Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1

Bài viết Hội chứng Alport ở trẻ em - bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: Kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi đồng 1 trình bày khảo sát các đặc trưng kiểu hình, kiểu gen và đáp ứng điều trị của hội chứng Alport (HC Alport) ở trẻ em.

Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Research Paper Alport Syndrome in Children - Hereditary Nephritis That Can Be Underdiagnosed: Experiences of Children Hospital I Nguyen Duc Quang*, Hoang Vinh An, Tran Minh Dung, Than Thi Thuy Hien Children Hospital No.1, 341 Su Van Hanh, Ward 10, District 10, Ho Chi Minh City, Vietnam Received March 2022 Revised 15 March 2022; Accepted 25 March 2022 Abstract Objectives: Survey characteristics of phenotypes, genotypes and therapeutic responses of children with Alport syndrome Methods: This retrospective, case series study included children diagnosed Alport syndrome based on discovery of genetic mutations in one of the COL4A3, COL4A4, and COL4A5 genes who were treated at Department of Nephrology and Endocrinology, Children Hospital from January 2013 to March 2020 Results: Alport syndrome was diagnosed in ten children: cases with X-linked and case with autosomal recessive inheritance Median age at symptomatic onset was 12 (from to 15 years old), male to female ratio was 9/1 The presenting features encompassed: microscopic hematuria (100%), microscopic and macroscopic hematuria (30%), microscopic hematuria and nephrotic-range proteinuria (50%), nephrotic syndrome (50%), hypertension (30%) Median glomerular filtration rate at disease onset was 114.2 (from 72.9 to170.3 ml/ min/1.73m2) Sensorineural deafness was observed in children: at disease onset in case (13 years old), later appearance in two other cases (11 and 14 years old) Diagnoses of renal biopsies revealed: focal segmental glomerulosclerosis in cases, minimal change disease in cases, type I membranoproliferative glomerulonephritis in case, and IgA nephropathy in case Of patients treated with immunosuppressants, cases with early steroid-resistant nephrotic syndrome as presenting features achieved only partial remission and remained significant proteinuria at last observations On the latest follow-up with median time of 23 months (from to 80 months), stage 3B, 3A, and chronic kidney disease were observed in 1, 2, and patient, respectively Conclusions: Discovering disease-causing mutations in one of the COL4A3, COL4A4, or COL4A5 genes could help to confirm the diagnosis of Alport syndrome in doubtful cases Immunosuppressive treatment did not benefit these cases Keywords: Alport syndrome, gene mutation, COL4A3, COL4A4, COL4A5, treatment, children Corresponding author E-mail address: drquang73@yahoo.com * https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.396 44 N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Hội chứng Alport trẻ em - bệnh viêm thận di truyền bỏ sót chẩn đốn: Kinh nghiệm Bệnh viện Nhi đồng Nguyễn Đức Quang*, Hoàng Vĩnh An, Trần Minh Dung, Thân Thị Thúy Hiền Bệnh viện Nhi đồng 1, 341 Sư Vạn Hạnh, Phường 10, Quận 10, Tp Hồ Chí Minh, Việt Nam Nhận ngày tháng năm 2022 Chỉnh sửa ngày 15 tháng năm 2022; Chấp nhận đăng ngày 25 tháng năm 2022 Tóm tắt Mục tiêu: Khảo sát đặc trưng kiểu hình, kiểu gen đáp ứng điều trị hội chứng Alport (HC Alport) trẻ em Phương pháp nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca trường hợp chẩn đoán HC Alport dựa phát đột biến gây bệnh gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 điều trị khoa Thận - Nội tiết, Bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 01/2013 đến tháng 03/2020 Kết quả: 10 trẻ chẩn đoán HC Alport: di truyền liên kết NST-X, di truyền lặn NST thường Tuổi trung vị lúc khởi phát triệu chứng 12 tuổi (từ đến 15 tuổi), tỷ số nam/nữ 9/1 Các biểu lúc khởi bệnh gồm: tiểu máu vi thể (100%), tiểu máu vi thể + đại thể (30%), tiểu máu vi thể kèm tiểu đạm ngưỡng thận hư (50%), hội chứng thận hư (50%), cao huyết áp (30%) Độ lọc cầu thận trung vị lúc khởi bệnh 114,2 (từ 72,9 đến 170,3 ml/phút/1,73m2) Điếc thần kinh ghi nhận bệnh nhân (BN): lúc khởi bệnh BN (13 tuổi), khởi phát sau BN (11 tuổi 14 tuổi) Chẩn đoán giải phẫu bệnh mô thận bao gồm: trường hợp xơ hoá cầu thận khu trú phần, trường hợp sang thương tối thiểu, trường hợp viêm cầu thận tăng sinh màng type I, trường hợp bệnh thận IgA 5/6 BN điều trị thuốc ức chế miễn dịch có biểu ban đầu hội chứng thận hư kháng steroid sớm: trường hợp đạt lui bệnh phần lần tái khám sau cùng, tất đạm niệu đáng kể Ở lần tái khám sau cùng, thời gian theo dõi trung vị 23 tháng (từ đến 80 tháng), bệnh thận mạn giai đoạn 3B BN, giai đoạn 3A BN, giai đoạn BN Kết luận: Phát đột biến gây bệnh gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 giúp chẩn đoán xác định trường hợp nghi ngờ HC Alport Điều trị thuốc ức chế miễn dịch không mang lại lợi ích cho trường hợp Từ khóa: HC Alport, đột biến gen, COL4A3, COL4A4, COL4A5, điều trị, trẻ em Tác giả liên hệ E-mail address: drquang73@yahoo.com * https://doi.org/10.47973/jprp.v6i2.396 45 46 N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 I Đặt vấn đề gen Sinh thiết thận mang lại lợi ích hỗ trợ chẩn đoán XLAS, ARAS, bệnh thận khơng Alport nhuộm miễn dịch collagen nhóm IV Tỷ lệ phát đột biến 80 - 90% BN nam XLAS sử dụng giải trình tự trực tiếp gen COL4A5 [1] Giải trình tự hệ cho phép phân tích nhanh lúc đột biến COL4A3, COL4A4, COL4A5, giảm thời gian giá thành tầm soát, giúp chẩn đoán xác định tạo thuận lợi cho việc tham vấn di truyền hợp lý HC Alport [6] Chẩn đoán di truyền phân tử giúp giảm sai sót việc làm sáng tỏ kiểu hình thận [7] Cho đến nay, chưa có thử nghiệm can thiệp có nhóm chứng cho HC Alport người, mục tiêu điều trị làm chậm tiến triển bệnh thận làm chậm nhu cầu điều trị thay thận Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) chọn lựa hàng đầu, hai thuốc thay hàng thứ hai ức chế thụ thể angiotensin (ARB) ức chế aldosteron Điều trị sớm từ xuất tiểu albumine vi thể có hiệu làm chậm tiến triển đến ESRD BN có nguy cao [8] Theo hiểu biết chúng tơi, chưa có báo cáo HC Alport trẻ em Việt Nam hạn chế phương tiện chẩn đốn di truyền phân tử Các ca HC Alport bị chẩn đoán lầm với bệnh cầu thận khác, đặc biệt trường hợp không ghi nhận tiền sử gia đình gợi ý Trong nghiên cứu này, chúng tơi báo cáo kinh nghiệm chẩn đốn điều trị HC Alport Bệnh viện Nhi đồng nhằm tránh bỏ sót bệnh cầu thận can thiệp sớm để làm chậm tiến triển đến ESRD THC Alport bệnh viêm thận di truyền đột biến gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 mã hóa cho chuỗi α3, α4, α5 collagen nhóm IV cấu tạo màng đáy cầu thận [1] Các đột biến thể lặn trội gen COL4A3 COL4A4, nhiễm sắc thể (NST) số gặp, đột biến gen COL4A5 thể trội liên kết NST-X thường gặp [2] Tỷ lệ mắc tồn ước đốn HC Alport Mỹ 1:5000, chiếm 2,3% dân số ghép thận Mỹ 1-2% bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) châu Âu Những số có lẽ thấp thực tế, bỏ sót ca bệnh gia đình nhỏ ca lẻ tẻ [3] Biểu đặc trưng bệnh tiểu máu có tính gia đình, tiểu đạm tiến triển khơng thể tránh khỏi đến ESRD Các biểu thận gồm điếc thần kinh, bất thường mắt thủy tinh thể hình nón trước thay đổi sắc tố võng mạc khối u trơn thực quản…Thời gian tiến triển đến ESRD thay đổi tùy thuộc vào giới tính kiểu gen bất thường: khả ESRD 50% lúc 25 tuổi, 80% lúc 40 tuổi 100% lúc 60 tuổi BN nam HC Alport liên kết NST-X (XLAS) không điều trị Trong BN nữ XLAS, khả 12% lúc 45 tuổi, 30% lúc 60 tuổi 40% lúc 80 tuổi [1-3] Với BN HC Alport thể trội NST thường (ADAS), tiến triển tổn thương thận dường nhẹ XLAS, tương tự với tiến triển BN nữ XLAS [4] Dịch tễ học ESRD BN HC Alport thể lặn NST thường (ARAS) có lẽ tương tự BN nam XLAS, với tuổi trung vị ESRD 22,5 tuổi (10 - 38 tuổi) [5] Chẩn đoán xác định HC Alport chẩn đoán II Đối tượng phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca phân biệt với nguyên nhân khác gây Đối tượng nghiên cứu: Tất trường tiểu máu cầu thận có tính chất gia đình lẻ tẻ dựa đánh giá lâm sàng, liệu phả hệ, hợp có chẩn đoán HC Alport dựa phát sinh thiết da, sinh thiết thận xét nghiệm đột biến gây bệnh gen COL4A3, N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 COL4A4 COL4A5 điều trị khoa Thận, Bệnh viện Nhi đồng từ tháng 01/2013 đến tháng 03/2020 Tất BN nghiên cứu đánh giá lâm sàng ban đầu bác sĩ Thận, đánh giá thính lực dựa khám lâm sàng đo thính lực đồ bác sĩ chuyên khoa Tai mũi họng, tầm soát bất thường mắt bác sĩ chuyên khoa Mắt Bệnh viện Nhi Đồng có bất thường tai, mắt và/hoặc tiền sử gia đình gợi ý có chẩn đốn xác định HC Alport dựa kết phân tích gen Các mẫu sinh thiết thận phân tích kính hiển vi quang học huỳnh quang (nhuộm IgG, IgA, IgM, C3, C1q, fibrinogen) bác sĩ chuyên đọc sinh thiết thận Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Nhi đồng Xét nghiệm phân tích di truyền thực hai trung tâm Trước năm 2018, mẫu máu gởi đến Viện Y học trẻ em, Đại học quốc gia Singapore hợp tác nghiên cứu “Phân tích di truyền bệnh thận trẻ em, thiếu niên người lớn châu Á” với tiêu chí chọn bệnh là: (1) hội chứng thận hư bẩm sinh nhũ nhi, (2) hội chứng thận hư kháng steroid khởi phát trước 25 tuổi (3) tiểu đạm ngưỡng thận hư kéo dài kèm khởi phát trước tuổi dị dạng ngồi thận phù hợp (điếc, thủy tinh thể hình nón), tiền sử gia đình đồng huyết thống Giải trình tự hệ gen mục tiêu (144 gen, bao gồm ba gen COL4A3, COL4A4, COL4A5) sử dụng SeqCap EZ Choice, NimbleGen Roche thực Những vùng mục tiêu vùng mã hóa gen, bao gồm vị trí cắt (-50/+50 nucleotides) Các mẫu có biến thể biết sử dụng làm chứng dương HiSeq 4000 sử dụng làm máy giải trình tự Từ năm 2019, mẫu máu gởi đến Viện Di truyền Y học (186 – 188 Nguyễn 47 Duy Dương, phường 3, quận 10, thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam), với tiêu chí chọn vào trường hợp nghi ngờ HC Alport: tiểu máu ± tiểu đạm kèm biểu thận điếc, bất thường mắt tiền sử gia đình gợi ý Giải trình tự hệ 28 gen mục tiêu (bao gồm gen COL4A3, COL4A4, COL4A5) có liên quan đến hội chứng thận hư Độ lọc cầu thận đốn theo cơng thức Schwartz dựa creatinin máu đo phương pháp Jaffe [9] Các số liệu nghiên cứu thu thập theo mẫu thu thập số liệu soạn trước để bảo đảm tính thống biến số Số liệu thu thập xử lý phân tích phần mềm SPSS version 20.0 III Kết Nghiên cứu bao gồm 10 trẻ chẩn đoán HC Alport Tuổi trung vị lúc khởi phát triệu chứng 12 tuổi (từ đến 15 tuổi), tỷ số nam/ nữ 9/1 Các triệu chứng ghi nhận lúc khởi bệnh gồm: tiểu máu vi thể (100%), tiểu máu vi thể + đại thể (30%), tiểu máu vi thể kèm tiểu đạm ngưỡng thận hư (50%), hội chứng thận hư (50%), cao huyết áp (30%) Độ lọc cầu thận trung vị lúc khởi bệnh 114,2 (từ 72,9 đến 170,3 ml/phút/1,73m2), có BN bị bệnh thận mạn giai đoạn Điếc thần kinh ghi nhận 1/10 trẻ khơng có trường hợp ghi nhận bất thường mắt Sinh thiết thận thực 10 trường hợp với định: hội chứng thận hư kháng steroid sớm (4 trường hợp), hội chứng thận hư lần đầu có tiền gia đình suy thận, điếc (1 trường hợp), tiểu máu kèm tiểu đạm ngưỡng thận hư (5 trường hợp) Chẩn đốn giải phẫu bệnh mơ thận bao gồm: xơ hoá cầu thận khu trú phần (6 trường hợp), sang thương tối thiểu (2 trường hơp), viêm cầu thận tăng sinh màng type I (1 trường hợp), bệnh thận IgA (1 trường hợp) 48 N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Bảng Các đặc điểm lâm sàng sinh thiết thận lúc khởi phát bệnh BN Tuổi Giới GFR Tiểu máu Tiểu đạm Cao HA ml/ph/1,73m2 Đại thể + vi thể có khơng 121,2 có khơng có 13 Nam Nam Vi thể 12 Nam 15 Nam Vi thể 13 Nam Vi thể 12 Điếc Tiền GPB gia đình khơng FSGS có1 107,1 khơng khơng FSGS có2 khơng 137,6 khơng khơng FSGS có3 có có 83,0 khơng khơng FSGS có4 có khơng 170,3 khơng khơng MCD khơng Vi thể HCTH có 72,9 khơng khơng FSGS khơng Nam Vi thể HCTH có 101,5 khơng khơng 13 Nam Vi thể HCTH không 167,3 không không MCD không 9 Nam Vi thể HCTH khơng 86,5 khơng khơng FSGS có5 Nữ Đại thể + vi thể có Mắt MPGN khơng I Đại thể HCTH khơng 132,2 khơng khơng IgA có6 + vi thể HCTH: hội chứng thận hư; FSGS: xơ hóa cầu thận khu trú phần; MCD: sang thương tối thiểu; MPGN I: viêm cầu thận tăng sinh màng type I; IgA: bệnh thận IgA : anh trai cậu bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 15 tuổi lúc 27 tuổi, mẹ bị viêm thận lúc 34 tuổi : mẹ viêm cầu thận mạn lúc 37 tuổi, dì ruột ơng ngoại suy thận lúc 40 tuổi 59 tuổi : cậu ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 39 tuổi : chị ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 24 tuổi, anh ruột bệnh thận mạn giai đoạn cuối kèm điếc lúc 16 tuổi, cháu trai chị ruột bị hội chứng thận hư : anh trai bị hội chứng thận hư lúc tuổi bệnh thận mạn giai đoạn cuối lúc 16 tuổi : bà ngoại bệnh thận mạn giai đoạn cuối, dì ruột bị bệnh thận mạn Tất 10 BN nghiên cứu lấy mẫu máu gửi xét nghiệm đột biến gen, có mẫu phân tích Viện Y học trẻ em, Đại học quốc gia Singapore (BN số 6,7,8,9,10), mẫu phân tích Viện Di truyền Y học (BN số 1,2,3,4,5) Kết có trường hợp đột biến gen COL4A5, di truyền liên kết NST-X trường hợp có đột biến dị hợp tử gen COL4A4 di truyền lặn NST thường kèm đột biến dị hợp tử gen COL4A1, di truyền trội NST thường (BN số 7) Đặc điểm đột biến gen BN mô tả bảng 10 Nam N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 49 Bảng Đặc điểm đột biến gen BN Kiểu di truyền Loại đột biến Exon Thay đổi nucleotide Thay đổi aminoacid COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 41 c.3713G>A p.GLy1238Asp COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 11 c.625C>A, c.629G>A p.Pro209Thr, p.Gly210Glu COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 35 c.3026G>T p.GLy1009Val COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 25 c.1913G>A p.Gly638Asp COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 39 c.3536G>T p.Gly1179Val COL4A5 Liên kết NST X Sai nghĩa 28 c.C2215G p.P739A COL4A4 COL4A1 NST thường, lặn NST thường, trội Sai nghĩa Sai nghĩa 46 50 c.T4349C c.G4717A p.I1450T p.G1573R COL4A5 Liên kết NST X Vô nghĩa 20 c.G1210T p.E404X COL4A5 Liên kết NST X Lệch khung 49 c.4731-4734del p.H1577fs 10 COL4A5 Liên kết NST X Lệch khung 25 c.1797delG p.K599fs BN Gen Có 6/10 BN điều trị thuốc ức chế miễn dịch (BN số 2,6,7,8,9,10) 4/10 BN điều trị thuốc ACEI ARB (BN số 1,3,4,5) 5/6 BN điều trị thuốc ức chế miễn dịch có biểu ban đầu hội chứng thận hư kháng steroids sớm: trường hợp đạt lui bệnh phần lần tái khám sau cùng, tất đạm niệu đáng kể; 1/6 trường hợp điều trị ban đầu với enalapril 19 tháng, sau kết hợp thêm prednisone 14 tháng mà đạm niệu ngưỡng thận hư Trong 4/10 BN điều trị giảm đạm niệu Enalapril, 2/4 trường hợp lui đạm niệu phần 2/4 trường hợp đạm niệu không giảm (bảng 3) Ở lần tái khám sau cùng, thời gian theo dõi trung vị 23 tháng (từ đến 80 tháng), có BN bệnh thận mạn giai đoạn 3B, BN bị bệnh thận mạn giai đoạn 3A, BN bị bệnh thận mạn giai đoạn (hình 1) Có trường hợp xuất điếc: BN số (xuất lúc 11 tuổi) BN số (xuất lúc 14 tuổi), khơng có trường hợp xuất tổn thương mắt Bảng Kết cục thận BN lần tái khám sau BN Điều trị Enalapril Pred*, Enalapril Enalapril Enalapril Enalapril Phù không không không không không Cao HA không không không không không Tiểu đạm 627 mg/mmol 7,7 g/1,73m2/24h 0,9 g/1,73m2/24h 293 mg/mmol 82 mg/mmol ml/ph/1,73m2 GFR Thời gian theo dõi (tháng) 130,3 138,3 59 150,7 33 14 50 BN N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Điều trị Pred, CsA*, Tac*, MMF, Enalapril, Losartan Pred*, CsA*, Tac*, MMF*, CYC*, Enalapril Pred, CsA, Enalapril Pred, CsA*, Tac, Enalapril 10 Pred, Enalapril Cao HA ml/ph/1,73m2 GFR Thời gian theo dõi (tháng) 385 mg/mmol 54,8 47 142 mg/mmol 34,3 80 không không 133,4 mg/mmol 123,9 31 không không 177 mg/mmol 75,3 74 13,1 g/1,73m2/24h 143,9 (mất theo dõi) Phù khơng khơng có khơng có có Tiểu đạm *: ngưng thuốc lần tái khám sau Pred: prednisone; CsA: cyclosporine A; Tac: tacrolimus; MMF: mycophenolate mofetil; CYC: cyclophosphamide Hình Độ lọc cầu thận lúc khởi bệnh lần tái khám sau BN N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 IV Bàn luận HC Alport biểu tiểu máu vi thể từ giai đoạn nhũ nhi, kèm tiểu máu đại thể đợt, tiểu albumine vi thể tiến tới tiểu đạm rõ rệt, chí hội chứng thận hư tiến triển tránh khỏi đến ESRD Các biểu thận điếc thần kinh bất thường mắt thủy tinh thể hình nón trước thường xuất giai đoạn thiếu niên người trẻ [1] Một nghiên cứu ban đầu 58 trẻ (42 nam, 16 nữ) chẩn đoán HC Alport, ghi nhận 74% trường hợp chẩn đoán trước tuổi Tiểu máu vi thể kéo dài đợt 100%, tiểu máu đại thể đợt 55,2%, tiểu đạm dấu hiệu không định thường gặp Tiểu đạm tăng dần định, có khơng HCTH gợi ý tiên lượng xấu Mất thính lực 37 BN, phát từ - 15 tuổi Các bất thường mắt, thấu kính hình nón trước thay đổi hoàng điểm diện 18 trẻ [10] Trong nghiên cứu chúng tôi, 90% trường hợp khởi phát triệu chứng sau tuổi, có trường hợp lúc tuổi biểu hội chứng thận hư Chúng ghi nhận 100% có tiểu máu vi thể 100% có tiểu đạm rõ rệt (50% tiểu đạm ngưỡng thận hư 50% hội chứng thận hư) Điều tầm quan trọng tầm soát sớm bệnh cầu thận tiềm ẩn xét nghiệm nước tiểu thường quy Có BN nghiên cứu chúng tơi có biểu điếc thần kinh: lúc khởi bệnh BN (13 tuổi), khởi phát sau BN (11 tuổi 14 tuổi) Quan sát tương tự y văn, khả thính lực lúc 15 tuổi 50%, lúc 25 tuổi 75%, lúc 40 tuổi 90% BN nam XLAS lúc 40 tuổi 10%, lúc 60 tuổi 20% BN nữ XLAS [1] Các tổn thương mắt không ghi nhận BN nghiên cứu, có lẽ thời gian theo dõi chưa đủ dài để phát tổn thương mắt HC 51 Alport Theo y văn, khám mắt cung cấp thông tin hữu ích, dù sang thương mắt thường gặp bệnh nhân Alport bệnh tiến triển, diện bệnh nhân trẻ [1] HC Alport di truyền theo thể: XLAS, ARAS ADAS Thể XLAS đột biến gen COL4A5, chiếm khoảng 80% trường hợp: BN nam mang allele COL4A5 đột biến, BN nữ mang allele bình thường allele đột biến nên thể khảm tùy biểu lộ allele bình thường đột biến bất hoạt nhiễm sắc thể X Thể ARAS, chiếm khoảng 15%, đột biến hai allele COL4A3 COL4A4, đồng hợp tử đột biến xác định hai allele gen bị ảnh hưởng, dị hợp tử kép đột biến khác di truyền gen bị ảnh hưởng từ cha mẹ Thể ADAS đột biến dị hợp tử gen COL4A3 COL4A4, chiếm khoảng 5% BN HC Alport [1] Các đột biến gen COL4A5 tìm thấy tồn 51 exon gen mà khơng có điểm nóng xác định [1] Trong nghiên cứu 401 BN nam thuộc 195 gia đình với đột biến COL4A5, đoạn lớn, đột biến vô nghĩa, đột biến nhỏ làm thay đổi khung đọc làm BN nam bị ảnh hưởng có 90% khả phát triển ESRD trước 30 tuổi, nguy tương tự 50 70% BN có đột biến sai nghĩa vị trí cắt Nguy phát triển thính lực trước 30 tuổi xấp xỉ 60% BN có đột biến sai nghĩa, 90% cho loại đột biến khác [3] Ở BN nữ XLAS, khả phát triển ESRD điếc trước tuổi 40 12% 10% so với 90% 80% trẻ trai đàn ông Do khơng có mối tương quan kiểu gen-kiểu hình, khác biệt lớn kiểu hình gia đình nên tiên lượng sớm HC 52 N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Alport liên kết NST-X người mang gen nhiều bàn luận Các yếu tố nguy tiến triển suy thận xác định: xuất tăng tiến triển đạm niệu phát triển khuyết tật nghe [2] Đối với thể ARAS, mối tương quan kiểu gen - kiểu hình tương tự thể XLAS, đột biến vơ nghĩa có liên quan đến suy thận khởi phát sớm so với đột biến sai nghĩa gây bệnh nặng [5] Thể ADAS có biến thiên rộng kiểu hình từ ESRD vào khoảng 50 tuổi tới tiểu máu vi thể đơn độc không tiến triển Tiến triển tổn thương thận thể ADAS dường nhẹ thể XLAS, tương tự với tiến triển BN nữ XLAS [4] Trong nghiên cứu chúng tôi, 90% trường hợp thể XLAS (gồm nam nữ) 10% thể ARAS (1 nam) tương đồng với y văn [1] Chúng tơi ghi nhận có đột biến vơ nghĩa (BN 8), đột biến nucleotide làm lệch khung dọc (BN 10) đột biến sai nghĩa BN lại gen COL4A5 Do số lượng BN thời gian theo dõi ngắn, chưa thấy rõ mối tương quan kiểu gen-kiểu nghiên cứu khác [2-5] Tuy nhiên, chúng tơi nhận thấy BN có đột biến gen nặng có biểu hội chứng thận hư, dấu hiệu tiên lượng nặng cho tiến triển đến ESRD [2,10] Trường hợp thể ARAS BN nam, khởi bệnh hội chứng thận hư kháng steroid sớm lúc tuổi, tiến triển đến bệnh thận mạn giai đoạn 3B lúc tuổi Đột biến phát COL4A4 dị hợp tử, chưa đủ để giải thích cho kiểu hình BN Tuy nhiên, đột biến dị hợp tử khác ghi nhận gen COL4A1, chịu trách nhiệm cho bệnh mạch máu di truyền kèm bệnh thận, phình mạch chuột rút (hội chứng HANAC) [1] Chúng không rõ có phải tương tác hai gen gây bất thường lâm sàng BN này? Các biểu lâm sàng HC Alport tương tự bệnh viêm cầu thận khác Nếu khơng có biểu ngồi thận điếc thần kinh, bất thường mắt tiền sử gia đình gợi ý, khơng thể chẩn đốn HC Alport lâm sàng Khoảng 10 - 15% đột biến COL4A5 xuất cách tự phát, khơng ghi nhận tiền sử gia đình bệnh thận [1,3] Tương tự, nghiên cứu khơng ghi nhận tiền sử gia đình 40% trường hợp Hơn nữa, hình ảnh sinh thiết thận kính hiển vi quang học khơng đặc hiệu, gồm dãn rộng chất gian mạch tăng sinh tế bào gian mạch cuối xơ hóa cầu thận khu trú phần thường gặp trẻ lớn thiếu niên, đặc biệt trẻ trai [1,10] Miễn dịch huỳnh quang mơ thận thường âm tính, lắng đọng khu trú IgM C3 quan sát vài BN, lắng đọng globulin miễn dịch khu trú dọc theo màng đáy cầu thận vài BN có thay đổi cầu thận nặng [10] Nhuộm miễn dịch đặc hiệu cho chuổi α collagen nhóm IV giúp chẩn đốn phân biệt thể XLAS ARAS [1] Quan sát kính hiển vi điện tử thấy thay đổi đặc trưng bệnh: bất thường sớm giảm lan tỏa màng đáy cầu thận, tiến tới sang thương màng đáy cổ điển gồm dày lan tỏa kèm chuyển dạng đan rổ lớp phiến đặc, túi vết đặc màng, xếp lớp bề mặt thượng mơ màng đáy dính chân giả [1] Mẫu mô thận 10 BN nghiên cứu chúng tơi đánh giá kính hiển vi quang học có tượng tăng sinh gian mao mạch, trường hợp có màng đáy dày, viền đơi, có gai (BN số 7), trường hợp có xơ hoá cầu thận khu trú phần Khi đánh giá kính hiển vi huỳnh quang, tất mẫu mơ thận có lắng đọng IgM vùng gian mao mạch quai mao mạch, trường hợp có lắng đọng N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 IgM, IgG, C3, C1q (BN số 7) Trong điều kiện thực tế chúng tôi, mẫu sinh thiết thận chưa đánh giá kính hiển vi điện tử chưa nhuộm chuỗi α collagen nhóm IV nên kết nhận chẩn đoán lầm với bệnh cầu thận ngun phát khác Chính vậy, xét nghiệm phân tích di truyền đóng vai trị định chẩn đoán xác định giúp phân biệt thể di truyền HC Alport Tỷ lệ phát đột biến 80 - 90% BN nam XLAS sử dụng giải trình tự trực tiếp gen COL4A5 Giải trình tự hệ cho phép phân tích nhanh lúc đột biến COL4A3, COL4A4, COL4A5 [1] Trong nghiên cứu gồm 70 gia đình có chẩn đốn FSGS di truyền, giải trình tự hệ giúp phát biến thể COL4A3 COL4A4 chiếm 10% nhóm BN [7] Mục tiêu điều trị HC Alport làm chậm tiến triển bệnh thận làm chậm nhu cầu điều trị thay thận Dấu hiệu sớm rối loạn chức màng lọc cầu thận HC Alport tiểu máu, tiểu albumine tiểu đạm không chọn lọc tăng dần Khơng phải tổn thương màng đáy cầu thận mà hậu tiền viêm tiền xơ hóa ống thận mô kẽ cầu thận tiểu đạm tiến triển, cuối dẫn tới ESRD [8] Một nghiên cứu quan sát BN HC Alport điều trị CsA với khoảng thời gian điều trị trung bình từ đến 10 năm Khơng có thay đổi có giá trị nồng độ creatinin huyết so với trước điều trị CsA Đạm niệu tất BN âm tính thấp nhiều so với trước điều trị Sinh thiết thận lần thực tất BN sau năm điều trị CsA, khơng có nặng lên sang thương diện sinh thiết thận lúc đầu sang thương điển hình ngộ độc CsA [11] Ngược lại, Massella L cộng ghi nhận CsA có hiệu việc giảm đạm niệu 53 BN có HC Alport, hiệu tạm thời Độ lọc cầu thận giảm 11±6% vịng tháng ổn định sau Có BN suy thận mạn vào lúc bắt đầu điều trị, số có BN đạt đến ESRD vòng năm Dữ liệu không hỗ trợ cho việc sử dụng CsA cho BN Alport có tiểu đạm, đặc biệt có suy thận mạn [12] Theo Charbit M, điều trị CsA giảm đạm niệu phần lớn BN Alport, liên quan tới độc thận, khơng sử dụng lâu dài [13] Trong nghiên cứu chúng tơi, có trường hợp (BN số 6,7,8,9) điều trị thuốc ức chế calcineurin (CsA Tac) biểu hội chứng thận hư kháng steroids sớm: trường hợp đạt lui bệnh phần Sau có kết đột biến gen, giảm liều dần ngưng thuốc ức chế miễn dịch, trì thuốc ACEI ARB Ở lần tái khám sau cùng, BN đạm niệu đáng kể Đặc biệt, sinh thiết thận lặp lại BN số sau điều trị thuốc ức chế calcineurin 61 tháng ghi nhận có dấu hiệu ngộ độc thuốc Dữ liệu không ủng hộ việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch cho BN Alport có tiểu đạm Có 4/10 BN điều trị giảm đạm niệu Enalapril, 2/4 trường hợp lui đạm niệu phần 2/4 trường hợp đạm niệu không giảm Thời gian điều trị Enalapril cho ca bệnh nghiên cứu chưa đủ dài (từ đến 14 tháng), chưa thấy rõ hiệu giảm đạm niệu thuốc Nhiều nghiên cứu quan sát báo cáo hiệu giảm đạm niệu enalapril losartan HC Alport [1417] Một nghiên cứu 283 BN HC Alport, gồm nam liên kết NST-X đồng hợp tử NST thường theo dõi thập kỷ BN phân nhóm lúc bắt đầu điều trị, bao gồm 33 người tiểu máu tiểu albumin vi thể, 115 người tiểu đạm, 26 người giảm chức 54 N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 thận, 109 người họ hàng không điều trị Tuổi trung vị bắt đầu điều trị thay thận BN không điều trị thuốc ACEI 22 tuổi, BN giảm chức thận có điều trị ACEI 25 tuổi BN tiểu đạm có điều trị ACEI 40 tuổi Khơng có BN bị tiểu máu tiểu albumin vi thể tiến triển đến suy thận Phân tích tuổi trung vị bắt đầu điều trị thay thận cặp anh em bị bệnh cho thấy BN trẻ, điều trị sớm kéo dài thời gian phải điều trị thay thận (trễ khoảng 13 năm so với anh chị lớn tuổi không điều trị điều trị trễ) Điều trị giúp cải thiện có ý nghĩa khoảng thời gian sống sau tuổi trung vị 55 so với nhóm khơng điều trị Vì vậy, HC Alport điều trị ACEI sớm tốt để làm chậm suy thận cải thiện thời gian sống Kết ủng hộ chẩn đoán sớm điều trị bảo vệ thận sớm BN có triệu chứng [17] Theo khuyến cáo thực hành lâm sàng từ Tổ chức nghiên cứu HC Alport, thuốc ACEI chọn lựa hàng đầu Hai thuốc thay hàng thứ hai ARB ức chế aldosteron Nếu không đạt hiệu giảm đạm niệu mong muốn, kết hợp ACEI với thuốc ARB liều thấp aldosteron làm giảm đạm niệu nhiều có ý nghĩa so với dùng thuốc đơn độc mà khơng làm thay đổi có ý nghĩa huyết áp độ lọc cầu thận [8] V Kết luận Mặc dù nghiên cứu hồi cứu với số ca tương đối ít, báo cáo HC Alport trẻ em Việt Nam chứng minh diện đột biến gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 Các tiến chẩn đốn di truyền phương pháp giải trình tự hệ giúp rút ngắn thời gian trả kết chi phí xét nghiệm Chúng tơi nhận thấy cần định xét nghiệm di truyền cho trường hợp tiểu máu cầu thận kèm biểu ngồi thận điếc thần kinh và/ có tiền sử gia đình gợi ý HC Alport hội chứng thận hư kháng steroid sớm, đặc biệt trường hợp khơng đáp ứng với thuốc ức chế calcineurine Chẩn đốn sớm HC Alport giúp tránh điều trị thuốc ức chế miễn dịch khơng cần thiết, đồng thời khởi động điều trị sớm từ giai đoạn tiểu albumine vi thể trẻ Alport có nguy cao thuốc ACEI và/hoặc ARB nhằm làm giảm tốc độ tiến triển đến ESRD Tài liệu tham khảo [1] Gerhard O, Bernd D, Derek M et al A Collaborative Transplant Study Report HLA Matching in Pediatric Kidney Transplantation: HLA Poorly Matched Living Donor Transplants Versus HLA Well-Matched Deceased Donor Transplants Transplantation 2017;101(11):2789-2792 https://doi org/10.1097/TP.0000000000001811 [2] Friedersdorff F, Banuelos-Marco B, Koch MT et al Immunological Risk Factors in Paediatric Kidney Transplantation Res Rep Urol 2021;13:87-95 https://doi.org/ 10.2147/RRU.S289853 [3] Hamilton AJ, Plumb LA, Casula A et al Associations with kidney transplant survival and eGFR decline in children and young adults in the United Kingdom: a retrospective cohort study BMC Nephrol 2020;21:492 https:// doi.org/10.1186/s12882-020-02156-2 PMID: 33208146 [4] Min HC Pediatric kidney transplantation is different from adult kidney transplantation Korean J N.D Quang et al./Journal of Pediatric Research and Practice, Vol 6, No (2022) 44-55 Pediatr 2018;61(7):205-209 https://doi org/10.3345/kjp.2018.61.7.205 [5] Charu G, Asha M Renal transplantation in children: Current status and challenges Apollo Medicine 2017;14(2),8889 https://doi.org/10.2016/j apme.2017.02.009 [6] Gjertson DW, Cecka JM Determinants of long-term survivalof pediatric kidney grafts reported to the United Network for Organ Sharing kidney transplant registry Pediatr Transplant 2001;5(1):5– 15 https://doi.org/10.1034/j.13993046.2001.00137.x [7] Foster BJ, Dahhou M, Zhang X et al Relative importance of HLA mismatch and donor age to graft survival in young kidney transplant recipients Transplantation 2013;96(5):469475 https://doi.org/10.1097/ TP.0b013e318298f9db [8] Williams RC, West LJ, Opelz G The risk of failure with HLA mismatch and recipient age in first pediatric (