Truyền tĩnh mạch ngoại biên: glucose 10% 2ml/kg/giờ (= 3,3 mg/kg/phút)
4ml/kg/giờ (= 6,7 mg/kg/phút) 6ml/kg/giờ (= 10 mg/kg/phút) 8ml/kg/giờ (= 13,3 mg/kg/phút)
Truyền qua catheter tĩnh mạch trung tâm: glucose 10%, 20%, 30% hoặc 50% Ví dụ: glucose 30%
0,5 ml/kg/giờ (= 2,5 mg/kg/phút) 1ml/kg/giờ (= 5 mg/kg/phút) 2ml/kg/giờ (= 10 mg/kg/phút) 3ml/kg/giờ (= 15 mg/kg/phút)
Nếu hạ glucose máu còn dai dẳng hoặc tái phát, tốc độ glucose truyền phải tăng lên [48].
1.4.8.1.2. Điều trị ban đầu
Ngay khi chẩn đoán được thiết lập, khi nồng độ glucose máu ổn định thì điều trị đặc hiệu của CIBS bằng thuốc cần được tiến hành ngay để giảm bài tiết insulin. Sự đáp ứng của các thuốc được đánh giá bằng sự giảm yêu cầu cung cấp glucose ưu trương qua đường tĩnh mạch. Quá trình điều trị an đầu được tóm tắt trong bảng 1.2.
Bảng 1.2: C c mốc thời gian cho chẩn đo n, điều trị CIBS [78].
Ng ày 1 Xác định chẩn đoán N gà y th ứ 2 – 5
Bắt đầu điều trị thử trong 5 ngày ằng diazoxide (nếu CIBS nặng nên ắt đầu ằng liều tối đa 15 mg kg ngày. Nếu CIBS nhẹ hơn nên ắt đầu ằng liều 5-10 mg kg ngày)
1. Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu 3,8 – 5,5 mmol/l.
2. Phân tích phân tửtìm đột biến gen của ệnh nhân, ố và mẹ ệnh nhân.
N
gà
y
6
Xác định sự đáp ứng với diazoxide
Thất ại điều trị ằng diazoxide có thể gợi ý nguyên nhân CIBS do đột iến KATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa.
N
gà
y
7
Xác định thể tổn thương ằng chụp cắt lớp phóng xạ18F-DOPA PET/CT
N gà y 8 - 14
Ngừng diazoxide và chỉ định octreotide 5 g kg ngày tiêm dưới da, chia mỗi 6-8 giờ. Nhạy cảm với octreotide thường sau 2 – 3 liều, nếu cần thiết có thể tăng liều tối đa 15 g kg ngày.
Đánh giá hiệu quả octreotide đối với test nhịn ăn trong lúc chờ đợi các kết quả phân tích gen và chẩn đốn hình ảnh.
Các thuốc thường được dùng trong điều trị CIBS: a) Glucagon
- Cơ chế tác dụng điều trị của glucagon
Glucagon có tác dụng thúc đẩy phân giải glycogen và tân tạo glucose ở gan, do đó làm tăng nồng độ glucose huyết [53].
- Chỉđịnh điều trị
Glucagon được chỉ định chủ yếu trong trường hợp cấp cứu, hạ glucose máu nặng và đã truyền glucose ưu trương tốc độ cao không đủ để duy trì glucose máu ình thường. Với những trường hợp glucose máu không ổn định mặc dù tốc độ truyền glucose > 16mg/kg/phút thì cần tiếp tục dùng glucagon tĩnh mạch hoặc dưới da 1 – 2 mg/24 giờ [48],[75].
b) Diazoxide - Chỉđịnh điều trị
Diazoxide là thuốc lựa chọn đầu tiên cho điều trị CIBS [53]. - Cơ chế tác dụng trong điều trị CIBS
Diazoxide là chất chủ vận của kênh kali, thuốc gắn vào thành phần SUR1 của kênh kali dẫn đến kích thích mở kênh KATP do đó chống sự khử cực của màng tế ào β và cuối cùng ức chế bài tiết insulin [79]. Thuốc này thường khơng có tác dụng trong các trường hợp CIBS thể lan tỏa do đột biến bất hoạt của gen ABCC8 và KCNJ11 (tổn thương kênh KATP) và bệnh nhân CIBS thể khu trú [3].
- Liều lượng và cách dùng
Những bệnh nhân CIBS nặng, phải bắt đầu dùng diazoxide ngay, uống với liều tối đa 15 mg kg ngày chia 2-3 lần/ngày. Trong những trường hợp khác CIBS không nặng hoặc nghi ngờ gây ra do stress chu sinh thì có thể bắt đầu với liều thấp hơn 5-10 mg/kg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần/ngày [53],[78].
Liều sau đó có thể điều chỉnh dựa vào khả năng duy trì glucose máu ình thường của thuốc. Thơng thường sau mỗi 2 ngày, liều có thể tăng lên 5 mg kg
đến khi có hiệu quả và bệnh nhân dung nạp được, liều tối đa là 15 mg/kg/ngày. Sử dụng liều cao hơn khơng có tác dụng điều trị, mà còn tăng các nguy cơ tác dụng không mong muốn [20]. Diazoxide điều trị thử trong 5 ngày.
Khi bệnh nhân đáp ứng với thuốc, bệnh nhân có thể được xuất viện, cố gắng ngừng diazoxide sau 1 năm. Giảm liều từ từ và khi giảm xuống đến 5 mg/kg/ngày và thử ngừng thuốc thì bệnh nhân cần được theo dõi tại bệnh viện [20].
- Tác dụng không mong muốn của diazoxide [48],[78],[80]
+ Giữ natri và nước, do đó có thể gây suy tim xung huyết với những bệnh nhân chức năng tim ị tổn thương (tim ẩm sinh hoặc chức năng tim hạn chế). Để hạn chế tác dụng không mong muốn này, nên dùng thuốc lợi tiểu chlorothiazide hoặc furosemid sớm ngay khi bắt đầu dùng diazoxide.
+ Rậm lông. Thường gặp khi điều trị diazoxide kéo dài. Tác dụng này có thể biến mất khi ngừng thuốc.
+ Tăng áp lực động mạch phổi nặng có thể gặp ở trẻ sơ sinh, trẻ non tháng, có thểcó nguy cơ loạn sản phế quản.
+ Tăng acid uric máu.
+ Giảm bạch cầu: ít gặp với liều thông thường. - Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với diazoxide
Tiêu chuẩn bệnh nhân đáp ứng diazoxide là không xuất hiện hạ glucose máu (glucose máu > 3 – 3,8 mmol l) trước và sau bữa ăn, với chế độ ăn ình thường và ổn định trong thời gian 8 – 12 giờ nhịn ăn. Glucose máu ổn định khi nhịn ăn qua đêm, sau khi ngừng truyền glucose tĩnh mạch và ngừng tất cả các thuốc khác ít nhất 5 ngày liên tiếp [48],[75].
Hạ glucose máu được khẳng định 2 lần (< 3 mmol/l) trong một chu kỳ đánh giá glucose 24 giờ được xác định là bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide và nên ngừng điều trị diazoxide. Điều chỉnh chế độ ăn và truyền glucose nên bắt đầu lại để duy trì glucose máu ình thường [48].
Theo Bellanne – Chantelot C và cộng sự, trong số bệnh nhân đột biến gen các gen ABCC8 và KCNJ11 có 82% bệnh nhân không đáp ứng với diazoxide [5]. các nước phương Tây, trong nhóm ệnh nhân CIBS khơng đáp ứng với diazoxide thì 55 – 60% là thể khu trú, 40 – 45% là thể lan tỏa [5].
c) Nhóm somatostatin Octreotide
- Cơ chế tác dụng octreotide trong điều trị CIBS [78],[53]
Octreotide thuộc nhóm somatostatin có tác dụng ức chế giải phóng insulin khỏi tế ào β nhờ các tác dụng sau (sơ đồ 1.2):
+ Octreotide gây ra tăng phân cực của tế ào β do vậy hoạt hóa kênh KATP ở màng và mở kênh.
+ Ảnh hưởng tới trực tiếp tới kênh canxi phụ thuộc điện thế do đó ảnh hưởng tới sự di chuyển của canxi trong tế bào.
- Chỉđịnh điều trị
Khi bệnh nhân đã điều trị bằng diazoxide nhưng không đáp ứng hoặc hạn chế sử dụng diazoxide do tác dụng không mong muốn thì octreotide là thuốc thứ2 được lựa chọn điều trị thửtrước khi cân nhắc phẫu thuật [20],[81].
- Liều lượng và cách dùng [78]
Liều an đầu octreotide 5 – 10 µg/kg/ngày, truyền liên tục (tĩnh mạch hoặc dưới da) hoặc tiêm dưới da mỗi 6 – 8 giờ. Đánh giá đáp ứng sau mỗi 48 – 72 giờ, liều có thểtăng dần mỗi 48 giờ, liều dao động 15 – 50 µg/kg/ngày [75].
Theo Yorifuji, những bệnh nhân CIBS do đột biến gen mã hóa kênh KATP có thể được duy trì điều trị kéo dài cho tới khi phục hồi tự nhiên ở 2 – 5 tuổi [82].
Trong trường hợp điều trị kéo dài, có thể chỉ sử dụng octreotide phối hợp chếđộ ăn hoặc phối hợp với diazoxide [20].
Tương tựnhư tiêu chuẩn đáp ứng với diazoxide - Lưu ý khi dùng octreotide [78]
Mức glucose máu có thể tăng đáng kể ngay lập tức sau bắt đầu điều trị octreotide. Tuy nhiên đáp ứng có thể thống qua, do vậy đáp ứng với octreotide được đánh giá sau 2 ngày điều trị.
Dùng octreotide liều cao có thể dẫn đến tình trạng hạ glucose máu nặng hơn ởi ức chế cả hai hormon glucagon và hormon tăng trưởng. Liều của octreotide nên được tăng từ từ dựa theo sự tăng cân của bệnh nhân để phòng hạ glucose máu tái phát.
Trung tâm CIBS của Bệnh viện trẻ em Philadelphia, Mỹ. Trường hợp bệnh nhân còn hạ glucose máu dai dẳng sau phẫu thuật lần đầu, được điều trị thành công bằng sử dụng octreotide 2 lần/ngày phối hợp với glucose bổ sung đường miệng qua sonde dạdày để bổsung glucose máu trong đêm [78].
- Tác dụng không mong muốn
Buồn nôn, nôn, đau ụng và/hoặc tiêu chảy, chướng bụng. Dấu hiệu lâm sàng này có thể tự khỏi trong 7 – 10 ngày. Tuy nhiên bệnh cảnh viêm ruột hoại tử nặng, nguy kịch ở trẻ sơ sinh có thể gặp [20],[83].
Bùn mật hoặc sỏi mật là một biến chứng lâu dài, nhưng hiếm gặp, nên được đánh giá ởi siêu âm bụng định kỳ khi dùng octreotide kéo dài.
Ức chế hocmon tăng trưởng, thyroid stimulating hormone (TSH), adrenocorticotrophin (ACTH) do vậy những bệnh nhân dùng octreotide cần được theo dõi chặt chẽ sự phát triển chiều cao [20],[53].
Octreotide giải phóng chậm kéo dài (long – acting release (LAR) octreotide)
Những bệnh nhân CIBS không đáp ứng với diazoxide, được điều trị thay thế hoặc phối hợp với octreotide, nhưng do octreotide phải tiêm nhiều lần trong ngày (tiêm dưới da mỗi 6 - 8 giờ) nên rất khó khăn trong thực hiện đặc biệt khi trẻ lớn đi các lớp mẫu giáo.
Nghiên cứu của Le Quan Sang và cộng sự, sử dụng octreotide giải phóng chậm kéo dài thay thế cho octreotide đã tỏ ra rất hiệu quả cho điều trị bệnh nhân CIBS kháng diazoxide. LAR octreotide được tiêm bắp mỗi 4 tuần, octreotide tiêm dưới da được ngừng lại sau mũi tiêm thứ 3 của LAR octreotide [84].
Lanreotide acetate: Là một thuốc mới thuộc nhóm somatostatin tác dụng kéo dài. Thuốc dùng an toàn và hiệu quả thay thế cho octreotide cho những bệnh nhân mắc CIBS, cải thiện chất lượng cuộc sống. Tiêm dưới da sâu 30 mg, một tháng một lần. Khi bắt đầu dùng thì octreotide được giảm liều dần và ngừng sau 1 tháng. Những bệnh nhân đang được kiểm soát tốt glucose máu bằng octreotide tiêm dưới da, khi bắt đầu đi nhà trẻ thì cần chỉđịnh lanreotide acetate thay thế octreotide vì thời điểm này rất khó cho các gia đình kiểm sốt octreotide [84],[85].
d) Chlorothiazide - Chỉđịnh
Điều trị kết hợp diazoxide, đặc iệt khi cần truyền glucose tốc độ cao để tránh quá tải dịch [53].
- Liều lượng và cách dùng: Liều 7-10 mg kg ngày chia 2 lần, uống. - Tác dụng không mong muốn: Hạ natri và kali máu
e) Nifedipine - Cơ chế tác dụng:
Nifedipine có tác dụng làm giảm hoạt động kênh canxi phụ thuộc điện thế dẫn tới ức chế giải phóng insulin [53].
Nifedipin không phải là thuốc lựa chọn đầu tiên, nhưng vẫn coi như là một thuốc điều trị thay thế, mặc dù tác dụng lâu dài của điều trị liên tục chưa được biết rõ. Trong trường hợp CIBS khơng thể kiểm sốt được glucose bằng cắt tụy và octreotide đơn thuần, có thể phối hợp octreotide với nifedipine sau đó giảm liều dần và ngừng octreotide, chỉdùng nifedipine đường uống [86].
Theo Palladino, thuốc chẹn kênh canxi như nifedipine khơng có hiệu quả trong điều trị CIBS, nên không được khuyến cáo sử dụng thử [78].
- Chỉđịnh: hạglucose máu do cường insulin
- Liều lượng: 0,25 – 2,5 mg/kg/ngày, uống mỗi 8 giờ [53].
- Tác dụng không mong muốn: hạ huyết áp, thuốc tương đối an tồn với liều thơng thường, nhưng giám sát huyết áp là điều bắt buộc.
f) Sirolimus
Trong nghiên cứu mới nhất năm 2014 của Senniappan S và cộng sự cho thấy, với bệnh nhân CIBS không đáp ứng với diazoxide có chỉ định cắt tụy gần tồn bộ, thì điều trị bằng sirolimus có hiệu quả tốt trong kiểm soát glucose máu. Điều trị sirolimus đơn thuần hoặc phối hợp với nhóm somatostatin có thể được áp dụng nếu bệnh nhân không chống chỉ định. Tuy nhiên tác dụng không mong muốn kéo dài và hiệu quả của điều trị cần được nghiên cứu thêm [87-89]. Sirolimus là một thuốc ức chế đích của rapamycine ởđộng vật có vú (mammalian target of rapamycin – mTOR) [87].
- Cơ chế
Cơ chế hoạt động sirolimus ức chế mTOR trên bệnh nhân CIBS chưa rõ ràng. Các receptor insulin chức năng có trên ề mặt tế ào β, chúng điều hịa tổng hợp và giải phóng insulin trong việc đáp ứng với tăng canxi trong tế bào và hoạt động của protein kinase C. Ức chế mTOR có thể có ảnh hưởng tới số lượng receptor insulin trên tế ào β tụy, hơn nữa sirolimus ức chế phản ứng bài tiết insulin do glucose máu, ức chế sinh tổng hợp tiền insulin [90], [91].
- Chỉđịnh
Bệnh nhân CIBS nặng không đáp ứng với liều tối đa diazoxide (20 mg/kg/ngày) và octreotide (35 µg/kg/ngày) sẽđược chỉđịnh dùng sirolimus [87].
- Liều lượng và cách dùng [87]
Liều an đầu 0.5 mg/m2 da/ngày dùng 1 hoặc 2 lần/ngày. Liều sẽ tăng từ từ cho tới khi đạt nồng độ trong máu 5 – 15 ng ml. Định lượng nồng độ sirolimus trong máu 5 ngày/lần.
Khi nồng độ sirolimus trong máu đạt được giới hạn cho phép và nồng độ glucose máu ổn định, thì tốc độ truyền glucose tĩnh mạch sẽđược giảm dần.
1.4.8.1.3. Chếđộăn trong điều trị CIBS
Hạ glucose máu không nên được điều trị chỉ với chếđộép ăn hoặc ăn hồn tồn bằng sonde bởi vì có thể gây ra trào ngược dạ dày thực quản và rối loạn hành vi ăn sau này (sợ ăn) cho ệnh nhân. Tốt nhất là để cho bệnh nhân ăn ình thường theo khả năng hấp thu của bệnh nhân, kiểm soát glucose máu bằng phương pháp khác. Nhỏ giọt glucose liên tục qua sonde dạ dày có thể được sử dụng với những bệnh nhân nặng để bổ sung glucose máu, nhưng hết sức thận trọng vì có thể gây rối loạn cảm giác ăn đường miệng của bệnh nhân [78].
1.4.8.1.4. Điều trịkéo dài trong trường hợp đáp ứng với điều trị nội khoa
Mục đích cuối cùng của điều trị là phòng hạ glucose máu, cho phép thiết lập một chế độ ăn ình thường cho trẻ. Bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị diazoxide nên được duy trì với liều an đầu và cố gắng giảm liều và ngừng thuốc trong vài tháng đầu tiên.
Một vài bệnh nhân, đặc biệt những bệnh nhân có cường insulin với tăng amoniac máu, có thể cần điều trị kéo dài tới nhiều năm. Một số bệnh nhân khác, khơng có tăng amoniac máu cũng có thể phụ thuộc diazoxide tới vị thành niên.
Khi giảm liều diazoxide tới < 5mg/kg/ngày và tiến tới thử ngừng diazoxide thì bệnh nhân cần được theo dõi tại bệnh viện [53],[62].
1.4.8.1.5. Điều trị trong trường hợp không đáp ứng hoặc đáp ứng một phần với điều trị diazoxide
Glucose vẫn cần được cung cấp để duy trì glucose máu ình thường. Chế độ ăn nhiều glucose và truyền glucose tĩnh mạch liên tục. Diazoxide và/hoặc octreotide có thểđược tiếp tục khi đáp ứng một phần xảy ra.
Với các bệnh nhân không đáp ứng hoặc đáp ứng một phần trong những tháng đầu sau sinh nên được điều trị ở các trung tâm có kinh nghiệm, có sự phối hợp chặt chẽ và thảo luận kỹ giữa các bác sỹ nội khoa với bác sỹ ngoại khoa, cân nhắc cẩn thận chỉ định phẫu thuật. Khuyến cáo tiếp tục điều trị nội khoa tích cực (truyền glucose ưu trương, phối hợp thuốc, chế độ ăn nhiều glucose) kéo dài 4 – 6 tuần từ khi xuất hiện dấu hiệu lâm sàng CIBS bởi vì mức độ nặng của CIBS có thể được cải thiện từ từ, tự nhiên trong giai đoạn này, tuy nhiên chưa có một nghiên cứu nào đánh giá những tiêu chuẩn phải phẫu thuật ở những bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa khi 2 – 3 tuần tuổi so với nhóm 5 – 6 tuần tuổi.
Tiêu chuẩn của điều trị nội khoa thành cơng là bệnh nhân có chế độ ăn mà gia đình bệnh nhân có thể đáp ứng được, khơng có tình trạng hạ glucose máu. Nếu một chế độ ăn cho bệnh nhân ở nhà, gia đình khơng thể thiết lập được, phụ thuộc vào truyền glucose để duy trì ổn định glucose máu thì phải tính đến phẫu thuật cắt tụy. Bệnh nhân phải được phẫu thuật cắt tụy bởi vì những nguy cơ iến chứng nếu tiếp tục điều trị nội khoa bao gồm nhiễm khuẩn liên quan đến catheter tĩnh mạch trung tâm [53]. Tất cả bệnh nhân CIBS có chỉ định phẫu thuật, trước khi tiến hành phẫu thuật cần thiết phải có kết quả phân tích phân tử tìm đột biến gen và chụp 18F -DOPA PET CT để