VƯƠNG HOÀNG HÙNG NGHIÊN cứu IN SILICO mối LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN HOÁ học và tác DỤNG SINH học ĐỊNH HƯỚNG điều TRỊ COVID 19 của một số cây THUỐC KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC BỘ Y TẾ DƯỢC HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HỌ VÀ TÊN: VƯƠNG HOÀNG HÙNG MÃ SINH VIÊN: 1701234 VƯƠNG HOÀNG HÙNG 1701234 NGHIÊN NGHIÊNCỨU CỨUIN INSILICO SILICOMỐI MỐILIÊN QUAN THÀNH PHẦN HOÁ HỌC LIÊNGIỮA QUAN GIỮA THÀNH PHẦN VÀHỌC TÁC VÀ DỤNG HỌC ĐỊNH HOÁ TÁCSINH DỤNG SINH HỌC HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 CỦA MỘT ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 SỐ CÂY CỦA MỘT SỐ THUỐC CÂY THUỐC KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thu Hằng ThS Nguyễn Văn Phương Người hướng dẫn: PGS Nguyễn Thu Hằng Nơi thựcTS hiện: Ths.Bộ Nguyễn Văn Phương môn Dược liệu Nơi thực hiện: Bộ mơn Dược liệu KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS Nguyễn Thu Hằng – Trưởng môn Dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội Cô người trực tiếp hướng dẫn, dạy tơi q trình thực khố luận Nhờ hướng dẫn cơ, tơi bước giải vấn đề gặp phải trình nghiên cứu Những lời khuyên cô không chuyên môn mà tác phong, kinh nghiệm làm việc hành trang quý báu đồng hành chặng đường Tôi xin gửi lời tri ân sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Phương – Giảng viên Bộ môn Dược liệu, Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đồng hành, quan tâm giúp đỡ động viên tơi suốt q trình nghiên cứu mơn Sự giúp đỡ khích lệ thầy có ý nghĩa vơ to lớn tơi q trình thực khóa luận Thầy dành nhiều thời gian tâm huyết để trực tiếp hướng dẫn tơi tìm hiểu mảng kiến thức hoàn toàn thân trước Qua đó, tơi trưởng thành nhiều sau qng thời gian thực khố luận Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô anh chị công tác Bộ môn Dược liệu tạo điều kiện cho trình thực khóa luận Cảm ơn đồng hành, chia sẻ động viên từ bạn sinh viên học tập nghiên cứu khoa học mơn giúp tơi vượt qua khó khăn để hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, phịng ban tồn thể quý thầy cô giáo tạo điều kiện tốt cho tơi suốt q trình học tập nghiên cứu trường Cuối cùng, xin đặc biệt cảm ơn gia đình, bạn bè người thân yêu bên, chỗ dựa tinh thần to lớn, ln khích lệ động viên tơi học tập sống! Trong trình thực khóa luận khơng thể tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận nhận xét góp ý từ thầy bạn bè để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 06 năm 2022 Sinh viên MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ .7 ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan SARS-CoV-2 COVID-19 .3 1.2 Tổng quan dược lý mạng (Network pharmacology) 1.3 Giới thiệu Gen Ontology - GO 1.4 KEGG làm giàu KEGG (KEGG enrichment) 11 1.5 Mô tương tác phân tử (Molecular docking) .12 1.6 Thành phần hóa học tác dụng liên quan đến COVID-19 Xuyên tâm liên, Thanh cao hoa vàng Hoàng cầm 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu .14 2.3 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu .14 2.4 Phương pháp nghiên cứu 16 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ VÀ BÀN LUẬN 19 3.1 Kết xây dựng sở liệu đích tác dụng liên quan đến COVID-19 (CSDL1) .19 3.2 Kết nghiên cứu Xuyên tâm liên (Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees., Acanthaceae) 19 3.3 Kết nghiên cứu Thanh cao hoa vàng (Artemisia annua L., Asteraceae) 28 3.4 Kết nghiên cứu Hoàng cầm (Scutellaria baicalensis Georgi., Lamiaceae) 35 3.5 BÀN LUẬN 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 3CLP 3-chymotripsin-like protease AKT1 AKT serine/threonine kinase BP Biological process (Quá trình sinh học) CatL Cathepsin L CC Cellular component (Thành phần tế bào) CSDL Cơ sở liệu DL Drug likeness (Đặc tính giống thuốc) EGFR Epidermal growth factor receptor FDR False discovery rate (Tỉ lệ phát sai) GO Gene Ontology HIF1A Hypoxia-inducible factor 1-alpha HSP90AA1 Heat shock protein HSP 90-alpha IL1B Interleukin-1 beta IL6 KEGG Interleukin-6 Kyoto Ecyclopedia of Genes and Genomes MAPK Mitogen-activated protein kinase MF Molecular function (Chức phân tử) Nsp OB Non-structural protein (Protein không cấu trúc) Oral bioavailability (Sinh khả dụng đường uống) PDB Protein databank PLP Papain-like protease PPI Protein-protein interaction (Tương tác protein-protein) RdRp RNA-dependent RNA polymerase RNA Ribonucleic acid SARS-CoV-2 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus SKD Sinh khả dụng SMILES STAT3 Simplified Molecular Input Line Entry System Signal transducer and activator of transcription STD Swiss Target Prediction TCM Traditional Chinese Medicine TCMSP The traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform DANH MỤC CÁC BẢNG TT Kí hiệu 1.1 1.2 3.1 Tên bảng Một số sở liệu thường dùng nghiên cứu dược lý mạng Một số phần mềm máy tính thuật toán sử dụng nghiên cứu dược lý mạng hợp chất tiềm tác dụng định hướng điều trị COVID-19 Xuyên tâm liên Trang 21 DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ TT Kí hiệu Tên hình biểu đồ Trang 1.1 Cấu trúc phân cấp thích GO:0051575 10 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 15 3.1 Mạng lưới hợp chất - đích tác dụng tiềm Xuyên tâm liên 20 Biểu đồ phân tích tham số đích tác dụng 3.2 mạng lưới tương tác hợp chất – đích tác dụng 21 Xuyên tâm liên 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 10 3.8 Mạng lưới tương tác protein-protein (PPI) Xuyên tâm liên Biểu đồ phân tích tham số đích tác dụng mạng lưới PPI Xuyên tâm liên Kết làm giàu GO – Chức phân tử Xuyên tâm liên Kết làm giàu GO – Thành phần tế bào Xuyên tâm liên Kết làm giàu GO – Quá trình sinh học Xuyên tâm liên Kết phân tích đường KEGG Xuyên tâm liên 22 23 23 24 24 25 Con đường bệnh sinh COVID-19, đích 11 3.9 tác dụng tiềm Xuyên tâm liên đánh dấu 26 màu đỏ 12 3.10 13 3.11 14 3.12 15 3.13 16 3.14 17 3.15 Biểu đồ nhiệt mô tương tác hợp chất tiềm Xuyên tâm liên hợp chất quan trọng liên quan đến tác dụng định hướng điều trị COVID-19 Xuyên tâm liên Mạng lưới hợp chất - đích tác dụng tiềm Thanh cao hoa vàng Mạng lưới tương tác protein-protein (PPI) Thanh cao hoa vàng Kết làm giàu GO – Chức phân tử Thanh cao hoa vàng Kết làm giàu GO – Thành phần tế bào Thanh cao hoa vàng 27 28 29 30 31 31 18 3.16 19 3.17 Kết làm giàu GO – Quá trính sinh học Thanh cao hoa vàng Kết phân tích đường KEGG Thanh cao hoa vàng 31 32 Con đường bệnh sinh COVID-19, đích 20 3.18 tác dụng tiềm Thanh cao hoa vàng đánh 33 dấu màu đỏ 21 3.19 22 3.20 23 3.21 24 3.22 25 3.23 26 3.24 27 3.25 28 3.26 Biểu đồ nhiệt mô tương tác hợp chất tiềm Thanh cao hoa vàng hợp chất quan trọng liên quan đến tác dụng định hướng điều trị COVID-19 Thanh cao hoa vàng Mạng lưới hợp chất - đích tác dụng tiềm Hoàng cầm Mạng lưới tương tác protein – protein (PPI) Hoàng cầm Kết làm giàu GO – Chức phân tử Hoàng cầm Kết làm giàu GO – Thành phần tế bào Hoàng cầm Kết làm giàu GO – Quá trình sinh học Hồng cầm Kết phân tích đường KEGG Hoàng cầm 34 34 35 36 37 38 38 39 Con đường bệnh sinh COVID-19, đích 29 3.27 tác dụng tiềm Hoàng cầm đánh dấu màu 40 đỏ 30 3.28 31 3.29 Biểu đồ nhiệt mô tương tác hợp chất tiềm Hoàng cầm hợp chất quan trọng liên quan đến tác dụng định hướng điều trị COVID-19 Hoàng cầm 41 41 ĐẶT VẤN ĐỀ COVID-19 bệnh gây SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) [33] với tính chất lây lan nhanh mạnh Theo số liệu thống kê Bộ Y tế [62], tính đến ngày 25/05/2022, giới có 500.000.000 ca nhiễm, với 6.302.057 trường hợp tử vong Riêng Việt Nam có gần 11.000.000 ca nhiễm COVID-19 gây tổn thất nặng nề nhiều quốc gia giới nói chung Việt Nam nói riêng Bên cạnh thuốc hóa dược, số sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên có thành cơng định việc phòng chống dịch SARS (2003), H1N1 (2009) kiểm soát COVID-19 Trung Quốc Điều cho thấy phát triển thuốc điều trị COVID-19 có nguồn gốc tự nhiên hướng triển vọng Một số thuốc bước đầu chứng minh có tác dụng ức chế SARS-CoV-2 giải triệu chứng COVID-19, đáng ý Xuyên tâm liên [39], Thanh cao hoa vàng [32] Hoàng cầm [27], Tuy nhiên, hoạt chất chế tác dụng thuốc chưa nghiên cứu cách đầy đủ Trên giới, Cách mạng công nghiệp lần thứ tư diễn với phạm vi, chiều sâu tốc độ chưa có tiền lệ lịch sử Những tiến tin sinh học (bioinformatics), bùng nổ sở liệu có liệu lớn (big data) với phần mềm máy tính trở thành công cụ đắc lực lĩnh vực nghiên cứu phát triển thuốc Dược lý mạng (Network pharmacology) phương pháp tiếp cận độc đáo trình nghiên cứu phát triển thuốc với hỗ trợ sở liệu máy tính Dược lý mạng mơ tả mối liên quan phức tạp yếu tố bệnh, hệ thống sinh học thể người đích tác dụng thuốc điều trị thông qua mạng lưới Từ cho phép tìm hiểu chế tác dụng thuốc, đích tác dụng q trình sinh học đường có can thiệp thuốc liên quan đến bệnh cụ thể Với mơ hình nghiên cứu mạng lưới đa đích tác dụng - nhiều thành phần, dược lý mạng nhanh chóng ứng dụng rộng rãi việc nghiên cứu thành phần hoạt chất chế tác dụng thuốc gồm nhiều thành phần nói chung thuốc thảo dược nói riêng Mơ tương tác phân tử (Molecular docking) kỹ thuật quan trọng để sàng lọc hợp chất có hoạt tính sinh học thơng qua việc dự đoán khả liên kết protein phối tử mà không cần tiến hành thực nghiệm Việc kết hợp dược lý mạng mô tương tác phân tử việc sàng lọc hoạt chất dự đoán chế tác dụng thảo dược giúp giảm thiểu số thí nghiệm cần thực hiện, tiết kiệm đáng kể thời gian chi phí so với phương pháp nghiên cứu truyền thống Vì lý trên, đề tài khóa luận “Nghiên cứu in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng sinh học định hướng điều trị COVID-19 số thuốc” thực với ba mục tiêu sau: Dự đoán hợp chất đích tác dụng tiềm theo định hướng điều trị COVID-19 Xuyên tâm liên, Thanh cao hoa vàng Hồng cầm Dự đốn q trình sinh học đường liên quan đến đích tác dụng tiềm định hướng điều trị COVID-19 ba thuốc Mô tương tác phân tử hợp chất tiềm có ba thuốc với protein SARS-CoV-2 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan SARS-CoV-2 COVID-19 SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) [33] thuộc phân họ Coronaviriae, họ Coronaviridae, Nidovirales [4] SARS-CoV-2 thuộc phân họ với coronavirus gây hội chứng hơ hấp cấp tính nghiêm trọng (SARS-CoV) coronavirus gây hội chứng hô hấp Trung Đông (MERS-CoV) Mặc dù nguồn gốc SARS-CoV-2 chưa xác định xác song phần lớn nhà khoa học cơng nhận virus có nguồn gốc từ động vật liên quan tới việc lây nhiễm từ động vật sang người SARS-CoV-2 có xu hướng tiến hóa di truyền hình thành biến thể có đặc tính khác so với virus gốc, đặc biệt việc nâng cao khả lây truyền độc lực, giảm tác động kháng thể thu từ trình nhiễm trùng tự nhiên tiêm chủng, từ giảm hiệu điều trị và/hoặc hiệu lực vaccin Một số biến thể SARS-CoV-2 phổ biến bao gồm Alpha (B.1.1.7 linegae) (12/2020), Beta (B.1.351 linegae) (10/2020), Gamma (P.1 lineage) (12/2020), Delta (B.1.617.2 linegae) (12/2020) Omicron (B.1.1.529 linegae) (11/2021) [6] 1.1.1 Các triệu chứng lâm sàng Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), COVID-19 bệnh truyền nhiễm gây SARS-CoV-2 [66] Thời gian ủ bệnh thường kéo dài từ 2-14 ngày, trung bình 5-7 ngày Khởi phát ban đầu với triệu chứng hay gặp sốt, ho khan, mệt mỏi đau Một số trường hợp đau họng, nghẹt mũi, chảy nước mũi, đau đầu, ho có đờm, nơn tiêu chảy Hầu hết người bệnh (khoảng 80%) ca bệnh nhẹ không bị viêm phổi thường tự hồi phục sau tuần, số trường hợp dương tính với virus chí khơng có biểu triệu chứng lâm sàng [1] Những trường hợp diễn biến thành ca bệnh nặng bắt đầu xuất triệu chứng sau khoảng từ 7-8 ngày Các biểu nặng bao gồm: viêm phổi, viêm phổi nặng cần nhập viện… Trong khoảng 5% bệnh nhân cần điều trị đơn vị hồi sức tích cực với biểu hơ hấp cấp (thở nhanh, khó thở, tím tái,…), hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS), sốc nhiễm trùng, suy chức quan bao gồm tổn thương thận tổn thương tim, dẫn đến tử vong [1] 1.1.2 Nguyên tắc điều trị Theo Hướng dẫn chẩn đoán điều trị COVID-19 Bộ Y tế [1], nhóm thuốc sử dụng điều trị COVID-19 bao gồm: thuốc kháng virus (Remdesivir), kháng thể kháng virus (Casirivimab), thuốc ức chế Interleukin-6 (Tocilizumab), thuốc corticoid (Dexamethason), thuốc chống đông (Heparin) Bệnh nhân phân loại dựa theo mức độ nguy điều trị kết hợp sử dụng thuốc phương pháp điều trị đặc biệt khác ECMO, dinh dưỡng phục hồi chức 92 89 5-hydroxy7,8,2′,5′tetramethox yflanon(2R )-5-O-β-Dglucopyran osid (2R)hydroxy7,2′- 32 3-O-β-Dglucosyl-14deoxy-11,12didehydroan drographisid 40 3-O-β-Dglucosyl-14deoxyandrog rapholid 58 (8S,12R)isoandrograp holid 57 (8S,12S)isoandrograp holid 50 12R,13Rhydroxyandr ographilid 74 12Shydroxyandr ographolid 28 14-deoxy11,12didehydroan drographolid 63 14-deoxy-11hydroxyandr ographolid dimethoxyf lavon 187 3,7,8trimethoxy8-hydroxy xanthon 99 (2S)-5,2′dihydroxy7,8dimethoxyf lavanon 93 (2S)5,7,2′,3′,4′pentametho xyflavanon (2S)- 101 5,7,2′,3′tetramethox yflavanon 100 (2S)5,7,8,2′tetramethox yflavanon 94 (2S)-5,7,8trimethoxy dihydroflav anon 98 (2S)-5hydroxy6,7dimethoxyf lavanon 185 4,8dihydroxy2,7dimethoxy xanthon 112 5,4′dihydroxy7,8, 2′,3′tetramethox yflavon 186 1,2dihydroxy6,8dimethoxy xanthon 65 14-deoxy-11methoxyandr ographolid 61 14-deoxy-11oxoandrographol id 62 14-deoxy-12hydroxyandr ographolid 64 14-deoxy-12methoxyandr ographolid 184 1,8dihydroxy3,7dimethoxy xanthon 75 14-deoxy-15isopropylide ne-11,12didehydroan drographolid 113 5,7,2′,3′,4′pentametho xyflavon 39 Andrograpan in 106 5,7,2′,3′tetramethox yflavon 46 14-deoxy-17βhydroxyandr ographolid 124 130 120 5,7,2′,4′,5; pentametho xyflavon 5,7,8trimethoxy dihydroflav on 5-hydroxy7,2′,3′trimethoxyf lavon 38 14deoxyandrog rapholid 30 15-methoxy3,19dihydroxy8(17), 11,13entlabdatrien -16,15-olid 29 15-methoxy3,19dihydroxy8(17)11,13entlabdatrien-16,15olid (isomer) 36 19-hydroxy3-oxo-entlabda8(17),11,13trien-16,15olid 111 5-hydroxy7,8, 2′,3′tetramethox yflavon 114 5-hydroxy7,8,2′,3′,4′pentametho xyflavon 55 19-hydroxyent-labda8(17),13dien-15,16olid 119 5-hydroxy7,8,2′,3′tetramethox yflavon 21 Andrographo lid 110 5-hydroxy7,8,2′,5′tetramethox yflavon 23 Andropanoli d 107 5-hydroxy7,8,2′trimethoxyf lavon 91 5-hydroxy7,8dimethoxyf lavanon (2R)-5-OβDglucopyra nosid 103 Andrograp hidin A 145 Andrograp hidin D 27 66 19norandrograp holid A 8,17-epoxy14deoxyandrog rapholid 71 19norandrograp holid B 72 19norandrograp holid C 132 Andrograp hidin F 70 Ent-labdan diterpenoid lacton 95 Dihydrosku llcapflavon I 56 Isoandrograp holid 102 Onysilin 37 Neoandrogra pholid 174 169 Quercetin Skullcapfla von II 60 (8R,12S)isoandrogra pholid 49 12S,13Shydroxyand rographilid 41 3,14dideoxyand rographolid 76 (13R,14R) 3,13,14,19tetrahydrox y-entlabda8(17), 11dien-16,15olid 33 3,18,19trihydroxyent-labda8(17),13dien-16,15olid 14 3,19dihydroxy14,15,16trinor8(17),11entlabdadien13-oic acid 10 3,19dihydroxy14,15,16trinor-entlabda8(17),11dien-13-oic acid Andrographi c acid methyl ester 3,15,19trihydroxy8(17),13-entlabdadien16-oic acid 3,15,19trihydroxyent-labda8(17),13dien-16-oic acid 31 3,19dihydroxy15methoxyent-labda8(17),11,13 -trien16,15-olid 11 3,19dihydroxy26 69 ent-8(17),12dien-16,15olid 3,19isopropylid en-14deoxy-ent- 13,14,15,16tetranor-entlabd-8(17)en-3,12,19triol 183 Acanthosid B 88 Pashanon glucosid -8(17),13dien-16, 15-olid 59 (8R,12R)isoandrogra pholid 35 3-oxo-14deoxy11,12didehydroa ndrographo lid 17 β-Sitosterol PHỤ LỤC DANH SÁCH 195 ĐÍCH TÁC DỤNG TIỀM NĂNG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 CỦA XUYÊN TÂM LIÊN (CSDL 2.1) TT Đích TT Đích TT Đích TT Đích ABCC1 50 CXCR3 99 IL6ST 148 POLA1 ACE 51 CXCR4 100 IMPDH2 149 PPARA ACE2 52 CYP1B1 101 ITGAL 150 PRF1 ACHE 53 DDR1 102 ITK 151 PRKACA ACLY 54 DNMT1 103 JAK1 152 PRKDC ADAM17 55 DPP4 104 JAK2 153 PSEN1 ADAM9 56 ECE1 105 JUN 154 PSEN2 ADRB2 57 EGFR 106 KDM1A 155 PTGDR2 AGTR1 58 EIF2AK2 107 KDM5B 156 PTGES 10 AGTR2 59 EIF2AK3 108 KIT 157 PTGS1 11 AHR 60 ELANE 109 LGALS1 158 PTPA 12 AKR1A1 61 EPHB2 110 LGALS3 159 PTPN11 13 AKR1B1 62 ERBB2 111 LGALS9 160 PTPRS 14 AKT1 63 EZR 112 MAN1B1 161 RAF1 15 ALDH2 64 F2 113 MAN2A1 162 RBP4 16 ALOX5 65 F3 114 MAP2 163 REN 17 ALPL 66 FASN 115 MAPK1 164 RHOA 18 APEX1 67 FGFR1 116 MAPK3 165 S1PR2 19 AR 68 FKBP1A 117 MAPT 166 S1PR3 20 ATP12A 69 FLT1 118 MDM2 167 SELL 21 AVPR1A 70 FPR1 119 MET 168 SELP 22 AXL 71 FUCA1 120 MGLL 169 SERPINE1 23 BCL2 72 G6PD 121 MIF 170 SI 24 BDKRB1 73 GAA 122 MME 171 SIGMAR1 25 BRAF 74 GLO1 123 MMP1 172 SIRT3 26 BRD2 75 GRIA1 124 MMP12 173 SLC6A4 27 BRD4 76 GSK3A 125 MMP15 174 SLC9A1 28 BTK 77 GSK3B 126 MMP3 175 SMARCA4 29 C5AR1 78 GSR 127 MMP8 176 SQLE 30 CA12 79 GSTM1 128 MPO 177 SRD5A2 31 CAPN1 80 GUSB 129 MT-ND4 178 SREBF2 32 CASP8 81 HCK 130 MTNR1A 179 STAT1 33 CBR1 82 HDAC2 131 MTOR 180 STAT3 34 CCR1 83 HDAC6 132 NLRP3 181 TEK 35 CCR3 84 HIF1A 133 NRAS 182 TGFBR1 36 CCR5 85 HMGCR 134 P2RX7 183 TGFBR2 37 CD38 86 HMOX1 135 PABPC1 184 TK1 38 CD81 87 HRH4 136 PDE4A 185 TK2 39 CDK4 88 HSP90AA1 137 PDE4B 186 TLR9 40 CFD 89 HSP90AB1 138 PDE4D 187 TNF 41 CFTR 90 HSPA5 139 PDK1 188 TOP1 42 CNR2 91 HSPA8 140 PIK3R1 189 TRPA1 43 COMT 92 ICAM1 141 PKN1 190 TRPV1 44 CSNK2A1 93 IDH1 142 PLA2G2A 191 TTR 45 CSNK2A2 94 IDO1 143 PLA2G6 192 TYK2 46 CTSB 95 IGFBP3 144 PLA2G7 193 UGCG 47 CTSL 96 IL1B 145 PLAA 194 VDR 48 CXCL8 97 IL2 146 PLAU 195 XDH 49 CXCR2 98 IL6 147 PLG PHỤ LỤC KẾT QUẢ MÔ PHỎNG TƯƠNG TÁC PHÂN TỬ CỦA HỢP CHẤT TIỀM NĂNG TRONG XUYÊN TÂM LIÊN VỚI MỤC TIÊU PHÂN TỬ CỦA SARS-COV-2 Giá trị lượng liên kết (kcal/mol) Cat L End oRN Ase Furi n Heli case Met hyltr ansf eras e PLP ID 3CL P RdR p Sprot ein -3.53 -4.27 -4.88 -4.82 -4.80 -4.86 -5.79 -3.06 -4.85 26 -3.61 -4.84 -4.63 -4.32 -3.32 -5.29 -6.34 -2.43 -5.20 14-deoxy-11hydroxyandrographo lid 63 -4.92 -5.38 -4.22 -4.70 -4.73 -5.02 -6.66 -3.89 -3.62 3,19-isopropyliden- 69 -4.17 -4.57 -4.92 -4.02 -4.10 -6.02 -4.30 -1.61 -5.15 (2R)-hydroxy-7,2′dimethoxyflavon 89 -3.38 -5.85 -3.95 -3.87 -3.83 -4.92 -6.47 -1.67 -4.06 (2S)-5-hydroxy-6,7dimethoxyflavanon 98 -3.91 -4.75 -4.10 -3.04 -3.13 -4.80 -4.37 -3.48 -4.53 5-hydroxy-7,8,2′,5′tetramethoxyflavon 110 -3.91 -3.82 -4.53 -4.11 -4.15 -4.92 -7.73 -5.49 -4.61 -3.91 -4.79 -3.13 -4.86 -1.77 -4.45 -7.90 -5.10 -4.61 Hợp chất 3,15,19-trihydroxyent-𝜆-8(17),13-dien16-oic acid 3,19-dihydroxy-ent𝜆-8(17),12-dien16,15-olid 14-deoxy-ent-𝜆8(17),13-dien-16, 15olid Chuẩn (trung tâm hoạt động) PHỤ LỤC DANH SÁCH 21 HỢP CHẤT ĐẠT ĐIỀU KIỆN SÀNG LỌC SINH KHẢ DỤNG TRONG THANH CAO HOA VÀNG ID Hợp chất Cấu trúc ID Hợp chất 6,8-di-cglucosyl apigenin 17 Skrofulein Areapillin 19 Tamarixetin Artemetin 20 Vicenin-2 Cirsiliol 21 Vitexin Axillarin Artemisinin 10 Eupatin Artemisiten 11 Isorhamneti n Deoxyartemi sinin 12 Kaempferol Dihydroarte misinin Cấu trúc 13 Luteolin 16 Sitosterol 14 Patuletin 18 Stigmasterol 15 Quercetin PHỤ LỤC DANH SÁCH 72 ĐÍCH TÁC DỤNG TIỀM NĂNG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 CỦA THANH CAO HOA VÀNG (CSDL2.2) TT Đích TT Đích TT Đích TT Đích ABCC1 19 CCR3 37 IRAK1 55 PKN1 ACHE 20 CD38 38 JAK1 56 PLA2G2A ADAM17 21 CFTR 39 JAK2 57 PLG AHR 22 CSNK2A1 40 KDM1A 58 PPARA AKR1A1 23 CYP1B1 41 KIT 59 PTGES AKR1B1 24 EGFR 42 MAPK1 60 PTPRS AKT1 25 ERBB2 43 MAPK3 61 SIGMAR1 ALOX5 26 F2 44 MAPT 62 SLC6A4 ALPL 27 FGFR1 45 MET 63 SQLE 10 APEX1 28 FKBP1A 46 MMP1 64 SREBF2 11 AR 29 G6PD 47 MMP12 65 TGFBR1 12 AXL 30 GLO1 48 MMP3 66 TLR9 13 BCL2 31 GSK3A 49 MMP8 67 TOP1 14 BRD4 32 GSK3B 50 MPO 68 TRPV1 15 CA12 33 GUSB 51 MTNR1A 69 TTR 16 CAPN1 34 HMGCR 52 PDE4B 70 TYK2 17 CASP8 35 HMOX1 53 PDE4D 71 VDR 18 CBR1 36 HSP90AA1 54 PIK3R1 72 XDH PHỤ LỤC KẾT QUẢ MÔ PHỎNG TƯƠNG TÁC PHÂN TỬ CỦA HỢP CHẤT TIỀM NĂNG TRONG THANH CAO HOA VÀNG VỚI MỤC TIÊU PHÂN TỬ CỦA SARS-COV-2 Giá trị lượng liên kết (kcal/mol) Cat L End oRN Ase Furi n Heli case Met hyltr ansf eras e PLP ID 3CL P RdR p Sprot ein luteolin 13 -3.22 -4.18 -6.40 -4.00 -3.60 -5.00 -5.79 -2.87 -4.21 cirsiliol -3.98 -4.26 -4.58 -2.56 -3.83 -4.96 -6.57 -5.68 -4.36 quercetin 15 -4.05 -5.29 -2.91 -5.73 -3.84 -4.72 -4.16 -4.06 -4.47 areapillin -4.11 -4.68 -4.21 -5.02 -3.29 -5.26 -5.13 -3.28 -5.25 kaempferol 12 -4.25 -3.69 -4.17 -4.50 -2.76 -4.15 -4.48 -4.41 -3.67 skrofulein 17 -3.85 -3.42 -4.81 -2.94 -4.94 -4.38 -5.49 -2.09 -4.46 -3.66 -3.89 -2.96 -5.17 -2.16 -4.37 -7.90 -6.39 -4.59 Hợp chất Chuẩn (trung tâm hoạt động) PHỤ LỤC DANH SÁCH 31 HỢP CHẤT ĐẠT ĐIỀU KIỆN SÀNG LỌC SINH KHẢ DỤNG TRONG HOÀNG CẦM ID Hợp chất Cấu trúc ID Hợp chất (2R)-7hydroxy-5methoxy-2phenylchro man-4-on 24 Oroxylin a 5,2',6'Trihydroxy -7,8imethoxyfl avon 25 Panicolin 5,2'Dihydroxy6,7,8trimethoxyf lavon 26 Rivularin Cấu trúc 5,7,2,5tetrahydrox y-8,6dimethoxyf lavon 27 Salvigenin 5,7,2',6'tetrahydrox yflavon 29 Skullcapflav on II 5,7,4'trihydroxy6methoxyfla vanon 31 Wogonin 5,7,4'trihydroxy8methoxyfla vanon 15 Coptisin 5,7,4'trihydroxy8methoxyfla von 20 Epiberberin 10 Acacetin 11,13Eicosadienoi c acid, methyl ester 11 Baicalein 12 Betasitosterol 14 Carthamidi n 13 Bis[(2S)-2ethylhexyl] benzene-1,2dicarboxylat 16 Dihydrobai calin 18 Diop 17 Dihydrooro xylin 28 Sitosterol 21 Eriodyctiol (flavanon) 30 Stigmasterol 22 Moslosoofl avon 23 Norwogonin PHỤ LỤC DANH SÁCH 103 ĐÍCH TÁC DỤNG TIỀM NĂNG ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 CỦA HOÀNG CẦM (CSDL2.3) TT Đích TT Đích TT Đích TT Đích ACHE 27 PIK3R1 53 SREBF2 79 MTOR CYP1B1 28 PLA2G2A 54 ELANE 80 MME CA12 29 SQLE 55 G6PD 81 SIRT3 ABCC1 30 TOP1 56 CTSB 82 HSP90AA1 CBR1 31 AXL 57 CTSL 83 DPP4 MET 32 PTGS1 58 RAC1 84 PRF1 KIT 33 GUSB 59 IMPDH2 85 MGLL MMP12 34 CFTR 60 PDE4B 86 P2RX7 AKR1B1 35 STAT1 61 PPARA 87 IL2 10 GSK3B 36 DNMT1 62 HSP90AB1 88 CDK4 11 EGFR 37 F2 63 AGTR1 89 PABPC1 12 XDH 38 SIGMAR1 64 TLR9 90 STAT3 13 ALOX5 39 MMP1 65 IGFBP3 91 KDM1A 14 PTPRS 40 FLT1 66 ECE1 92 FKBP1A 15 AHR 41 AKT1 67 SLC6A15 93 ICAM1 16 MAPT 42 ADAM17 68 EPHA2 94 JAK2 17 AR 43 AKR1A1 69 GRIA1 95 TNFRSF1A 18 CSNK2A1 44 PTGES 70 EIF2AK3 96 GSK3A 19 MMP3 45 PLA2G7 71 TRPA1 97 PRKDC 20 GLO1 46 VDR 72 TRPV1 98 PDE4A 21 MPO 47 SERPINE1 73 GSR 99 MAPK3 22 APEX1 48 SLC6A4 74 IDO1 100 MTNR1A 23 TTR 49 BCL2 75 MAPK1 101 F3 24 PLG 50 FGFR1 76 RBP4 102 PRKACA 25 CD38 51 MMP8 77 TNF 103 HIF1A 26 PKN1 52 HMGCR 78 ERBB2 PHỤ LỤC 10 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG TƯƠNG TÁC PHÂN TỬ CỦA HỢP CHẤT TIỀM NĂNG TRONG HOÀNG CẦM VỚI MỤC TIÊU PHÂN TỬ CỦA SARS-COV-2 Giá trị lượng liên kết (kcal/mol) Hợp chất ID 3CL P 5,2'-dihydroxy-6,7,8trimethoxyflavon -3.56 -3.36 -3.84 -4.39 -4.29 -5.53 -5.37 -3.34 -4.04 baicalein 11 -3.81 -3.88 -3.68 -4.59 -3.12 -5.04 -4.99 -4.72 -4.26 panicolin 25 -3.47 -4.21 -3.82 -3.33 -4.08 -4.89 -5.59 -1.38 -3.62 rivularin 26 -3.43 -3.81 -3.80 -3.94 -3.96 -5.11 -5.53 -3.58 -4.55 skullcapflavon II 29 -2.83 -4.37 -4.24 -3.27 -3.75 -4.91 -4.90 -4.09 -3.40 -3.66 -3.90 -3.23 -5.66 -2.09 -4.81 -6.26 -5.51 -4.61 Chuẩn (trung tâm hoạt động) Cat L End oRN Ase Furi n Heli case Met hyltr ansf eras e PLP RdR p Sprot ein BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VƯƠNG HOÀNG HÙNG NGHIÊN CỨU IN SILICO MỐI LIÊN QUAN GIỮA THÀNH PHẦN HOÁ HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC ĐỊNH HƯỚNG ĐIỀU TRỊ COVID-19 CỦA MỘT SỐ CÂY THUỐC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 ... để nghiên cứu hoạt chất tác dụng Xuyên tâm liên, Thanh cao hoa vàng Hồng cầm Đây đóng góp khóa luận 3.5.2 Về mối liên quan in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng định hướng điều trị. .. học tác dụng sinh học định hướng điều trị COVID- 19 số thuốc? ?? thực với ba mục tiêu sau: Dự đốn hợp chất đích tác dụng tiềm theo định hướng điều trị COVID- 19 Xuyên tâm liên, Thanh cao hoa vàng Hoàng. .. apoptosis 3.5.3 Về mối liên quan in silico mối liên quan thành phần hóa học tác dụng định hướng điều trị COVID- 19 Thanh cao hoa vàng Kết phân tích mạng lưới cho thấy Thanh cao hoa vàng tác động đến