 và gen KCNJ11 [6] Tỷ lệ CIBS do đột biến gen mã hóa kênh K ATP khác nhau ở các nước: Anh 25%, Na uy 33%, Đức 37%, Trung Quốc 58%,

Đột biến hoạt hóa của gen glutamate dehydrogenase (GLUD1) đứng thứ hai trong các nguyên nhân gây CIBS, thường xuất hiện ở bệnh nhân có cường insulin và tăng amoniac máu Khoảng 1,2% đến 2% trường hợp CIBS là do đột biến hoạt hóa của gen GCK, mã hóa cho glucokinase Ngược lại, đột biến bất hoạt của gen HNF4A gây ra CIBS thì hiếm gặp.

1.4.3 Cơ chế b ệ nh sinh c ủ độ t bi ế n gen gây CIBS

Các nhà khoa học hiện nay đã xác định rằng đột biến của một số gen là nguyên nhân gây ra CIBS Những đột biến gen này được tóm tắt trong hình 1.1, minh họa cho sự biến đổi của các gen liên quan đến việc tăng cường insulin.

The K ATP channel is encoded by BCC8, while Glutamate Dehydrogenase (GD) is encoded by GUD1 Additionally, Glucokinase (GC) is encoded by GC, and 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (D) is encoded by D Furthermore, Hepatocyte Nuclear Factor 4α (N4α) is also encoded by specific genes.

N 4 6 onocar boxylate transporter CT1 được mã hóa b i S C16 1 7 Uncoupling protein 2 (UCP2) Ức chế

Khử cực màng tế bào

Kênh canxi phụ thuộc điện thế

1.4.3.1 Đột biến gen mã hóa kênh K ATP

Gen ABCC8 gồm 39 exon, mã hóa cho protein SUR1 có 1582 acid amin

Gen KCNJ11 gồm 1 exon duy nhất mã hóa cho phân tử protein Kir6.2 gồm

390 acid amin Cả hai gen ABCC8 và KCNJ11 đều nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 11, vùng 15, ăng 1 (11p15.1) [25],[26]

Khi xảy ra đột biến bất hoạt ở gen ABCC8 hoặc KCNJ11, kênh KATP sẽ đóng liên tục, dẫn đến hiện tượng khử cực màng tế bào và kích thích quá trình bài tiết insulin.

Gen GLUD1 nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 10, vùng 23, ăng 3 (10q23.3) gồm 13 exon mã hóa cho enzym glutamate dehydrogenase (GDH) có 505 acid amin [33]

GDH được kích hoạt bởi leucine và ức chế bởi GTP Đột biến hoạt hóa GLUD1 làm giảm ức chế của GTP trên GDH, tăng cường hoạt động của GDH do leucine, dẫn đến tăng oxy hóa glutamate thành alpha ketoglutarate và amoniac, từ đó làm tăng tỷ lệ ATP/ADP trong tế bào β tụy Tỷ lệ ATP/ADP tăng kích thích đóng kênh KATP, gây khử cực màng tế bào và mở kênh canxi phụ thuộc điện thế, làm tăng canxi vào bào tương và kích thích giải phóng insulin Sự gia tăng hoạt động của GDH gây ra bài tiết insulin không thích hợp trong tế bào tụy, đồng thời tạo ra quá nhiều amoniac và giảm tổng hợp ure trong gan.

Gen glucokinase (GCK) nằm trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 7, vùng

Gen GCK, nằm trong vùng 15, ăng 1 - 3 (7p15.3- p15.1) và bao gồm 12 exon, mã hóa cho enzym glucokinase Glucokinase là enzym quan trọng trong việc phân giải glycogen và đóng vai trò chủ chốt trong tế bào β, nơi nó điều chỉnh tốc độ chuyển hóa glucose, ảnh hưởng đến sự bài tiết insulin được kích thích bởi glucose Những đột biến hoạt hóa của gen này có thể có tác động đáng kể đến chức năng insulin.

GCK làm giảm ngưỡng kích thích bài tiết insulin bởi glucose xuống 5 mmol/l, dẫn đến việc bài tiết insulin không phù hợp khi xảy ra hạ glucose máu, từ đó gây ra CIBS.

Đột biến hoạt hóa gen GCK gây ra hội chứng CIBS, trong khi đột biến bất hoạt dị hợp tử của gen này dẫn đến đái tháo đường ở người trẻ tuổi (MODY2) Ngoài ra, đột biến bất hoạt đồng hợp tử gen GCK gây ra đái tháo đường vĩnh viễn ở trẻ sơ sinh.

Gen HADH nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 4, vùng 22 - 26 (4q22-

Gen HADH, nằm trong ty thể, mã hóa enzym L-3 hydroxyacyl–coenzyme A dehydrogenase, có vai trò quan trọng trong quá trình β oxy hóa của acid béo Đột biến bất hoạt của gen này gây ra hội chứng CIBS, tuy nhiên, cơ chế phân tử liên quan đến những đột biến này vẫn chưa được hiểu rõ.

Gen SLC16A1 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 1 tại vị trí 1p13.2, bao gồm 5 exon xen kẽ với 4 intron Gen này mã hóa cho yếu tố vận chuyển monocarboxylat transporter 1 (MCT1).

MCT1 đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển lactat và pyruvat Dưới điều kiện bình thường, nồng độ lactat và pyruvat trong tế bào β rất thấp, không đủ để kích thích bài tiết insulin Tuy nhiên, khi có đột biến hoạt hóa của gen, tình hình có thể thay đổi.

SLC16A1 đóng vai trò quan trọng trong việc bộc lộ MCT1 ở tế bào β, cho phép hấp thu pyruvate, mà pyruvate này lại kích thích giải phóng insulin, mặc dù sau đó có thể xảy ra hạ glucose máu Khi trẻ em hoạt động thể chất trong điều kiện thiếu oxy, sự tích tụ lactat và pyruvate sẽ kích thích bài tiết insulin.

K ế t qu ả điề u tr ị CIBS

1.5.1 K ế t qu ả ki ể m soát glucose máu 1.5.1.1 Kết quả kiểm soát glucose máu bằng điều trị thuốc diazoxide

Kết quả điều trị bằng diazoxide ở bệnh nhân CIBS phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh Phân tích phân tử giúp dự đoán khả năng kiểm soát glucose máu, xác định xem bệnh nhân cần điều trị bằng thuốc hay phẫu thuật cắt tụy Những bệnh nhân không có đột biến gen thường có phản ứng tích cực với diazoxide.

Bệnh nhân CIBS do đột biến gen ABCC8 và KCNJ11 thì có 82% bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide, phải phẫu thuật cắt tụy [5]

Bệnh nhân CIBS do đột biến gen GLUD1 hoặc HADH hoặc HNF4A hoặc SLC16A1 hoặc UCP2, bệnh nhân thường đáp ứng tốt với điều trị bằng diazoxide [20],[97]

Bệnh nhân CIBS do đột biến gen glucokinase có thể có đáp ứng điều trị khác nhau Một số bệnh nhân phản ứng tốt với diazoxide, trong khi những người khác cần điều trị tích cực hơn, bao gồm sự kết hợp với octreotide hoặc thậm chí phẫu thuật cắt tụy.

1.5.1.2 Kết quả kiểm soát glucose máu bằng phẫu thuật cắt tụy

Khoảng 75% trường hợp không đáp ứng với điều trị nội khoa cần phẫu thuật cắt tụy Tỉ lệ cắt bỏ tụy có thể từ 5% đến 98%, tùy thuộc vào tình trạng bệnh lý là khu trú hay lan tỏa.

 Sau phẫu thuật thể lan tỏa

Theo nghiên cứu của Arnoux J.B và cộng sự, kiểm soát glucose máu sau phẫu thuật có thể không thể dự đoán, với khoảng 50% bệnh nhân gặp hạ glucose máu dai dẳng và 20% phát triển đái tháo đường phụ thuộc insulin Mặc dù tình trạng hạ glucose máu sau phẫu thuật thường dễ kiểm soát hơn, nhưng sau vài năm, nhiều bệnh nhân không còn gặp vấn đề này và chuyển sang đái tháo đường phụ thuộc insulin Ngược lại, nghiên cứu của Lord, K và cộng sự cho thấy ở bệnh nhân cắt tụy 98%, tỷ lệ hạ glucose máu kéo dài sau phẫu thuật là 41%, cần tiếp tục điều trị.

Mức độ rối loạn glucose máu và đái tháo đường là biến chứng lâu dài của CIBS, đặc biệt ở bệnh nhân có đột biến gen HNF4A hoặc những người đã trải qua phẫu thuật cắt tụy gần như toàn bộ Sau phẫu thuật, tỷ lệ đái tháo đường phụ thuộc insulin tăng dần, với 91% bệnh nhân phát triển tình trạng này sau 14 năm Do đó, việc theo dõi và đánh giá thường xuyên mức độ glucose máu là cần thiết, vì đái tháo đường có thể xuất hiện nhiều năm sau phẫu thuật.

Nghiên cứu của Beltrand và cộng sự trên 105 bệnh nhân bị CIBS cho thấy, sau khi phẫu thuật cắt tụy 95% – 98%, có 59% trường hợp cường insulin thể lan tỏa vẫn tiếp tục hạ glucose máu với triệu chứng lâm sàng nhẹ hoặc không có Tình trạng hạ glucose máu này thường dễ kiểm soát bằng thuốc và có thể hồi phục sau 5 năm Khoảng một phần ba bệnh nhân gặp hạ glucose máu trước khi ăn và tăng glucose máu sau khi ăn Đáng chú ý, 53% trường hợp có dấu hiệu tăng glucose máu ngay sau phẫu thuật, và tỷ lệ này tăng dần lên 100% sau 13 năm Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin tăng từ 19% ngay sau phẫu thuật lên 42% sau 8 năm và đạt 91% sau 14 năm.

Nghiên cứu của Arya, V B và cộng sự trên hơn 300 bệnh nhân CIBS cho thấy 45 bệnh nhân CIBS thể lan tỏa đã trải qua phẫu thuật cắt tụy gần như toàn bộ Kết quả sau phẫu thuật cho thấy 60% bệnh nhân gặp tình trạng hạ glucose máu dai dẳng cần can thiệp bằng thuốc, trong khi tỷ lệ bệnh nhân phát triển đái tháo đường phụ thuộc insulin lên tới 96% sau 11 năm.

 Sau phẫu thuật thể khu trú

Bệnh nhân mắc CIBS thể khu trú có tỷ lệ hồi phục hoàn toàn sau phẫu thuật trên 90% Hạ glucose máu hoặc tăng glucose máu sau phẫu thuật là hiện tượng hiếm gặp, nếu xảy ra thì thường chỉ ở mức nhẹ và thoáng qua.

Hạ glucose máu dai dẳng sau phẫu thuật có thể xảy ra nếu tổn thương không được cắt bỏ hoàn toàn hoặc có sự hiện diện của ổ khu trú thứ hai Nghiên cứu của Arnoux J.B và cộng sự cho thấy trong số 15 bệnh nhân bị CIBS thể khu trú phẫu thuật trong 3 năm, có 2 bệnh nhân cần phẫu thuật lần 2 do còn sót tế bào β bất thường hoặc tồn tại ổ tổn thương khu trú thứ hai hoặc thứ ba Dù đã trải qua phẫu thuật lần 2, những bệnh nhân này vẫn gặp tình trạng hạ glucose máu dai dẳng và cần điều trị thuốc tích cực.

Nghiên cứu của Beltrand và cộng sự cho thấy rằng bệnh nhân mắc CIBS thể khu trú sau phẫu thuật cắt tụy thường có mức glucose máu ổn định Sự thay đổi về glucose máu, dù là tăng hay giảm, rất hiếm gặp và thường chỉ diễn ra nhẹ nhàng và thoáng qua.

1.5.2 Ảnh hưở ng th ầ n kinh

Thương tổn não nặng có thể xảy ra do hạ glucose máu nặng và kéo dài ở trẻ sơ sinh, thường biểu hiện qua hôn mê và/hoặc co giật Tổn thương thùy chẩm là phổ biến nhất, nhưng vị trí và mức độ lan rộng của tổn thương não có thể khác nhau tùy thuộc vào tuổi và mức độ nghiêm trọng của hạ glucose máu Ở trẻ lớn, tình trạng hạ glucose máu thường ít nghiêm trọng hơn và ít gây thương tổn não hơn so với trẻ sơ sinh.

Nghiên cứu của Menni, F và cộng sự về tâm thần vận động ở 90 bệnh nhân CIBS cho thấy 26% bệnh nhân gặp di chứng trí tuệ, trong đó 8% bị thiểu năng trí tuệ nặng Tỷ lệ di chứng nặng về trí tuệ ở nhóm có dấu hiệu lâm sàng từ sơ sinh là 11%, trong khi nhóm xuất hiện muộn hơn chỉ là 3% Nhóm bệnh nhân phẫu thuật có tỷ lệ di chứng nặng là 10%, so với 4% ở nhóm không phẫu thuật Không có sự khác biệt về di chứng giữa bệnh nhân CIBS thể khu trú và lan tỏa Tỷ lệ động kinh ở nhóm có dấu hiệu lâm sàng từ sơ sinh là 24%, so với 8% ở nhóm xuất hiện muộn, nhưng không có ý nghĩa thống kê Nhóm điều trị nội khoa có tỷ lệ động kinh 11%, thấp hơn so với 21% ở nhóm phẫu thuật, nhưng sự khác biệt này cũng không có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ động kinh trong nhóm phẫu thuật khu trú và lan tỏa không khác biệt Trong nhóm bệnh nhân chậm phát triển tâm thần vận động vừa và nặng, tỷ lệ động kinh là 12%, so với 6% ở nhóm phát triển bình thường, và tỷ lệ não bé là 9% trong nhóm chậm phát triển so với 8% ở nhóm bình thường.

Bệnh nhân mắc hội chứng CIBS và tăng amoniac máu thường gặp di chứng thần kinh khó lường, với khoảng 50% có thể phát triển thiếu hụt trí tuệ và/hoặc động kinh, không liên quan đến hạ glucose máu.

1.5.3 Thi ế u enzym t ụ y ngo ạ i ti ế t sau ph ẫ u thu ậ t

Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng chức năng tụy ngoại tiết bị ảnh hưởng sớm sau phẫu thuật cắt tụy 95%, nhưng không dẫn đến suy dinh dưỡng sau này Để đánh giá chức năng ngoại tiết của tụy, xét nghiệm elastase trong phân được sử dụng Những bệnh nhân có nồng độ elastase trong phân giảm cần được bổ sung enzym tụy để hỗ trợ chức năng tiêu hóa.

Theo nghiên cứu của Arya, V B và cộng sự, sau khi thực hiện phẫu thuật cắt tụy 95%, có tới 72% bệnh nhân xuất hiện bằng chứng sinh hóa cho thấy suy chức năng tuyến tụy ngoại tiết nghiêm trọng, với mức elastase trong phân dưới 100 µg/g Suy tụy ngoại tiết được ghi nhận có dấu hiệu lâm sàng ở 49% bệnh nhân, nhưng không có sự khác biệt đáng kể về chiều cao và cân nặng giữa nhóm bệnh nhân có và không có dấu hiệu lâm sàng, cũng như giữa nhóm được điều trị và nhóm không được điều trị.

1.6 Nguyên lý phương ph p giải trình tự gen

Phân tích phân tử tìm đột biến các gen gây CIBS được áp dụng theo nguyên lý giải trình tự gen Sanger

+ Nguyên lý của phương pháp giải trình tự gen Sanger

Nguyên lý phương pháp giả i trình t ự gen

Từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 10 năm 2015, 58 bệnh nhân được chẩn đoán mắc CIBS đã đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu Chúng tôi tiếp tục theo dõi các bệnh nhân CIBS sau khi ra viện, với thời gian theo dõi trung bình là 22 tháng, trong đó thời gian theo dõi ngắn nhất là 3 tháng và dài nhất là 58 tháng.

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân cường insulin bẩm sinh

3.1.1 Đặ c điể m lâm sàng c ủ a b ệnh nh n cườ ng insulin b ẩ m sinh 3.1.1.1 Giới tính

Biểu đồ 3.1 Ph n ố ệnh nh n theo giới tính

Nh ậ n xét : Trong số 58 bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm 34/58 (58,6%), nữ 24/58 (41,4%).

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨ U

Phương pháp nghiên cứ u

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian từ ngày 01/1/2010 tới ngày 1/10/2015

Bao gồm 58 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị hạ glucose máu nặng do CIBS tại Bệnh viện Nhi Trung ương

2.2.1 Tiêu chu ẩ n ch ọ n b ệ nh nhân

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu khi đáp ứng các điều kiện dưới đây [35]:

- Xét nghiệm glucose máu < 3 mmol l.

- Tốc độ truyền glucose > 8mg kg phút

- Nồng độ insulin máu > 13,89 pmol/l hoặc nồng độ C – peptid trong máu  0,2 nnol/l cùng với thời điểm xét nghiệm glucose máu hạ

Bệnh nhân hạ glucose máu có thể do nhiều nguyên nhân thứ phát, bao gồm mẹ mắc tiểu đường thai nghén, sự phát triển chậm trong tử cung, trẻ sơ sinh bị ngạt, các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, và các bệnh di truyền như trisomi 13 hay hội chứng Turner.

Nghiên cứu tiến cứu mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân CIBS, đồng thời xác định các đột biến gen ở một số gen thường gặp liên quan đến bệnh này.

- Nghiên cứu thuần tập tiến cứu: Đánh giá kết quả điều trị của bệnh

CIBS là một bệnh hiếm gặp, nên áp dụng phương pháp chọn mẫu tiện ích

2.3.3 Các bi ế n s ố nghiên c ứ u và phương pháp thu thậ p thông tin 2.3.3.1 Sơ đồ nghiên cứu

Sơ đồ 2.1: Tóm t ắt sơ đồ nghiên c ứ u

- Truy ề n dung d ị ch glucose ưu trương qua tĩnh mạ ch trung tâm

- Tăng cường chế độ ăn

- Phân tích độ t bi ế n gen Điề u tr ị thu ố c

- Điề u tr ị octreotide và/hoặc chế độ ăn

- Có k ế t qu ả phân tích đột biến gen

Nghi ngờ thể lan tỏa

- Hạ glucose máu tái phát

- Đánh giá phát triển tâm thần – v ận độ ng

- Đánh giá các chỉ s ố tăng trưở ng Đáp ứng thu ố c Thử ngừng Diazoxide

Nghi ng ờ th ể khu trú Điề u tr ị octreotide

Kh ỏ i Điề u tr ị ố không có

Có không Điều trị thuốc Đái tháo đườ ng

2.3.3.2 Các biến số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin cho mục tiêu 1

Bệnh nhân sau khi nhập viện sẽ được chẩn đoán, điều trị và theo dõi theo phác đồ thống nhất Các chỉ số xét nghiệm glucose và các chỉ số sinh hóa khác được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương Nồng độ insulin máu và C-peptid của một số bệnh nhân được xét nghiệm tại khoa sinh hóa của Bệnh viện Nhi Trung ương, trong khi một số trường hợp khác được phân tích tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương khi Bệnh viện Nhi không thể thực hiện.

 Ngày 1: ác định chẩn đoán và xử trí ngay tình trạng hạ glucose máu

- Khai thác tiền sử, các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng + Tiền sử bệnh nhân là con thứ mấy

Hình thức sinh của bệnh nhân và tiền sử gia đình là những yếu tố quan trọng cần xem xét Cần xác định xem trong gia đình có anh chị em ruột mắc bệnh hay không, và liệu bố mẹ có cùng huyết thống hay không Cùng huyết thống được hiểu là cha mẹ có mối quan hệ họ hàng trong phạm vi một đời, với cha mẹ thuộc đời thứ nhất, anh chị em cùng cha mẹ, cùng cha khác mẹ, hoặc cùng mẹ khác cha thuộc đời thứ hai, và anh chị em con chú con bác, con cô con cậu, con dì thuộc đời thứ ba.

+ Cân nặng khi sinh (gram)

 Trẻ cân nặng ình thường là trẻ có cân nặng khi sinh  -2SD   + 2SD (trẻ nam bình thường 2500 – 4400 gram; trẻ nữ ình thường 2400 - 4200 gram)

 Trẻ cân nặng thấp hơn tuổi thai là trẻ có cân nặng khi sinh < - 2SD ( 2500 gram với trẻ nam và  2400 gram với trẻ nữ) trẻ đủ tháng

 Trẻ cân nặng lớn hơn tuổi thai là trẻ có cân nặng khi sinh > + 2SD (cân nặng khi sinh  4400 gram với trẻ nam và  4.200 gram với trẻ nữ) [107]

Dấu hiệu lâm sàng của hạ glucose máu ở trẻ em thường xuất hiện lần đầu tiên vào một ngày cụ thể, với các triệu chứng như li bì, co giật, bú kém, ngừng thở hoặc hôn mê.

Bệnh nhân không có dấu hiệu lâm sàng thường được chẩn đoán thông qua kiểm tra glucose máu định kỳ để phát hiện hạ glucose máu Điều này đặc biệt quan trọng đối với những trẻ sơ sinh có cân nặng lớn hơn bình thường hoặc trong gia đình có tiền sử anh chị em bị hạ glucose máu.

Trẻ ngủ li bì là tình trạng trẻ không tỉnh táo và không quan tâm đến môi trường xung quanh Khi trẻ trong trạng thái này, chúng thường không nhìn vào mặt mẹ hoặc không phản ứng khi được hỏi Trẻ có thể không có hứng thú với việc bú mẹ hay ăn uống, và mặc dù có thể tỉnh dậy khi bị đau, nhưng ngay khi cơn đau qua đi, trẻ lại rơi vào trạng thái ngủ gà Thường thì trẻ sẽ có biểu hiện nhìn thẫn thờ và không chú ý đến những gì đang diễn ra xung quanh.

Bú kém ở trẻ sơ sinh có thể được phát hiện thông qua việc hỏi mẹ về thói quen bú của trẻ, chẳng hạn như trẻ bú tốt hay bú kém, thậm chí có thể bỏ bú Ngoài ra, việc quan sát trẻ trong quá trình bú mẹ cũng giúp nhận biết tình trạng này.

+ Co giật: qua hỏi bệnh hoặc quan sát thấy bệnh nhân có dấu hiệu co giật

+ Ngừng thở, tím tái: qua hỏi bệnh xem ở nhà bệnh nhân có những cơn tím tái hay không hoặc quan sát thấy bệnh nhân có cơn ngừng thở dài

+ Lông tai: đánh giá qua thăm khám Lông mọc rậm ở hai vành tai

+ Lấy máu bệnh nhân để làm các xét nghiệm

 Định lượng nồng độ glucose máu (mmol/l) khi nhập viện

Để định lượng nồng độ insulin huyết thanh (pmol/l), cần lấy máu tại thời điểm hạ glucose máu Đối với bệnh nhân cường insulin, nồng độ insulin huyết thanh vượt quá 13,89 pmol/l được coi là tiêu chuẩn chẩn đoán.

Để chẩn đoán bệnh nhân cường insulin, nồng độ C-peptid trong máu cần được định lượng (nmol/l) vào thời điểm hạ glucose máu Cụ thể, nồng độ C-peptid ≥ 0,2 nmol/l là tiêu chuẩn chẩn đoán quan trọng.

 Định lượng amoniac máu (g/dl), nếu  109 g/dl ở bệnh nhân < 30 ngày hoặc  94 g/dl ở bệnh nhân 1- 12 tháng được cho là tăng

 Chiết tách DNA từ bạch cầu máu ngoại biên của bệnh nhân và bố mẹ bệnh nhân

- Xử trí tình trạng hạ glucose máu

Khi glucose máu giảm xuống dưới 3 mmol/l, cần tiêm tĩnh mạch chậm 10% glucose với liều 2 ml/kg, sau đó duy trì truyền glucose tĩnh mạch liên tục để giữ glucose máu trong mức bình thường và cho ăn đường miệng Xét nghiệm glucose máu mao mạch tại giường mỗi 2 giờ để điều chỉnh tốc độ truyền glucose cần thiết Nếu glucose máu vẫn giảm dưới 3 mmol/l, cần tiêm lại 10% glucose 2 ml/kg và tăng tốc độ truyền glucose tĩnh mạch lên 2 mg/kg/phút, với mục tiêu duy trì glucose máu ổn định trên 3 mmol/l.

 Ngày thứ2 đến ngày thứ 5 sau nhập viện

- Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu > 3 mmol/l

Điều trị thử diazoxide trong 5 ngày là cần thiết cho những bệnh nhân CIBS nặng, những người cần tốc độ truyền glucose cao để duy trì mức glucose máu bình thường Bệnh nhân phải bắt đầu dùng diazoxide ngay lập tức, với liều tối đa là 15 mg/kg/ngày, chia thành 3 lần uống trong ngày.

Liều khởi đầu cho các trường hợp khác thường là 5-10 mg/kg/ngày, chia thành 3 lần/ngày Liều lượng có thể được điều chỉnh dựa trên khả năng duy trì glucose máu ổn định của thuốc Thông thường, sau mỗi 2 ngày, liều có thể tăng thêm 5 mg/kg cho đến khi đạt hiệu quả mong muốn và bệnh nhân có thể dung nạp Liều tối đa không vượt quá 15 mg/kg/ngày.

Gửi mẫu DNA của bệnh nhân và cha mẹ đến Trung tâm phân tích gen Peninsula tại Exeter, Vương quốc Anh để tiến hành phân tích và tìm kiếm các đột biến gen.

 Ngày thứ 6 - 7 ác định sự đáp ứng với diazoxide

Sau khi sử dụng diazoxide trong 5 ngày, bệnh nhân sẽ được đánh giá khả năng đáp ứng với thuốc Tiêu chuẩn để xác định đáp ứng với diazoxide là mức glucose máu bình thường trên 3 mmol/l trước và sau mỗi bữa ăn ở những bệnh nhân không cần ăn đêm, cũng như sau khi ngừng truyền glucose.

X ử lý và phân tích s ố li ệ u

Các phiếu bệnh án đã thu thập cần được kiểm tra kỹ lưỡng trước và sau khi nhập số liệu Những phiếu bệnh án không rõ ràng hoặc không phù hợp phải được chỉnh sửa hoặc loại bỏ để đảm bảo tính chính xác và hiệu quả trong quá trình quản lý thông tin.

Dữ liệu được nhập vào máy tính thông qua phần mềm Epidata 3.0, nơi các thông tin được mã hóa bằng số hoặc ký tự riêng biệt, đồng thời được kiểm tra tính logic để đảm bảo độ chính xác.

Nghiên cứu sẽ xử lý các số liệu thu thập được bằng thuật toán thống kê y học trên phần mềm STATA 12.0 để tính toán các thông số thực nghiệm Các biến định lượng có phân bố chuẩn sẽ được trình bày dưới dạng trung bình và độ lệch chuẩn, trong khi các biến không phân bố chuẩn sẽ thể hiện dưới dạng trung vị và tứ phân vị Đối với các biến định tính, chúng sẽ được trình bày theo tần suất và tỷ lệ phần trăm (%) Dữ liệu sẽ được minh họa thông qua bảng và biểu đồ.

Trong nghiên cứu, chúng tôi sử dụng kiểm định CHI - square ( 2) để so sánh các tỷ lệ, và áp dụng kiểm định Fisher’s exact test khi cần thiết Đối với việc so sánh hai trung bình, chúng tôi sử dụng T-test.

Các bài kiểm tra phi tham số được sử dụng khi các giả định của bài kiểm tra tham số không được đáp ứng Các phép kiểm định này được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

Nghiên cứu đã được sự thông qua của Trường Đại học Y Hà Nội và sự chấp thuận của bệnh viện Nhi Trung ương.

Chúng tôi cam kết thu thập thông tin đầy đủ, trung thực và khách quan nhằm phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu và giải thích rõ ràng về lý do theo dõi bệnh nhân, từ đó khuyến khích gia đình bệnh nhân tự nguyện tham gia.

Mọi thông tin của bệnh nhân đều được bảo mật, chỉ được sử dụng làm nghiên cứu (không dùng vào mục đích khác).

Trong quá trình theo dõi sức khỏe bệnh nhân, nếu phát hiện có vấn đề, bệnh nhân sẽ được hướng dẫn và khám chữa theo chuyên khoa Gia đình bệnh nhân cũng sẽ được hướng dẫn thực hiện thủ tục theo chế độ bảo hiểm y tế trong những lần tái khám.

Nếu gia đình bệnh nhân không muốn tham gia với bất kỳ lý do nào thì bệnh nhân đều được dừng không tham gia nghiên cứu,

Đại học Y Peninsula tại Exeter, Vương quốc Anh, đang tiến hành xét nghiệm phân tích phân tử miễn phí để tìm đột biến gen, giúp gia đình bệnh nhân không phải chi trả chi phí Tuy nhiên, gia đình bệnh nhân chỉ cần thanh toán phí gửi bệnh phẩm.

Trung tâm đó để xét nghiệm Chi phí này không ép buộc, gia đình tự nguyện chi trả sau khi nghe bác sỹ giải thích

Từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 10 năm 2015, có 58 bệnh nhân được chẩn đoán CIBS đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu và theo dõi Sau khi ra viện, các bệnh nhân CIBS vẫn được theo dõi với thời gian trung bình là 22 tháng, trong đó thời gian theo dõi ngắn nhất là 3 tháng và dài nhất là

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân cường insulin bẩm sinh

Nh ậ n xét : Trong số 58 bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm 34/58 (58,6%), nữ 24/58 (41,4%)

3.1.1.2 Tiền sử sản khoa và gia đình

B ả ng 3.1: Ti ề n s ử s ản kho và gi đ nh

2 - Bố mẹ không có cùng huyết thống (n = 58)

- Có anh chị, em ruột bị bệnh (n = 58)

Hình thức sinh mổ đẻ chiếm 46,6% trong nghiên cứu này Tất cả bệnh nhân đều có bố mẹ không cùng huyết thống Tỷ lệ bệnh nhân có anh, chị em ruột cùng mắc bệnh CIBS là 5,2%.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, không phát hiện trường hợp nào có anh chị em ruột của bố mẹ bệnh nhân hoặc con cái của anh chị em ruột mắc bệnh Tuy nhiên, có 3 cặp bệnh nhân là anh chị em ruột, trong đó bố mẹ mang đột biến gen nhưng không mắc bệnh.

Gia đình đầu tiên có con trai Tưởng Duy Bảo A mang đột biến dị hợp tử từ gen ABCC8, với mất ba cặp nucleotide tại exon 34 (c.4159_4161del), dẫn đến mất axit amin Serine ở vị trí 1387 (p.S1387del) và gây ra mất khung Bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng ngay sau sinh, không đáp ứng với diazoxide và phải cắt tụy 98%, kết quả chẩn đoán là tổn thương dạng lan tỏa Sau phẫu thuật, bệnh nhân có glucose máu ổn định, không cần dùng thuốc và chế độ ăn bình thường Em trai Tưởng Duy Bảo V cũng có hạ glucose máu ngay sau sinh với đột biến gen tương tự, nhưng đáp ứng tốt với diazoxide liều thấp và hồi phục hoàn toàn sau 8 ngày Phân tích gen của bố và bà nội cũng có đột biến tương tự nhưng không biểu hiện bệnh, trong khi mẹ bệnh nhân không có đột biến Điều này cho thấy sự khác biệt trong biểu hiện lâm sàng giữa những người mang cùng một đột biến gen, với một số người không biểu hiện bệnh, một số nhẹ và một số nặng, cần điều trị phẫu thuật, có thể do tính thấm không hoàn toàn giữa đột biến gen và biểu hiện lâm sàng.

Gia đình thứ hai có cả bố và mẹ mang gen bệnh nhưng không mắc bệnh, trong khi con gái đầu và con trai thứ hai hoàn toàn bình thường về lâm sàng Tuy nhiên, con gái thứ ba, Bùi Thị Phương A, phát hiện đột biến đồng hợp tử gen ABCC8 tại exon 15 với biến đổi c.2057T>C, dẫn đến sự thay thế Phenylalanine bằng Serine (p.F686S), gây ra hậu quả đột biến sai nghĩa Bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng ngay sau sinh, không đáp ứng với diazoxide và được chỉ định phẫu thuật cắt tụy 98%, nhưng đã tử vong do nhiễm khuẩn huyết Klebsiella khi mới 28 ngày tuổi Em gái Bùi Thị Phương A, Bùi Thị Thúy N, cũng có các dấu hiệu lâm sàng tương tự và kết quả phân tích gen cho thấy đột biến giống chị Mặc dù có chỉ định phẫu thuật cắt tụy 98%, gia đình đã xin ngừng điều trị Cả hai chị em đều có kiểu gen và biểu hiện kiểu hình giống nhau, mắc CIBS nặng và không đáp ứng với điều trị nội khoa.

Gia đình thứ ba ghi nhận bệnh nhân gái đầu, Đào Thi Th, có đột biến dị hợp tử gen ABCC8 từ bố, trong khi mẹ không có đột biến Đột biến xảy ra ở exon 34, với sự thay thế Guanine bằng Adenine tại nucleotide 4135 (c.4135G>A), dẫn đến sự thay thế Glycine bằng Serine tại vị trí mã hóa 1379 (p.G1379S), gây ra hậu quả đột biến sai nghĩa Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng ngay sau sinh và không đáp ứng với diazoxide Phân tích gen gợi ý CIBS thể khu trú, tuy nhiên, do không có khả năng chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA PET/CT tại Việt Nam, bệnh nhân phải thực hiện cắt tụy 98%, với kết quả giải phẫu bệnh cho thấy tổn thương dạng lan tỏa Sau phẫu thuật, bệnh nhân tiếp tục hạ glucose máu và phải dùng octreotide kéo dài, nhưng đã tử vong lúc 3 tuổi do hạ glucose máu nặng Em trai Đào Duy P cũng có triệu chứng lâm sàng ngay sau sinh và được phát hiện có đột biến giống chị gái Tuy nhiên, bệnh nhân này không đáp ứng điều trị nội khoa và đã tử vong do nhiễm nấm máu trước khi kịp phẫu thuật.

Nghiên cứu cho thấy rằng mặc dù các dạng đột biến gen giống nhau, nhưng dấu hiệu lâm sàng lại rất đa dạng Một số người mang gen đột biến có thể không có dấu hiệu lâm sàng, trong khi những người khác có thể trải qua các triệu chứng như hạ glucose máu nhẹ hoặc cần phải cắt tụy 98% nhưng vẫn tiếp tục hạ glucose máu sau phẫu thuật Do đó, cần tiến hành phân tích gen ở nhóm không bị CIBS để khám phá khả năng tồn tại các đột biến không biểu hiện bệnh trong số những người bình thường.

3.1.1.3 Hạ glucose máu có dấu hiệu lâm sàng

Có dấu hiệu lâm sàng

Không có dấu hiệu lâm sàng

Biểu đồ 3.2 ạ g ucose áu có và không có dấu hiệu lâm sàng

KẾ T QU Ả NGHIÊN C Ứ U

Đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh 54 1 Đặ c điể m lâm sàng c ủ a b ệnh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

Nh ậ n xét : Trong số 58 bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nam chiếm 34/58 (58,6%), nữ 24/58 (41,4%)

3.1.1.2 Tiền sử sản khoa và gia đình

B ả ng 3.1: Ti ề n s ử s ản kho và gi đ nh

2 - Bố mẹ không có cùng huyết thống (n = 58)

- Có anh chị, em ruột bị bệnh (n = 58)

Hình thức sinh mổ chiếm 46,6% trong nghiên cứu này Tất cả bệnh nhân đều có bố mẹ không cùng huyết thống, và 5,2% bệnh nhân có anh, chị em ruột cũng mắc bệnh CIBS.

Trong nghiên cứu về tiền sử gia đình của bệnh nhân, chúng tôi không ghi nhận trường hợp nào có anh chị em ruột của bố mẹ hoặc con cái của anh chị em mắc bệnh Tuy nhiên, có 3 cặp bệnh nhân là anh chị em ruột, trong khi bố mẹ họ là người mang đột biến gen nhưng không mắc bệnh.

Gia đình thứ nhất có con trai đầu là Tưởng Duy Bảo A, bị đột biến dị hợp tử từ gen ABCC8, với mất ba cặp nucleotide tại exon 34 (c.4159_4161del), dẫn đến mất axit amin Serine ở vị trí 1387 (p.S1387del) và gây ra mất khung Bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng ngay sau sinh, không đáp ứng với diazoxide và phải cắt tụy 98%, kết quả giải phẫu bệnh cho thấy tổn thương dạng lan tỏa Sau phẫu thuật, bệnh nhân có glucose máu ổn định và không cần dùng thuốc Em trai Tưởng Duy Bảo V cũng có hạ glucose máu ngay sau sinh và có đột biến gen giống anh trai, nhưng đáp ứng tốt với diazoxide liều thấp và hồi phục hoàn toàn sau 8 ngày Phân tích gen của bố và bà nội cũng cho thấy đột biến tương tự nhưng không biểu hiện bệnh, trong khi mẹ bệnh nhân không có đột biến Điều này cho thấy, mặc dù cùng mang gen đột biến, nhưng biểu hiện lâm sàng có sự khác biệt rõ rệt, từ không biểu hiện bệnh đến biểu hiện nặng, có thể do tính thấm không hoàn toàn giữa đột biến gen và biểu hiện lâm sàng.

Gia đình thứ hai có cả bố và mẹ mang gen nhưng không mắc bệnh Con gái đầu và con trai thứ hai hoàn toàn bình thường về lâm sàng, trong khi con gái thứ ba, Bùi Thị Phương A, có đột biến đồng hợp tử gen ABCC8 tại exon 15, dẫn đến hậu quả biến đổi amino acid từ Phenylalanine thành Serine, gây ra bệnh CIBS nặng Bệnh nhân xuất hiện dấu hiệu lâm sàng ngay sau sinh, không đáp ứng với diazoxide và có chỉ định phẫu thuật cắt tụy 98%, nhưng đã tử vong do nhiễm khuẩn huyết Klebsiella khi 28 ngày tuổi Em gái Bùi Thị Phương A, Bùi Thị Thúy N, cũng có các dấu hiệu lâm sàng tương tự và kết quả phân tích gen cho thấy đột biến giống chị Cả hai bệnh nhân đều không đáp ứng với điều trị nội khoa và cần phẫu thuật cắt tụy, nhưng gia đình đã xin ngừng điều trị.

Gia đình thứ ba có bệnh nhân gái đầu, Đào Thi Th, mang đột biến dị hợp tử từ gen ABCC8 của bố, với đột biến c.4135G>A dẫn đến sự thay thế Glycine bằng Serine (p.G1379S), gây ra biến chứng nghiêm trọng Bệnh nhân xuất hiện triệu chứng lâm sàng ngay sau sinh, không đáp ứng với diazoxide và được chỉ định chẩn đoán hình ảnh, nhưng không thể thực hiện chụp cắt lớp phóng xạ 18 F – DOPA PET/CT tại Việt Nam, dẫn đến phẫu thuật cắt tụy 98% Kết quả giải phẫu bệnh cho thấy tổn thương dạng lan tỏa Sau phẫu thuật, bệnh nhân tiếp tục hạ glucose máu và tử vong ở tuổi 3 Em trai Đào Duy P cũng có triệu chứng lâm sàng tương tự và đột biến gen giống chị, nhưng không kịp phẫu thuật đã tử vong do nhiễm nấm máu.

Nghiên cứu cho thấy rằng mặc dù các dạng đột biến gen có thể giống nhau, nhưng dấu hiệu lâm sàng rất đa dạng Một số người mang gen đột biến có thể không có triệu chứng lâm sàng, trong khi những người khác lại có các biểu hiện khác nhau như hạ glucose máu nhẹ hoặc cần can thiệp phẫu thuật cắt tụy 98% nhưng vẫn tiếp tục gặp vấn đề hạ glucose máu sau phẫu thuật Do đó, cần thực hiện phân tích gen ở nhóm không bị CIBS để hiểu rõ hơn về khả năng tồn tại các đột biến không biểu hiện bệnh ở những người bình thường.

Có dấu hiệu lâm sàng

Không có dấu hiệu lâm sàng

Biểu đồ 3.2 ạ g ucose áu có và không có dấu hiệu lâm sàng

Trong một nghiên cứu với 58 bệnh nhân được chẩn đoán mắc CIBS, phần lớn trong số họ thể hiện các dấu hiệu lâm sàng Tuy nhiên, có 6 bệnh nhân, chiếm 10,3%, không xuất hiện dấu hiệu lâm sàng mặc dù kết quả xét nghiệm glucose máu của họ thấp hơn mức bình thường.

3.1.1.4 Đặc điểm cân nặng khi sinh

Cân nặng bình thường Cân nặng thấp hơn tuổi thai

Cân nặng lớn hơn tuổi thai

B iểu đồ 3.3: Đặc điể c n nặng khi sinh theo giới

Cân nặng trung bình khi sinh của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh

Khoảng 30% bệnh nhân CIBS có cân nặng khi sinh lớn hơn so với tuổi thai, trong khi một số bệnh nhân lại có cân nặng thấp hơn Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh nhân nam và nữ.

Hình 3.1: B ệ nh nhân CIBS - Nguy ễn Văn C C n nặ ng khi sinh 5200 gram

3.1.1.5 Dấu hiệu lâm sàng chính của hạ glucose máu do cường insulin bẩm sinh

Tuổi xuất hiện: Trung vị là 1 ngày và khoảng tứ phân vị 1 – 1 ngày

Bú kém Li bì Lông tai Tím tái Thở rên Co giật Giảm TLC Ngừng thở Hạ nhiệt độ

B iểu đồ 3.4: Dấu hiệu sàng chính củ ệnh nh n CIBS

Bệnh nhân bị hạ glucose máu do cường insulin thường có những dấu hiệu lâm sàng điển hình, trong đó bú kém chiếm tỷ lệ cao nhất với 79,3% (46/58) Ngoài ra, li bì hoặc giảm ý thức cũng xuất hiện ở 77,6% bệnh nhân (45/58) Dấu hiệu lông tai được ghi nhận ở 63,1% (36/57), trong khi co giật chỉ chiếm 34,5% (20/58) Các triệu chứng khác như giảm trương lực cơ, ngừng thở, vã mồ hôi và hạ glucose máu ít gặp hơn.

Hình 3.2: Hình ả nh r ậ m lông tai c ủ a bênh nhân Ngô Anh T b ị CIBS 3.1.1.6 Tốc độ truyền glucose để duy trì glucose máu bình thường

B ả ng 3.2: T ốc độ truy ền g ucose để duy trì glucose máu nh thườ ng

T ố c độ truy ề n glucose Trung bình ± SD

Tốc độ truyền để duy trì glucose máu bình thường (mg/kg/phút) 14,1 ± 5,1 (8,0 – 27,6)

Nh ậ n xét: Tốc độ truyền glucose đểduy trì glucose máu ình thường rất cao, trung bình là 14,1 mg/kg/phút, dao động từ 8,0 - 27,6 mg/kg/phút

3.1.2 Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

B ả ng 3.3 Đặc điể m c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

Nồng độ glucose máu khi nhập viện (mmol/l)

Nồng độ insulin máu (pmol/l)

Nồng độ Amoniac máu (g/dl)

Bệnh nhân CIBS cho thấy nồng độ glucose máu trung bình rất thấp, chỉ đạt 0,8 mmol/l với dao động từ 0 đến 2,9 mmol/l Nồng độ insulin trung bình trong tình trạng hạ glucose máu là 233,8 pmol/l, dao động từ 18 đến 924,3 pmol/l Nồng độ C-peptid trung bình ghi nhận là 1,8 nmol/l với dao động từ 0,3 đến 8,2 nmol/l Ngoài ra, nồng độ amoniac máu trung bình là 121,4 µg/dl, với mức cao nhất đạt 274,5 µg/dl.

3.1.3 Đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng c ủ a nhóm b ệ nh nhân có độ t bi ế n gen mã hóa kênh K ATP và nhóm b ệ nh nhân không tìm th ấ độ t bi ế n

Với 49 bệnh nhân được phân tích gen, thì phát hiện được 30 bệnh nhân có đột biến gen mã hóa kênh K ATP, và 19 bệnh nhân không tìm thấy đột biến

3.1.3.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh có đột biến gen mã hóa kênh K ATP và nhóm bệnh nhân không tìm thấy đột biến

B ả ng 3.4 Đặc điể m lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân CIBS do độ t bi ế n gen mã hóa kênh K ATP và không th ấ y độ t bi ế n gen

Lâm sàng Độ t bi ế n gen mã hóa kênh K ATP (n = 30)

Cân nặng khi sinh (gram) (Trung bình ± SD) 4020 ± 715 3516 ± 1179 > 0,05

Tuổi thai (tuần) (Trung bình ± SD) 38,4 ± 2 38,3 ± 1,2 > 0,05

Tuổi xuất hiện (ngày) (Trung bình ± SD) 1,6 ± 1 5,8 ± 20,4 > 0,05

Hầu hết các đặc điểm lâm sàng như cân nặng khi sinh, tuổi thai, và thời điểm xuất hiện dấu hiệu lâm sàng tương tự nhau ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen mã hóa kênh K ATP và nhóm không có đột biến Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có đột biến gen này cho thấy tỷ lệ li bì, bú kém và dấu hiệu mọc lông tai cao hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có đột biến.

3.1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng và điều trị của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh do đột biến gen mã hóa kênh K ATP và không thấy đột biến gen

B ả ng 3.5 Đặc điể m c ậ n lâm sàng và điề u tr ị c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh do độ t bi ế n gen mã hóa kênh K ATP và không th ấ độ t bi ế n gen

C ậ n lâm sàng và điề u tr ị Độ t bi ế n gen mã hóa kênh K ATP

Nồng độ glucose (mmol/l) Trung vị (tứ phân vị) 0,3 (0 – 0,8) 0,8 (0 – 2,9) < 0,05

Nồng độ insulin (pmol/l) (Trung bình ± SD) 266 ± 182,3 229 ± 222,5 > 0,05

Liều diazoxide (mg/kg/ngày) (Trung bình ± SD) 13,4± 2,8 11,3 ± 3,3 < 0,05

Tốc độ truyền glucose tối đa

(mg/kg/phút) (Trung bình ± SD)

Nồng độ insulin máu khi nhập viện ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen mã hóa K ATP không khác biệt đáng kể so với nhóm không có đột biến (p > 0,05) Tuy nhiên, nồng độ glucose khi xuất hiện triệu chứng, tốc độ truyền glucose và liều lượng diazoxide ở nhóm bệnh nhân có đột biến gen K ATP cao hơn và có ý nghĩa thống kê so với nhóm không có đột biến (p < 0,05).

3.1.4 Đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh theo th ể t n thương

3.1.4.1 Kết quả hình ảnh vi thể của những bệnh nhân phẫu thuật

B iểu đồ 3 5: Kết quả vi thể củ những ệnh nh n phẫu thuật

Trong một nghiên cứu trên 18 bệnh nhân phẫu thuật cắt tụy có phân tích mô bệnh học, kết quả cho thấy tổn thương thể lan tỏa chiếm ưu thế với 15/18 (83,3%) trường hợp, trong khi chỉ có 3/18 (16,7%) bệnh nhân mắc thể khu trú.

Hình 3.3: Hình ả nh gi ả i ph ẫ u b ệ nh th ể khu trú vùng thân t ụ y c ủ a b ệ nh nhân Nguy ễ n H ồ ng N

Hình 3.4 : Hình ảnh giải phẫu bệnh thể lan tỏa của bệnh nhân Vương Thị G

3.1.4.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh theo thể tổn thương

B ả ng 3.6 Đặc điể m lâm sàng c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh theo th ể t n thương

Cân nặng khi sinh (gram) 3467 ± 1011 4273 ± 712 > 0,05

Tuổi xuất hiện dấu hiệu lâm sàng (ngày) Trung vị (tứ phân vị) 1 (1- 1) 1 (1- 2) > 0,05

Dấu hiệu của hạ glucose máu

Nhận xét cho thấy rằng các đặc điểm lâm sàng như giới tính, cân nặng khi sinh, tuổi thai, và tuổi xuất hiện dấu hiệu lâm sàng, bao gồm li bì, co giật, và giảm trương lực cơ, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh thể khu trú và lan tỏa.

3.1.4.3 Đặc điểm cận lâm sàng và điều trị của bệnh nhân cường insulin bẩm sinh theo thể tổn thương

B ả ng 3.7 Đặc điể m c ậ n lâm sàng và điề u tr ị c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh theo th ể t n thương

C ậ n lâm sàng và điề u tr ị Khu trú

Tốc độ truyền glucose (mg/kg/phút) 11,9 ± 5,4 16,6 ± 5,7 > 0,05

Liều diazoxide (mg/kg/ngày) (Trung bình ± SD) 13,3 ± 2,5 14,2 ± 1,3 > 0,05

Tuổi phẫu thuật (ngày) Trung vị (tứ phân vị) 114 (36 – 150) 35 (26 – 60) > 0,05

Nồng độ glucose máu khi nhập viện, tốc độ truyền glucose, liều thuốc diazoxide và tuổi phẫu thuật không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm tổn thương lan tỏa và khu trú (p > 0,05) Tuy nhiên, nồng độ insulin máu trung bình ở nhóm tổn thương lan tỏa đạt 288,8 ± 129,8 pmmol/l, cao hơn đáng kể so với nhóm tổn thương khu trú với 131,1 ± 36,3 pmmol/l, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).

3.1.5 M ố i liên quan gi ữ a độ t bi ế n gen v ớ i t n thương mô b ệ nh h ọ c

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Đồng hợp tử hoặc dị hợp tửkép Đột biến từ bố

Biểu đồ 3 6: Thể t n thương theo dạng đột iến gen

K ế t qu ả phát hi ện độ t bi ế n gen ABCC8 và KCNJ11 gây ra b ệnh cườ ng

3.2.1 K ế t qu ả phân tích gen c ủ a b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

Không tìm thấy đột biến

Biểu đồ 3 7 Kết quả ph n tích gen trên ệnh nh n CIBS

Nh ậ n xét: Phân tích gen được tiến hành trên 49 bệnh nhân CIBS của

Trong nghiên cứu về 46 gia đình riêng rẽ, đã phát hiện 30 bệnh nhân có đột biến gen từ 27 gia đình, trong khi 19 bệnh nhân không có đột biến Tỷ lệ các ca chỉ điểm (proband) phát hiện đột biến gen mã hóa kênh K ATP đạt 58,7%, tương ứng với 27/46 ca, trong khi tỷ lệ không thấy đột biến là 41,3% với 19/46 ca.

3.2.2 T ỷ l ệ t ừ ng lo ạ i độ t bi ế n gen

Biểu đồ 3 8: Tỷ ệ từng oại đột iến gen

Trong một nghiên cứu với 49 bệnh nhân CIBS từ 46 gia đình khác nhau, đã phát hiện 28 bệnh nhân có đột biến gen ABCC8, trong đó có 3 cặp anh chị em ruột có kết quả đột biến giống nhau Tỷ lệ phát hiện đột biến gen ABCC8 đạt 54,3% (25/46), trong khi gen KCNJ11 chỉ chiếm 4,3% (2/46).

3.2.3 Các d ạ ng độ t bi ế n gen ABCC8

0 10 20 30 40 50 60 Đồ ng h ợ p t ử D ị h ợ p t ử ké p Độ t bi ế n t ừ b ố Độ t bi ế n t ừ m ẹ

D ị h ợ p t ử ké p Độ t bi ế n t ừ b ố Độ t bi ế n t ừ m ẹ

Biểu đồ 3 9: Các dạng đột iến gen củ gen ABCC8

Nh ậ n xét: Trong 28 bệnh nhân do đột biến gen ABCC8, 15 bệnh nhân từ

Trong nghiên cứu, 13 gia đình có đột biến di truyền từ bố chiếm tỷ lệ cao nhất là 52% (13/25) Có 6 bệnh nhân đến từ 5 gia đình, trong đó có 1 cặp anh chị em ruột mang cùng kiểu đột biến gen Tỷ lệ đột biến đồng hợp tử là 20% (5/25), trong khi đột biến dị hợp tử kép chiếm 24% (6/25) và chỉ có 4% (1/25) đột biến di truyền từ mẹ.

3.2.3.1 Đột biến đồng hợp tử gen ABCC8

Bảng 3.8: Tóm tắt 6 bệnh nhân đột biến đồng hợp tửgen ABCC8 và c c đặc điểm lâm sàng

Mã Vị trí đột b iến

Th đ i nucleotide trên DNA Ảnh hưởng trên protein

Loại đột iến Đột iến công ố trước đ

C n nặng khi sinh (gram) Đáp ứng diazoxide Điều trị Mô ệnh học

4 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố 1 4600 Không Cắt tụy 9 8% Lan tỏa

44 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố 1 4200 Không Chỉ định cắt tụy – nhưng tử vong trước phẫu thuật

19 Exon 15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố 1 5000 Không Chỉ định cắt tụy – nhưng tử vong trước phẫu thuật

69 Exon 15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố 2 4000 Không Chỉ định cắt tụy – nhưng gia đình xin thôi điều trị

76 Exon 25 c.2995C>T p.R999X Vô nghĩa Đã công ố 2 3700 Không Tiếp tục octreotide

34 Exon 26 c.3293A>G p.H1098R Sai nghĩa Mới 1 3700 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

Trong nghiên cứu về 6 bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử gen ABCC8, có 5 bệnh nhân mang các đột biến đã được công bố trong y văn, trong khi 1 bệnh nhân có đột biến mới Cụ thể, 2 bệnh nhân có đột biến ở vị trí intron 27, 2 bệnh nhân khác ở exon 15, và 1 bệnh nhân mỗi người ở exon 25 và exon 26 Những đột biến này dẫn đến các hậu quả là đột biến sai nghĩa.

3.2.3.2 Đột biến dị hợp tử kép gen ABCC8

Bảng 3.9: Tóm tắt 6 bệnh nhân đột biến dị hợp tửkép gen ABCC8 và c c đặc điểm lâm sàng

Mã Đột iến 1 Đột iến 2

Cân nặng khi sinh (gram) Đáp ứng diazoxide Điều trị Mô ệnh học

3 Exon15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố Intron27 c.3403-

Vị trí nối Đã công ố 1 5000 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

8 Exon15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố Exon25 c.2995C>T p.R999X Vô nghĩa Đã công ố 1 4100 Không

Chỉ định cắt tụy – nhưng tử vong trước phẫu thuật

24 Intron27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Exon37 c.4462C>T p.Q1488X Vô nghĩa Đã công ố 2 4100 Không dùng Truyền glucose

28 Intron9 c.1467+5G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Exon23 c.2800C>T p.R934X Vô nghĩa Đã công ố 1 3900 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

37 Exon15 c.2056T>A p.F686I Sai nghĩa Mới Exon15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố 1 3800 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

66 Exon25 c.2995C>T p.R999X Vô nghĩa Đã công ố Intron27 c.3403-

1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố 2 3200 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

Trong nghiên cứu về 6 bệnh nhân mắc đột biến dị hợp tử kép, đã xác định được 5 đột biến đã được công bố và 1 đột biến mới Các đột biến này xuất hiện ở các exon và intron khác nhau trên gen ABCC8 Đặc biệt, có một bệnh nhân có 2 đột biến xảy ra cùng trên exon 15.

3.2.3.3 Đột biến di truyền dị hợp tử của gen ABCC8

Bảng 3.10: Tóm tắt 16 bệnh nhân đột biến dị hợp tửgen ABCC8 và c c đặc điểm lâm sàng

Mã Vị trí đột iến

DNA Ảnh hưởng trên protein

Cân nặng khi sinh (gram) Đáp ứng diazoxide Điều trị

63 Intron 14 c.2041-21G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Từ ố 1 4000 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

6 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Từ ố 1 2300 Không Cắt tụy khu trú thân tụy Khu trú

15 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Từ ố 1 3100 Không Cắt tụy 98% ở Đài Loan

29 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Từ ố 1 4000 Không Cắt tụy khu trú đầu tụy Khu trú

75 Intron 27 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công ố Từ ố 1 4000 Không Tiếp tục octreotide

30 Intron 28 c.3403-1G>A p.? Vị trí nối Đã công

Từ ố 1 4100 Không Cắt tụy khu trú đầu tụy Khu trú

2 Exon 15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố Từ ố 1 5300 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

26 Exon 15 c.2057T>C p.F686S Sai nghĩa Đã công ố Từ ố 2 4200 Không Cắt tụy 98 % Lan tỏa

20 Exon 34 c.4135G>A p.G1379S Sai nghĩa Mới Từ ố 1 4000 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

74 Exon 34 c.4135G>A p.G1379S Sai nghĩa Mới Từ ố 2 3900 Không Chỉ định cắt tụy – nhưng tử vong trước phẫu thuật

48 Exon 34 c.4160_4162del p.S1387del Mất khung Đã công ố Từ ố 1 3600 có

49 Exon 34 c.4160_4162del p.S1387del Mất khung Đã công ố Từ ố 1 3800 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

50 Exon 8 c.1183A>T p.I395F Sai nghĩa Mới Từ mẹ 1 2800 Không dùng Truyền glucose

Trong một nghiên cứu về 15 bệnh nhân có đột biến di truyền từ gen ABCC8 của bố, các đột biến được phát hiện có thể xảy ra ở bất kỳ vị trí nào trên gen này, bao gồm cả exon và intron Đặc biệt, phần lớn bệnh nhân (9/15) có đột biến xảy ra tại intron ở vị trí nối, với khả năng xuất hiện các đột biến dịch khung và đột biến sai nghĩa Ngoài ra, có hai bệnh nhân được ghi nhận mang đột biến mới.

Bệnh nhân Đào Thị T Đột biến

Bệnh nhân Đào Thị T có một đột biến mới dị hợp tử tại gen ABCC8, di truyền từ bố Đột biến này xảy ra khi Guanine được thay thế bằng Adenine tại vị trí nucleotide 4135 (c.4135G>A), dẫn đến việc axit amin Serine thay thế cho Glycine ở bộ ba mã hóa 1379 (p.G1379S).

3.2.3.5 Bản đồ đột biến gen ABCC8 Đọ c l ệ ch khung

Hình 3.6 B ản đồ độ t bi ế n gen ABCC8

Trong nghiên cứu về 28 bệnh nhân có đột biến gen ABCC8, gen này bao gồm 39 exon với nhiều loại đột biến khác nhau như đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, vị trí cắt và đọc lệch khung Đột biến phổ biến nhất xảy ra ở intron 27 với 12 đột biến c.3403 -1G>A Đột biến sai nghĩa thường gặp nhất là ở exon 15 với 9 đột biến, trong đó có 8 đột biến F686S và 1 đột biến F686I Đối với đột biến vô nghĩa, exon 25 ghi nhận 3 đột biến R999X, trong khi đột biến lệch khung xuất hiện 2 lần ở exon 34.

B ả ng 3.11 Tóm t ắ t 2 b ệnh nh n độ t bi ến gen KCNJ11 và các đặc điể m lâm sàng

Mã Vị trí đột iến

Loại đột iến Di tru ền Đột iến công ố trước đ

C n nặng khi sinh (gram) Đáp ứng diazoxide Điều trị Mô ệnh học

7 Exon 1 c.512C>A p.T171N Sai nghĩa Từ ố Mới 2 3600 Không Tiếp tục octreotide

31 Exon 1 c.185delC p.T62fs Dịch khung Đồng hợp tử Đã công ố 1 5200 Không Cắt tụy 98% Lan tỏa

Trong nghiên cứu này, có hai bệnh nhân mang đột biến gen KCNJ11, bao gồm một bệnh nhân với đột biến đồng hợp tử và một bệnh nhân có đột biến dị hợp tử mới được di truyền từ bố Đột biến này dẫn đến các hậu quả nghiêm trọng, bao gồm đột biến sai nghĩa và đột biến dịch khung, cụ thể là đột biến c.185 del C của gen KCNJ11.

Hình 3.7: K ế t qu ả gi ả i trình t ự gen c ủ a 1 b ệnh nh n độ t bi ế n gen KCNJ11

Hình 3.3 trình bày kết quả giải trình tự gen của một bệnh nhân mang đột biến đồng hợp tử gen KCNJ11 Cả cha và mẹ của bệnh nhân đều có đột biến gây mất một nucleotide (cytosine) tại vị trí 185 trên exon 1 của gen KCNJ11, dẫn đến đột biến dịch khung và biểu hiện bệnh ở con.

K ế t qu ả điề u tr ị c ủ a b ệnh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

Biểu đồ 3.10 Kết quả điều trị ệnh nh n CIBS

Nh ậ n xét: 58 bệnh nhân CIBS nhập viện điều trị, tỷ lệ bệnh nhân sống ra viện là 52/58 (89,7%), có 6/58 (10,3%) bệnh nhân tử vong

3.3.2 Đáp ứng điề u tr ị thu ố c diazoxide 3.3.2.4 Liều lượng, thời gian dùng thuốc và tác dụng không mong muốn của thuốc diazoxide và octreotide

B ả ng 3.12: Li ều ượ ng, th ờ i gian dùng thu ố c

Thu ố c Li ều ượ ng

Liều lượng trung bình của thuốc diazoxide là 12,8 ± 3,0 mg/kg/ngày, với khoảng dao động từ 2,5 đến 16,3 mg/kg/ngày, thời gian điều trị cho đến khi thuyên giảm là 13 ± 5,9 ngày (dao động 5 – 25 ngày) Đối với octreotide, liều lượng trung bình là 13,6 ± 7,4 µg/kg/ngày, dao động từ 6,4 đến 30 µg/kg/ngày, thời gian sử dụng là 30,9 ± 52 ngày (dao động 5 – 199 ngày) Không ghi nhận tác dụng phụ nào từ diazoxide, trong khi hai bệnh nhân sử dụng octreotide có dấu hiệu viêm ruột.

3.3.2.1 Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị thuốc diazoxide với đột biến gen

0 20 40 60 80 100 Độ t bi ế n k ê nh gen ABCC8/KCNJ11

K hông tì m th ấ y độ t bi ế n

B iểu đồ 3 11: Mối iên quan giữ đáp ứng diazoxide với đột iến gen

Nh ậ n xét: Trong số những bệnh nhân cường insulin bẩm sinh được dùng diazoxide, bệnh nhân CIBS do đột biến gen mã hóa kênh KATP

Trong nghiên cứu về hiệu quả của diazoxide, 96,3% bệnh nhân trong nhóm ABCC/KNCJ11 không đáp ứng với thuốc, trong khi đó, 93,8% bệnh nhân không có đột biến lại có phản ứng tích cực với diazoxide Sự khác biệt trong mức độ đáp ứng với diazoxide giữa hai nhóm bệnh nhân này là có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.

3.3.2.2 Mối liên quan giữa đáp ứng diazoxide với các dạng đột biến gen ABCC8

0 20 40 60 80 100 Đồng hợp tử Dị hợp tử kép Đột biến từ bố

T ỷ l ệ % Đáp ứng Không đáp ứng

Biểu đồ 3.12: Mối iên qu n giữ đáp ứng diazoxide với các dạng đột iến gen ABCC8

Trong một nghiên cứu về 25 bệnh nhân CIBS do đột biến gen ABCC8 được điều trị bằng diazoxide, tất cả 6 bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử và 4 bệnh nhân có đột biến dị hợp tử kép đều không đáp ứng với thuốc Đặc biệt, bệnh nhân có đột biến di truyền từ bốcũng gần như hoàn toàn không đáp ứng, với tỷ lệ 93,3% (14/15) Kết quả cho thấy sự khác biệt trong đáp ứng của các dạng đột biến gen ABCC8 với diazoxide không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.

3.3.3 M ố i liên quan độ t bi ế n gen ABCC8 và ph ẫ u thu ậ t

0 20 40 60 80 100 Đồng hợp tử Dị hợp tử kép Đột biến từ bố Đột biến từ mẹ

Không phẫu thuật Phẫu thuật

B iểu đồ 3.13: Mối iên qu n đột iến gen ABCC8 và phẫu thuật

Trong một nghiên cứu về 28 bệnh nhân mắc CIBS do đột biến gen ABCC8, tỷ lệ bệnh nhân cần phẫu thuật cắt tụy được ghi nhận là 33,3% đối với đột biến đồng hợp tử, 66,7% đối với đột biến dị hợp tử kép và 80% đối với đột biến gen di truyền từ bố.

1 bệnh nhân do đột biến di truyền từ mẹ không phải phẫu thuật

3.3.4 Độ t bi ế n gen KCNJ11 và ph ẫ u thu ậ t

Có 2 bệnh nhân đột biến gen KCNJ11, trong đó 1 ệnh nhân đột biến đồng hợp tử phải phẫu thuật, 1 bệnh nhân đột biến di truyền từ bố, không đáp ứng với điều trị diazoxide nhưng đáp ứng điều trị nội khoa bằng octreotide, không phải phẫu thuật

3.3.5 Kết quả kiểm soát glucose máu trên bệnh nhân cường insulin bẩm sinh

3.3.5.1 Thay đổi nồng độ glucose máu ngay sau phẫu thuật

Cắt tụy 95% - 98% Cắt tụy khu trú

Hạ glucose máu Tăng glucose máu

B iểu đồ 3 14: Kết quả th đ i g ucose áu ng s u phẫu thuật cắt tụ

Sau phẫu thuật cắt tụy 95% - 98% hoặc cắt tụy khu trú, hơn 60% bệnh nhân vẫn gặp tình trạng hạ glucose máu Trong nhóm cắt tụy 95% - 98%, có 13,3% bệnh nhân bị tăng glucose máu ngay sau phẫu thuật và cần sử dụng insulin, trong khi nhóm cắt tụy khu trú không ghi nhận trường hợp nào bị tăng

3.3.5.2 Theo dõi glucose máu lâu dài sau ra viện

B ả ng 3.13: Theo dõi glucose máu lâu dài sau ra vi ệ n

Hạ glucose máu 5 (35,7%) 7 (46,7%) 1(50%) Đái tháo đường 0 1 (6,6%) 0

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân không phẫu thuật, 64,3% có nồng độ glucose máu bình thường sau khi ra viện, trong khi 35,7% tiếp tục gặp tình trạng hạ glucose máu, không có trường hợp nào ghi nhận tăng glucose máu Đối với nhóm bệnh nhân phẫu thuật cắt tụy gần như toàn bộ, 46,7% có nồng độ glucose máu bình thường sau phẫu thuật, 46,7% tiếp tục hạ glucose máu, và 6,6% phát triển bệnh đái tháo đường cần điều trị bằng insulin Trong nhóm phẫu thuật cắt tụy khu trú với 2 bệnh nhân, có 1 bệnh nhân có nồng độ glucose máu bình thường và 1 bệnh nhân tiếp tục hạ glucose máu.

3.3.6 S ự phát tri ể n th ể ch ấ t 3.3.6.1 Sự phát triển về trọng lượng

Chúng tôi tiến hành theo dõi sự phát triển thể chất của bệnh nhân CIBS sau khi xuất viện, bao gồm việc đánh giá cân nặng, chiều cao và vòng đầu của họ.

B ì nh th ườ ng Suy dinh d ưỡ ng nh ẹ Suy dinh d ưỡ ng v ừ a và n ặ ng

B iểu đồ 3.15 Sự ph át triển trọng ượng củ ệnh nh n CIBS

Theo dõi sự phát triển trọng lượng của 32 bệnh nhân CIBS sau ra viện cho thấy 9,4% bệnh nhân bị suy dinh dưỡng từ vừa đến nặng, 3,1% bị suy dinh dưỡng nhẹ, trong khi 87,5% bệnh nhân có phát triển trọng lượng bình thường Không có trường hợp béo phì nào được ghi nhận.

3.3.6.2 Sự phát triển về chiều cao

B iểu đồ 3 16: Sự ph á t triển chi ều c o củ ệnh nh n CIBS

Theo dõi sự phát triển chiều cao của 30 bệnh nhân CIBS sau khi ra viện cho thấy 21/30 (70%) bệnh nhân có chiều cao bình thường theo lứa tuổi Trong khi đó, 7/30 (23,3%) bệnh nhân có chiều cao giảm nhẹ (từ 2SD đến -3SD), và 2/30 (6,7%) bệnh nhân có chiều cao giảm vừa đến nặng (chiều cao ≤ -3SD).

3.3.6.3 Thay đổi chỉ sốvòng đầu

Biểu đồ 3.17 Sự ph á t triển vòng đầu củ ệnh nh n CIBS

Theo nghiên cứu về sự phát triển vòng đầu của 25 bệnh nhân CIBS sau khi xuất viện, có đến 28% bệnh nhân (7/25) có vòng đầu nhỏ hơn mức bình thường theo tuổi, trong khi 8% bệnh nhân (2/25) có vòng đầu lớn hơn so với tiêu chuẩn tuổi.

3.3.7 S ự phát tri ể n tâm th ầ n v ận độ ng sau ra vi ệ n 3.3.7.1 Phát triển tâm thần - vận động chung

B ả ng 3.14: Phát tri ể n tâm th ầ n - v ận độ ng chung đánh giá ằ ng test Denver phân b ố DQ

Nh ậ n xét: Có 33,3% bệnh nhân có dấu hiệu chậm phát triển nặng (DQ ≤ 50%), khoảng 40,7% bệnh nhân có chậm phát triển vừa và nhẹ (50%< DQ <

75%) Chỉ có 26% bệnh nhân có phát triển tâm thần - vân động ình thường (DQ ≥ 75%) Phân bố chậm phát triển nặng chiếm tỷ lệ cao nhất ở nhóm 24 –

36 tháng Sự khác nhau DQ giữa các nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

3.3.7.2 Phát triển tâm thần - vận động từng lĩnh vực

B ả ng 3.15: Phát tri ể n tâm th ầ n - v ận độ ng ở t ừ ng ĩnh v ự c

Nh ậ n xét : Tỷ lệ chậm phát triển tâm thần – vận động gần như tương đương ở cả 4 lĩnh vực

3.3.7.3 Mối liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với sự phát triển tâm thần vận động

B ả ng 3.16: M ố i liên quan các đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng v ớ i s ự phát tri ể n tâm th ầ n - v ận độ ng Lâm sàng

Ch ậ m phát tri ể n tâm th ầ n v ậ n độ ng

Phát tri ể n tâm th ầ n v ận độ ng nh thườ ng p Đáp ứng với Diazoxide

Nồng độ glucose khi vào viện (mmol/l) trung vị (tứ phân vị) 0,6 (0,1 – 1,2) 0,6 (0,1 – 1) > 0,05 Cân nặng khi sinh (gram) 3720  1051 3671  912 > 0,05

Tuổi phẫu thuật (ngày) trung vị (tứ phân vị) 35,5 (31 – 60) 40 (23 – 84) > 0,05

Chậm phát triển tâm thần vận động khi DQ < 75%

Sự đáp ứng với diazoxide, yếu tố phẫu thuật, nồng độ glucose khi nhập viện, cân nặng khi sinh và tuổi phẫu thuật không có ảnh hưởng đáng kể đến sự phát triển tâm thần - vận động của bệnh nhân.

3.3.7.4 Đánh giá sự phát triển tâm thần - vận động trong nhóm bệnh nhân phẫu thuật

Phẫu thuật Không phẫu thuật

Bình thường Chậm phát triển nhẹ

B iểu đồ 3.18: Đánh giá sự phát triển t thầ n - vận động trong nhó ệnh nh n phẫu thuật

Nhận xét về sự phát triển tâm thần - vận động cho thấy rằng trong nhóm bệnh nhân phẫu thuật (15 bệnh nhân) và không phẫu thuật (12 bệnh nhân), hầu hết đều gặp phải tình trạng chậm phát triển từ nhẹ đến nặng Tuy nhiên, sự khác biệt về mức độ phát triển giữa hai nhóm này không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.

3.3.8 Độ ng kinh 3.3.8.1 Mối liên quan giữa phẫu thuật với động kinh

Ph ẫ u thu ậ t K hông ph ẫ u thu ậ t

T ỷ l ệ % 80 Độ ng kinh Thay đổi ĐNĐ Bình thường

B iểu đồ 3 19: Mối iên qu n giữ phẫu thuật với độ ng kinh

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân phẫu thuật, tỷ lệ động kinh là 5,8%, với 47,1% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng nhưng có thay đổi sóng điện não đồ Trong khi đó, nhóm không phẫu thuật có tỷ lệ động kinh thấp hơn, chỉ 13,3%, và 80% bệnh nhân hoàn toàn bình thường Sự khác biệt về lâm sàng giữa hai nhóm này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.

3.3.8.2 Đánh giá Mối liên quan thể tổn thương với động kinh

T ỷ l ệ % Động kinh Thay đổi ĐNĐ

B iểu đồ 3.20 Đánh giá Mối iên qu n thể t n thương với động kinh

Trong nghiên cứu về bệnh nhân phẫu thuật, tỷ lệ động kinh ở nhóm có tổn thương thể lan tỏa là 7,1%, trong khi nhóm không có động kinh nhưng có thay đổi hình ảnh điện não đồ chiếm 42,9% Đối với nhóm có tổn thương thể khu trú, không có bệnh nhân nào bị động kinh, nhưng 50% có thay đổi hình ảnh điện não đồ Tỷ lệ động kinh giữa hai nhóm tổn thương lan tỏa và khu trú không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.

3.3.9 Hình ả nh MRI c ủ a b ệ nh nhân CIBS

B ả ng 3.17: Mô t ả hình ả nh t n thương não trên MRI

Tổn thương trên hình ảnh MRI n Tỷ lệ (%)

Teo nhu mô não vùng chẩm 2 bên 4 14,8

Tổn thương não chất trắng 2 bên 8 29,6

BÀ N LU Ậ N

V ề đặc điể m lâm sàng, c ậ n lâm sàng b ệ nh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh 94

4 1.1 Đặc điể m lâm sàng c ủ a b ệnh nh n cườ ng insulin b ẩ m sinh 4.1.1.1.Đặc điểm về giới tính

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.1 cho thấy trong số 58 bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân nam là 34/58 (58,6%) và nữ là 24/58 (41,4%) Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ nam và nữ với p > 0,05.

Trong nghiên cứu của Gong CX năm 2015, tỷ lệ nam 53,7%, nữ 46,3%

[109] Trong nghiên cứu của Faletra F năm 2013, tỷ lệ nam 52,8%, nữ 47,2%

[19] Trong nghiên cứu của Banerjee I năm 2011 ở Anh trên 101 bệnh nhân CIBS, tỷ lệ nam 68,3%, nữ 31,7% [110]

Kết quả nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về giới tính trong nhóm bệnh nhân mắc bệnh CIBS, điều này tương đồng với các nghiên cứu quốc tế khác Sự phù hợp này cũng phản ánh quy luật di truyền của Mendel, trong đó gen gây bệnh là gen lặn và nằm trên nhiễm sắc thể thường.

4.1.1.2 Đặc điểm về tiền sử sản khoa và gia đình

Kết quả nghiên cứu cho thấy hình thức sinh bằng mổ đẻ chiếm 46,6%, với tất cả bố mẹ của bệnh nhân không cùng huyết thống Tỷ lệ gia đình có anh, chị em ruột bị bệnh là 5,2% Đáng chú ý, hầu hết bệnh nhân CIBS phải sinh mổ do cân nặng khi sinh lớn hơn bình thường.

CIBS (Chứng thiếu máu di truyền) là một bệnh hiếm gặp, với tỷ lệ mới mắc trong quần thể chung là khoảng 1/50.000 đến 1/27.000 trẻ sơ sinh Tuy nhiên, tỷ lệ này tăng cao đến 1/2.675 trong các quần thể có hôn nhân cận huyết, chẳng hạn như ở Ả-rập Xê-út.

[111] Việt Nam chưa có công trình nghiên cứu nào công bố về tình hình mắc bệnh CIBS trong cộng đồng

CIBS là tình trạng tiết insulin quá mức dẫn đến hạ glucose máu, với 89,7% trong số 58 bệnh nhân chẩn đoán CIBS có dấu hiệu lâm sàng Tuy nhiên, 10,3% bệnh nhân không có triệu chứng lâm sàng mặc dù mức glucose máu thấp hơn bình thường Những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao như có anh chị em ruột mắc bệnh hoặc cân nặng khi sinh khác biệt nhiều so với tuổi thai cần được chú ý đặc biệt.

Nghiên cứu của De Lonlay Debeney P năm 1999 trên 52 trẻ sơ sinh cho thấy 26,9% bệnh nhân được chẩn đoán CIBS mà không có dấu hiệu lâm sàng, chỉ được phát hiện qua xét nghiệm glucose máu Kết quả này tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy một số trẻ hạ glucose máu nhưng không có triệu chứng rõ ràng Do đó, đối với những trẻ có yếu tố nguy cơ như tiền sử gia đình có trẻ mắc CIBS, trẻ có cân nặng lớn hơn bình thường so với tuổi thai, hoặc trẻ thấp cân, cần thực hiện kiểm tra glucose máu để chẩn đoán sớm CIBS.

4.1.1.4 Đặc điểm cân nặng khi sinh

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.3 cho thấy trong nhóm bệnh nhân nam, 61,8% có cân nặng bình thường khi sinh, 29,4% có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai, và 8,8% có cân nặng thấp hơn tuổi thai Đối với nhóm bệnh nhân nữ, 62,5% có cân nặng bình thường khi sinh, 29,2% có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai, và 8,3% có cân nặng thấp hơn tuổi thai Cân nặng trung bình khi sinh là 3776 ± 954 gram.

Theo nghiên cứu của Gong C.X năm 2015, cân nặng trung bình khi sinh của bệnh nhân CIBS là 3574 ± 743 gram Nghiên cứu của Meissner T năm 2003 cho thấy 65% bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng ở tuổi sơ sinh, với 28% ở tuổi bú mẹ và 7% ở tuổi thơ ấu; trong nhóm sơ sinh, 27% có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai, với cân nặng trung bình là 3670 gram Nghiên cứu của Park SE năm 2011 chỉ ra rằng 76,5% bệnh nhân có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai, với cân nặng trung bình là 4080 ± 490 gram, dao động từ 3500 đến 5000 gram Cuối cùng, nghiên cứu của Faletra F năm 2013 cho thấy cân nặng trung bình là 3000 gram với bệnh nhân nữ và 3500 gram với bệnh nhân nam, trong đó 32,3% bệnh nhân có dấu hiệu cân nặng lớn hơn so với tuổi thai.

67 bệnh nhân CIBS cho thấy: cân nặng khi sinh rất thay đổi, trung vị là 3300 gram (dao động 1200 – 5500 gram) [4]

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có cân nặng lớn hơn so với tuổi thai là 29,4% ở nhóm nam và 29,2% ở nhóm nữ, với cân nặng trung bình khi sinh là 3776 ± 954 gram, tương tự như nghiên cứu của Meissner T (27% và 3670 gram) và Faletra F (32,3% với bệnh nhân nữ và 3500 gram với bệnh nhân nam) Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân có cân nặng lớn hơn tuổi thai trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Park S.E (76,5%), điều này có thể do số lượng bệnh nhân trong nghiên cứu của Park chỉ có 17, ít hơn nhiều so với cỡ mẫu của chúng tôi và các nghiên cứu khác, dẫn đến khả năng không đại diện cho nhóm bệnh CIBS.

Trong thời kỳ thai nghén, insulin đóng vai trò quan trọng như hormone tăng trưởng, dẫn đến nồng độ insulin cao ở bệnh nhân CIBS ngay từ trong bụng mẹ, thúc đẩy sự phát triển nhanh chóng của thai nhi Do đó, trẻ sinh ra từ mẹ mắc CIBS thường có cân nặng trung bình cao hơn so với nhóm bình thường Nếu một trẻ sơ sinh có hạ glucose máu nặng và cân nặng lớn so với tuổi thai, cần xem xét khả năng mắc CIBS để tiến hành các xét nghiệm sinh hóa hỗ trợ chẩn đoán Tuy nhiên, những trẻ có cân nặng bình thường hoặc thậm chí thấp hơn cũng không thể loại trừ khả năng mắc CIBS.

4.1.1.5 Dấu hiệu lâm sàng chính của hạ glucose máu

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.4 cho thấy rằng dấu hiệu lâm sàng phổ biến nhất ở bệnh nhân hạ glucose máu do cường insulin là bú kém, chiếm 79,3% (46/58), tiếp theo là li bì hoặc giảm ý thức với tỷ lệ 77,6% (45/58) Các triệu chứng khác bao gồm lông tai (63,1%, 36/57), tím tái (62,0%, 36/58), thở rên (53,5%, 31/58), co giật (34,5%, 20/58), giảm trương lực cơ (34,5%, 20/58), ngừng thở (24,1%, 14/58), và ít gặp hạ nhiệt độ.

Tuổi xuất hiện dấu hiệu lâm sàng hầu hết là 1 ngày tuổi (khoảng tứ phân vị, 1 - 1 ngày tuổi)

Theo nghiên cứu của Gong C.X, co giật chiếm 79% và tím tái, giảm trương lực cơ là 21% trong các triệu chứng bệnh Nghiên cứu của Meissner T cho thấy, trong nhóm bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng ở tuổi sơ sinh, tuổi trung bình khi xuất hiện triệu chứng là 2 ngày, với hầu hết các triệu chứng xảy ra trong ngày đầu tiên, dao động từ 1 đến 21 ngày Các triệu chứng lâm sàng bao gồm co giật 47,3%, ngừng thở 27%, giảm trương lực cơ 27%, tím tái 17,6%, rối loạn nhịp thở 16,2%, li bì 14,9%, vã mồ hôi 10,8%, bú kém 10,8%, kích thích 5,4%, tim chậm 1,4%, và rung cơ 25,7% Theo nghiên cứu của Park S.E năm 2011, dấu hiệu lâm sàng có thể xuất hiện từ sau khi sinh đến 7 tháng tuổi, trong đó 59% bệnh nhân có triệu chứng trong 3 ngày đầu sau sinh Nghiên cứu của Faletra F năm 2013 cho thấy trong số 36 bệnh nhân bị CIBS, có 15/36 (41,7%) bệnh nhân xuất hiện triệu chứng trong vài ngày đầu sau sinh (< 3 ngày).

Theo nghiên cứu của Banerjee I năm 2011 tại Anh, trên 101 bệnh nhân CIBS, độ tuổi xuất hiện bệnh chủ yếu là 1 ngày, với khoảng dao động từ 1 ngày tuổi đến 1,6 năm Nghiên cứu của Avatapalle H.B cũng cho thấy tuổi chẩn đoán chủ yếu là 2 ngày, với khoảng dao động từ 1 đến 630 ngày.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi xuất hiện dấu hiệu lâm sàng tương tự như các nghiên cứu trước, với hầu hết bệnh nhân biểu hiện triệu chứng trong vài ngày đầu sau sinh Tỷ lệ bệnh nhân bị co giật do hạ glucose là 34,7%, thấp hơn so với 79% của Gong C.X, nhưng gần giống với 47,3% của Meissner T Ngoài ra, các dấu hiệu hạ glucose máu như ú kém, li bì hoặc giảm ý thức, tím tái và thở rên trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn rõ rệt so với nghiên cứu của Meissner.

T, điều này có thể giải thích là hầu hết bệnh nhân của chúng tôi được chuyển lên từ tuyến địa phương nên có tình trạng hạ glucose máu nặng và kéo dài Do vậy, các dấu hiệu lâm sàng cũng trầm trọng hơn Trong các nghiên cứu về bệnh CIBS chưa thấy tác giả nào mô tả về dấu hiệu rậm lông tai ở trẻ sơ sinh, nhưng chúng tôi gặp 63,1% trẻ sơ sinh CIBS có rậm lông tai Về cơ chế tại sao rậm lông tai trên bệnh nhân CIBS thì chưa rõ và đây là một dấu hiệu lâm sàng cần lưu ý và nghiên cứu thêm

4.1.1.6 Tốc độ truyền glucose để duy trì glucose máu bình thường

V ề k ế t qu ả phát hi ện độ t bi ế n gen (ABCC8 và KCNJ11) gây ra b ệ nh cườ ng insulin b ẩ m sinh

4.2.1 K ế t qu ả phân tích gen c ủ a b ệ nh cườ ng insulin b ẩ m sinh

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.7 cho thấy, phân tích gen được thực hiện trên 49 bệnh nhân CIBS thuộc 46 gia đình khác nhau, trong đó có 3 cặp bệnh nhân là anh chị em ruột Nghiên cứu phát hiện 30 trường hợp có đột biến gen (từ 27 gia đình), trong khi 19 trường hợp không có đột biến Tỷ lệ phát hiện đột biến gen mã hóa kênh K ATP đạt 58,7% (27/46).

Phân tích gen đóng vai trò quan trọng trong chiến lược điều trị cho bệnh nhân CIBS, cung cấp thông tin về nguyên nhân bệnh và hướng dẫn chỉ định phẫu thuật cắt tụy gần như toàn bộ Nó cũng giúp xác định bệnh nhân cần thăm dò bằng chụp cắt lớp phóng xạ 18F-DOPA PET/CT để phân biệt giữa thể lan tỏa và khu trú, cũng như xác định vị trí tổn thương trong trường hợp khu trú Đối với những trường hợp không phát hiện đột biến gen, tiên lượng thường tích cực và có khả năng đáp ứng tốt với điều trị nội khoa Hơn nữa, phân tích gen còn hỗ trợ trong việc tư vấn di truyền.

Tỷ lệ phát hiện đột biến gen ở bệnh nhân CIBS trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các nghiên cứu lớn trên thế giới, cụ thể là 56% theo nghiên cứu của Martinez R năm 2016 và 58% theo nghiên cứu của Sandal T năm 2009.

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến gen cao hơn so với một số tác giả trước đây, cụ thể là 66,7% vào năm 2011 [61] và 51,1% vào năm 2013 [17] Trong khi đó, Kapoor R.R (2013) chỉ đạt 45,3% [117] và Sang Y (2014) ghi nhận 47%.

4.2.2 T ỷ l ệ t ừ ng lo ại độ t bi ế n gen

Kết quả nghiên cứu ở biểu đồ 3.8 cho thấy: tỷ lệ gặp đột biến gen ABCC8 chiếm 25/46 (54,3%), gen KCNJ11 2/46 (4,3%) Kết quả trong các bảng 3.8;

Theo các số liệu từ 3.9, 3.10 và 3.11, trong số bệnh nhân phát hiện đột biến gen, có 6/30 (20%) trường hợp là các đột biến mới chưa được công bố Đây là một đóng góp quan trọng của nghiên cứu này vào bản đồ đột biến gen gây ra CIBS trên toàn cầu.

Nghiên cứu của Kapoor R.R trên 300 bệnh nhân CIBS cho thấy: đột biến

ABCC8/KCNJ11 là nguyên nhân hay gặp nhất gây CIBS chiếm 36,3% [117]

Nghiên cứu của Martinez R năm 2016 cho thấy tỷ lệ đột biến gen mã hóa kênh K ATP là 42%, gen GLUD1 6%, và GCK 8%, trong đó đột biến gen ABCC8 chiếm tỷ lệ cao nhất với 40% Gong C.X cũng chỉ ra rằng 88% bệnh nhân có đột biến là do gen ABCC8/KCNJ11, với 9 đột biến mới được phát hiện Nghiên cứu của Sandal T năm 2009 tại Na Uy trên 26 bệnh nhân CIBS cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến là 58%, tất cả đều liên quan đến gen ABCC8 mà không có đột biến ở gen KCNJ11 hay các gen khác Yorifuji ghi nhận tỷ lệ đột biến gen mã hóa kênh K ATP là 79,2% và gen GLUD1 là 20,8% Cuối cùng, Faletra F cho biết tỷ lệ đột biến gen mã hóa kênh K ATP khoảng 70%.

Theo nghiên cứu của Snider K.E năm 2013 trên 417 bệnh nhân CIBS, tỷ lệ phát hiện đột biến gen ABCC8 là 160/417 (38%), KCNJ11 là 23/417

(5,5%), GCK 6/417 (1,4%), GLUD1 14/417 (3,4%), HADH 3/417 (0,7%), UCP2 2/417 (0,5%), HNF4A 2/417 (0,5%) và HNF1A 3/417 (0,7%) [17]

Theo nghiên cứu của Park S.E (2011), tỷ lệ đột biến gen ABCC8/KCNJ11 đạt 82% Nghiên cứu của Sogno V.P (2013) tại Ý trên 33 bệnh nhân CIBS cho thấy tỷ lệ này là 45%, không phát hiện đột biến ở các gen HNF4A, GLUD1 và GCK Tương tự, nghiên cứu của Banerjee I (2011) tại Anh trên 101 bệnh nhân CIBS ghi nhận tỷ lệ đột biến ABCC8/KCNJ11 là 32% Cuối cùng, nghiên cứu của Avatapalle H.B cho thấy tỷ lệ phát hiện đột biến gen mã hóa kênh K ATP là 28,4% (19/67).

Nghiên cứu của Sang Y cho thấy: 11/30 (37%) đột biến gen mã hóa kênh K-

Trong một nghiên cứu về bệnh nhân ATP, có 1 bệnh nhân (3%) bị đột biến gen KCNJ11 và 10 bệnh nhân (33%) bị đột biến gen ABCC8, cùng với 3 bệnh nhân (10%) có đột biến gen GLUD1 Nghiên cứu của Al-Agha A.E năm 2013 tại Ả Rập Xê-ut trên 11 bệnh nhân CIBS cho thấy 9/11 (81,8%) có đột biến gen ABCC8, trong khi 2/11 (18,2%) không phát hiện đột biến.

Như vậy, tần suất phát hiện đột biến gen mã hóa kênh K ATP

(ABCC8/KCNJ11) là (58,7%) trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như kết quả trong các nghiên cứu của Yorifuji (79,2%); Faletra F (70%); Sandal T nhưng tỷ ệ cao hơn so vớ ứ ủ

Tỷ lệ phát hiện đột biến ở Avatapalle H.B (28,4%) và Sang Y (37%) thấp hơn so với các nghiên cứu của Gong C.X (88%), Park S.E (82%) và Al-Agha A.E (81,8%) Sự khác biệt này có thể do các nghiên cứu được thực hiện ở những quốc gia khác nhau, dẫn đến tỷ lệ phát hiện đột biến không đồng nhất, có thể liên quan đến yếu tố chủng tộc.

Trong nghiên cứu trên 49 bệnh nhân phân tích gen, không phát hiện trường hợp nào có đột biến ở các gen như GCK, GLUD1, HADH, UCP2, HNF4A, HNF1A, HK1 và PGM1 Đột biến hoạt hóa của gen glutamate dehydrogenase (GLUD1) là nguyên nhân thứ hai gây CIBS, thường thấy ở bệnh nhân có cường insulin kèm theo tăng amoniac máu Mặc dù có 10 bệnh nhân trong nghiên cứu có tình trạng tăng amoniac máu, nhưng không ghi nhận trường hợp nào có đột biến gen GLUD1.

4.2.3 Các d ạ ng độ t bi ế n gen ABCC8

Kết quả nghiên cứu cho thấy trong số 28 bệnh nhân có đột biến gen ABCC8, 15 bệnh nhân đến từ 13 gia đình có đột biến di truyền từ bố, chiếm tỷ lệ cao nhất là 52% Ngoài ra, có 6 bệnh nhân từ 5 gia đình, trong đó có 1 cặp anh chị em ruột với cùng kiểu đột biến gen, cho thấy tỷ lệ đột biến đồng hợp tử đáng chú ý.

5 25 (20%) Đột biến dị hợp tử kép là 6/25 (24%) và chỉ1 25 (4%) đột biến di truyền từ mẹ

Theo nghiên cứu của Kapoor R.R năm 2013, tỷ lệ phát hiện đột biến gen ABCC8 đạt 32,7% (98/300), trong đó 38,8% là đột biến đồng hợp tử, 19,4% là dị hợp tử kép và 41,8% là đột biến di hợp tử Nghiên cứu của Martinez năm 2016 cho thấy tỷ lệ đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép chiếm 50%, trong khi 50% còn lại là đột biến dị hợp tử Ngoài ra, nghiên cứu của Gong C.X chỉ ra rằng 14,4% (3/21) bệnh nhân có đột biến dị hợp tử kép ABCC8/KCNJ11.

Theo nghiên cứu của Sandal, 42,9% bệnh nhân có đột biến di truyền từ bố, bao gồm các loại đột biến như sai nghĩa, vô nghĩa và đột biến dịch khung.

T, trong những bệnh nhân bị đột biến gen mã hóa kênh K ATP , đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép chiếm 60% và 33,3% bệnh nhân bị đột biến dị hợp tử di truyền từ bố [116] Theo Sogno V.P đột biến dị hợp tử chiếm 24% [118]

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ phát hiện bệnh nhân bị đột biến đồng hợp từ hoặc dị hợp tử kép của gen ABCC8 đạt 44%, gần giống với các nghiên cứu trước đây như Kapoor R.R (58,2%), Martinez (50%) và Sandal T (60%) Đặc biệt, tỷ lệ đột biến dị hợp tử di truyền từ bố là 52%, tương đồng với Kapoor R.R (41,8%) và Martinez (50%).

4.2.3.1 Đột biến đồng hợp tử gen ABCC8

V ề k ế t qu ả điề u tr ị c ủ a b ệnh nhân cườ ng insulin b ẩ m sinh

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.10 cho thấy trong số các bệnh nhân CIBS nhập viện, tỷ lệ bệnh nhân sống ra viện đạt 89,7% (52/58), trong khi tỷ lệ tử vong là 10,3% (6/58) Trong số 6 bệnh nhân tử vong, 5 người mắc nhiễm khuẩn máu và qua đời trong giai đoạn điều trị nội khoa trước phẫu thuật, còn 1 bệnh nhân tử vong do gia đình xin ngừng điều trị.

Nghiên cứu của Gong C.X có 4/95 (4,2%) bệnh nhân tử vong do hạ glucose máu nặng và suy đa tạng [109]

Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Gong C.X Cả 5 bệnh nhân tử vong đều không chết do hạ glucose máu nặng mà do nhiễm khuẩn bệnh viện, là hệ quả của việc cần truyền glucose liều cao trong thời gian dài.

Bệnh nhân cần tiếp cận đường truyền lớn như tĩnh mạch trung tâm qua đường cảnh hoặc bẹn, do đường truyền ven ngoại biên thường bị viêm tắc tĩnh mạch do nồng độ glucose trong dịch truyền quá cao (không quá 12,5%) Những bệnh nhân CIBS thường cần truyền dung dịch glucose ưu trương 30% để duy trì mức glucose máu bình thường, dẫn đến nguy cơ nhiễm khuẩn bệnh viện qua đường máu và tử vong Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với tác giả Gong C.X.

4.3.2 Đáp ứng điề u tr ị thu ố c diazoxide 4.3.2.1 Liều lượng và thời gian dùng thuốc, tác dụng không mong muốn của diazoxide và octreotide

Kết quả nghiên cứu cho thấy liều lượng thuốc diazoxide trung bình là 12,8 ± 3,0 mg/kg/ngày, với khoảng dao động từ 2,5 đến 16,3 mg/kg/ngày Thời gian sử dụng diazoxide cho đến khi thuyên giảm trung bình là 13 ± 5,9 ngày, dao động từ 5 đến 25 ngày Ngoài ra, liều lượng thuốc octreotide trung bình là 13,6 ± 7,4 µg/kg/ngày, với khoảng dao động từ 6,4 đến 30 µg/kg/ngày.

g/kg/ngày, thời gian dùng octreotide là 30,9 ± 52 (5 – 199 ngày)

Nghiên cứu của Welters A năm 2015 trên 619 bệnh nhân CIBS tại nhiều trung tâm cho thấy rằng 84% bệnh nhân sử dụng diazoxide, 16% sử dụng octreotide, 4% sử dụng chẹn kênh canxi và 1% sử dụng glucagon Liều trung bình của diazoxide là 12,5  4,3 mg/kg/ngày, với khoảng dao động từ 2 đến 60 mg/kg/ngày Thời gian sử dụng diazoxide trung bình cho đến khi thuyên giảm được ghi nhận.

Trong một nghiên cứu kéo dài 56 tháng, liều octreotide trung bình được sử dụng là 14,9 ± 7,5 µg/kg/ngày, với khoảng dao động từ 2,3 đến 50 µg/kg/ngày, và thời gian sử dụng cho đến khi thuyên giảm là 49 tháng Tác dụng không mong muốn của diazoxide thường ít gặp và không nghiêm trọng, với tỷ lệ suy tim là 3,7% Các tác dụng phụ của octreotide bao gồm nhịp tim nhanh và triệu chứng tiêu hóa nhẹ Nghiên cứu của Gong C.X cho thấy 75% bệnh nhân gặp phải tình trạng giữ nước và natri, 56% có rối loạn tiêu hóa, 34% bị rậm lông, và 6,8% giảm tiểu cầu, với một số trường hợp phải ngừng thuốc Trong số 95 bệnh nhân, có 5 người phải dùng octreotide sau khi không đáp ứng với diazoxide và không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng nào Theo nghiên cứu của Park S.E năm 2011, liều diazoxide dao động từ 7,5 đến 18 mg/kg/ngày, trong khi liều octreotide cũng có sự biến đổi tương tự.

27 g/kg/ngày [112] Theo nghiên cứu của Avatapalle H.B, liều diazoxide trung vị8,6 mg kg ngày, dao động là 4,5 – 25 mg/kg/ngày [4]

Liều lượng diazoxide và octreotide trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự như các nghiên cứu trước đây, tuy nhiên thời gian sử dụng diazoxide và octreotide ngắn hơn so với nghiên cứu của Welters A do một số bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị và chúng tôi chưa đủ thời gian theo dõi Nghiên cứu của chúng tôi có 51 bệnh nhân sử dụng diazoxide.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 19 bệnh nhân được điều trị bằng octreotide sau khi được chẩn đoán cường insulin bẩm sinh Ban đầu, diazoxide được sử dụng như thuốc lựa chọn đầu tiên, và nếu không có đáp ứng sau 5 ngày, chúng tôi đã chuyển sang dùng octreotide hoặc phối hợp cả hai Khi không có diazoxide, octreotide được lựa chọn ngay từ đầu Đáng chú ý, tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn từ diazoxide trong nghiên cứu của chúng tôi rất thấp, chỉ 10,5% với 2/19 bệnh nhân gặp phải Trong khi đó, tác dụng không mong muốn của octreotide chủ yếu là viêm ruột, nhưng tình trạng này được cải thiện khi ngừng thuốc, nhịn ăn, nuôi dưỡng tĩnh mạch và kiểm soát tốt nhiễm trùng.

4.3.2.2 Mối liên quan đáp ứng điều trị thuốc diazoxide với đột biến gen

Theo nghiên cứu được trình bày trong biểu đồ 3.11, có 96,3% bệnh nhân CIBS do đột biến gen mã hóa kênh K ATP (ABCC/KNCJ11) không đáp ứng với thuốc diazoxide, với 26 trên 27 bệnh nhân không có phản ứng tích cực.

Trong một nghiên cứu, 93,8% bệnh nhân không có đột biến gen đã đáp ứng tốt với diazoxide, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Nghiên cứu của Snider K.E năm 2013 trên 417 bệnh nhân CIBS cho thấy những bệnh nhân có đột biến gen GLUD1, HADH, HNF4A, HNF1A và UCP2 đều phản ứng tích cực với diazoxide, trong khi đột biến gen GCK và gen mã hóa kênh K ATP không cho thấy sự đáp ứng tương tự.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng bệnh nhân CIBS do đột biến gen ABCC8 hoặc KCNJ11 hầu như không có đáp ứng lâm sàng với diazoxide, tương tự như kết quả nghiên cứu của Snider K.E.

4.3.2.3 Mối liên quan đáp ứng diazoxide với các dạng đột biến gen ABCC8

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.12 chỉ ra rằng 100% bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép không đáp ứng với diazoxide Ngoài ra, 93,3% bệnh nhân có đột biến di truyền từ bố cũng không đáp ứng với diazoxide, trong khi chỉ có 6,7% bệnh nhân đáp ứng với loại thuốc này.

Nghiên cứu của Kapoor R.R năm 2013 cho thấy: 57/57 (100%) bệnh nhân bị đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép không đáp ứng dizoxide

Trên bệnh nhân có đột biến dị hợp tử, tỷ lệ không đáp ứng với diazoxide là 60,9% (25/41), trong khi 39,1% còn lại đáp ứng Nghiên cứu của Martinez R năm 2016 cho thấy 100% bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép không đáp ứng với diazoxide Đối với bệnh nhân có đột biến dị hợp tử, 60% không đáp ứng và 40% đáp ứng với diazoxide.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Kapoor R.R và Martinez R, cho thấy bệnh nhân có đột biến đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép không đáp ứng với diazoxide 100% Tuy nhiên, tỷ lệ không đáp ứng với diazoxide ở nhóm bệnh nhân có đột biến di truyền từ bố cao hơn, đạt 93,3%, so với 60,9% của Kapoor R.R và 60% của Martinez R Chúng tôi sẽ tiếp tục nghiên cứu vấn đề này Đáng lưu ý, trong nghiên cứu của chúng tôi có một bệnh nhân mang đột biến dị hợp tử di truyền từ mẹ, nhưng không được sử dụng diazoxide do thiếu thuốc trong thời gian điều trị, do đó không thể đánh giá được khả năng đáp ứng với thuốc của bệnh nhân này.

4.3.3 M ố i liên qu n độ t bi ế n gen ABCC8 và ph ẫ u thu ậ t

Kết quả nghiên cứu từ biểu đồ 3.13 chỉ ra rằng trong số 28 bệnh nhân có đột biến gen ABCC8, tỷ lệ phẫu thuật cắt tụy là 33,3% đối với đột biến đồng hợp tử (2/6 bệnh nhân), 66,7% đối với đột biến dị hợp tử kép (4/6 bệnh nhân), và 80% đối với đột biến di truyền từ bố (12/15 bệnh nhân) Đặc biệt, một bệnh nhân có đột biến di truyền từ mẹ không cần phẫu thuật.

Tiêu đề	Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phát hiện đột biến gen và kết quả điều trị cường insulin bẩm sinh ở trẻ em
Tác giả	Đặng Ánh Dương
Người hướng dẫn	PGS.TS. Nguyễn Phỳ Đạt
Trường học	Trường Đại học Y Hà Nội
Chuyên ngành	Y học
Thể loại	Luận án Tiến sĩ
Năm xuất bản	2017
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	187
Dung lượng	3,5 MB