ĐỖ KHẢI hân NGHIÊN cứu IN SILICO mối LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN hóa học và tác DỤNG SINH học ĐỊNH HƯỚNG điều TRỊ BỆNH gút của cây cần tây KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ KHẢI HÂN NGHIÊN CỨU IN SILICO MỐI LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT CỦA CÂY CẦN TÂY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐỖ KHẢI HÂN Mã sinh viên: 1701145 NGHIÊN CỨU IN SILICO MỐI LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT CỦA CÂY CẦN TÂY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Văn Phương PGS TS Nguyễn Thu Hằng Nơi thực hiện: Bộ môn Dược liệu HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thu Hằng – Trưởng môn Dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội Cô người truyền cho niềm cảm hứng đam mê nghiên cứu dược liệu, ln sẵn lịng dành thời gian cơng sức để dạy cho kiến thức quý giá, ln động viên, khích lệ tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi khơng học từ tri thức q báu, mà cịn học từ lịng nhiệt huyết, tinh thần trách nhiệm thái độ nghiêm túc cần thiết người làm nghiên cứu khoa học Những điều trở thành hành trang vơ giá hành trình tương lai Tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Phương – Giảng viên Bộ môn Dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đồng hành, quan tâm giúp đỡ động viên tơi suốt q trình nghiên cứu mơn Sự giúp đỡ khích lệ thầy có ý nghĩa vơ to lớn tơi q trình thực khóa luận Thầy dành nhiều thời gian tâm huyết để tận tình hướng dẫn, chia sẻ cho tơi kiến thức, kỹ kinh nghiệm quý giá, đồng thời tận tâm góp ý cho tơi câu chữ Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô anh chị công tác Bộ môn Dược liệu tạo điều kiện cho tơi q trình thực khóa luận Cảm ơn đồng hành, chia sẻ động viên từ bạn sinh viên học tập nghiên cứu khoa học môn giúp vượt qua khó khăn để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phòng ban tồn thể q thầy giáo ln tạo điều kiện tốt cho suốt trình học tập nghiên cứu trường Cuối cùng, tơi xin đặc biệt cảm ơn gia đình, bạn bè người thân yêu bên, chỗ dựa tinh thần to lớn, ln khích lệ động viên học tập sống! Trong q trình thực khóa luận khơng thể tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận nhận xét góp ý từ thầy bạn bè để khóa luận hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Đỗ Khải Hân MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ CÁC ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan thành phần hóa học tác dụng cần tây 1.1.1 Thành phần hóa học 1.1.2 Tác dụng sinh học liên quan đến bệnh gút cần tây .7 1.1.3 Công dụng 1.2 Tổng quan dược lý mạng (Network pharmacology) 1.2.1 Xu hướng tiếp cận nghiên cứu phát triển thuốc 1.2.2 Phương pháp phân tích dược lý mạng 11 1.2.3 Ứng dụng dược lý mạng 14 1.3 Tổng quan phân tích GO (Gene Ontology functional enrichment analysis) phân tích đường KEGG (The Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway enrichment analysis) 15 1.3.1 Phân tích GO 15 1.3.2 Phân tích đường KEGG .15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.3 Phần mềm 16 2.2 Nội dung nghiên cứu .16 2.3 Phương pháp nghiên cứu .18 2.3.1 Phương pháp tìm kiếm thu thập thơng tin gen liên quan đến bệnh gút .18 2.3.2 Phương pháp thu thập thông tin thành phần hóa học đích tác dụng hợp chất cần tây toàn cần tây .18 2.3.3 Phương pháp xây dựng mạng lưới hợp chất – đích tác dụng tiềm cần tây toàn cần tây 18 2.3.4 Phương pháp xây dựng mạng lưới tương tác protein – protein (PPI) đích tác dụng tiềm cần tây toàn cần tây 19 2.3.5 Phương pháp phân tích GO đường KEGG 19 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Kết tìm kiếm thu thập thông tin gen liên quan đến bệnh gút 20 3.2 Kết nghiên cứu in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng sinh học định hướng điều trị bệnh gút cần tây 20 3.2.1 Thành phần hóa học đích tác dụng cần tây 20 3.2.2 Đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút hợp chất có cần tây 21 3.2.3 Xây dựng mạng lưới “Hợp chất - Đích tác dụng tiềm cần tây điều trị bệnh gút” 23 3.2.4 Xây dựng mạng lưới tương tác protein – protein (PPI) 25 3.2.5 Phân tích GO đường KEGG 26 3.2.6 Tóm tắt kết nghiên cứu in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng sinh học định hướng điều trị bệnh gút cần tây 30 3.3 Kết nghiên cứu in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng sinh học định hướng điều trị bệnh gút toàn cần tây 31 3.3.1 Thành phần hóa học đích tác dụng tồn cần tây 31 3.3.2 Đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút hợp chất có tồn cần tây 31 3.3.3 Xây dựng mạng lưới “Hợp chất – Đích tác dụng tiềm tồn cần tây điều trị bệnh gút” 31 3.3.4 Xây dựng mạng lưới tương tác protein – protein (PPI) 32 3.3.5 Phân tích GO đường KEGG 33 3.3.6 Tóm tắt kết nghiên cứu in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng sinh học định hướng điều trị bệnh gút toàn cần tây 37 3.4 Bàn luận 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADME hấp thu - phân bố - chuyển hóa - thải trừ (Absorption - Distribution - Metabolism - Excretion) ATC mã giải phẫu - điều trị - hoá học (Anatomical - Therapeutic - Chemical Code) BC bậc trung tâm trung gian (Betweenness Centrality) BPTMĐ phận mặt đất CYP450 cytochrome P450 DC bậc trung tâm trực tiếp (Degree Centrality) FDR tỷ lệ phát sai (False Discovery Rate) FRAP khả khử sắt (Ferric Reducing - Antioxidant Power) GC-MS phương pháp sắc ký khí kết hợp khối phổ GO Gene Ontology IC50 nồng độ ức chế 50% (Inhibitory Concentration 50%) IL1B interleukin 1β IL-6 interleukin KEGG the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes MAPK mitogen-activated protein kinase NO nitric oxid NSAID thuốc chống viêm giảm đau không steroid PI3K-Akt the phosphatidylinositol 3‑kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) PPI mạng tương tác protein-protein Ras hệ thống renin - angiotensin (Renin - Angiotensin System) SMILES hệ thống nhập dòng đầu vào phân tử đơn giản hóa (Simplified Molecular Input Line Entry System) TNF-α yếu tố hoại tử khối u α tt/tt thể tích/thể tích XO xanthin oxidase DANH MỤC CÁC BẢNG STT Ký Tên bảng hiệu Trang 1.1 Một số flavonoid cần tây 1.2 Một số coumarin có cần tây 3.1 3.2 Danh sách 68 hợp chất đạt yêu cầu sinh khả dụng cần tây Danh sách 184 đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút hợp chất cần tây 20 22 Số đích tác dụng tương ứng với hợp chất quan trọng 3.3 mạng lưới hợp chất – đích tác dụng tiềm cần tây 24 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ CÁC ĐỒ THỊ STT Ký hiệu Tên hình Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Sơ đồ ven biểu diễn đích tác dụng tiềm hợp chất cần tây Sơ đồ mạng lưới “Hợp chất – Đích tác dụng tiềm cần tây điều trị bệnh gút” Sơ đồ mạng lưới tương tác protein – protein (PPI) đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút cần tây Trang 2.1 3.1 3.2 3.3 3.4 Phân tích GO q trình sinh học liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút cần tây 27 3.5 Phân tích GO thành phần tế bào liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút cần tây 28 3.6 3.7 3.8 10 3.9 11 3.10 12 3.11 13 3.12 14 3.13 15 3.14 16 3.15 17 3.16 Phân tích GO chức phân tử liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút cần tây Phân tích đường KEGG đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút cần tây Con đường tín hiệu Ras Sơ đồ ven biểu diễn đích tác dụng tiềm hợp chất toàn cần tây Sơ đồ mạng lưới “Hợp chất – Đích tác dụng tiềm tồn cần tây điều trị bệnh gút” Sơ đồ mạng lưới tương tác protein-protein (PPI) đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút toàn cần tây Phân tích GO q trình sinh học liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút tồn cần tây Phân tích GO thành phần tế bào liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút toàn cần tây Phân tích GO chức phân tử liên quan đến đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút toàn cần tây Phân tích đường chuyển hóa KEGG đích tác dụng tiềm điều trị bệnh gút toàn cần tây Con đường tín hiệu PI3K-Akt 17 21 24 26 28 29 30 31 32 33 34 35 35 36 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Gút bệnh viêm khớp vi tinh thể, đặc trưng đợt viêm khớp cấp tái phát, có lắng đọng tinh thể muối urat natri mô, gây tăng acid uric máu [1] Theo báo cáo gần đây, tỷ lệ mắc bệnh gút giới giao động từ