Bài giảng Hội chứng Alport ở trẻ em - Bệnh viêm thận di truyền có thể bỏ sót chẩn đoán: kinh nghiệm tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 tiến hành khảo sát các đặc trưng kiểu hình, kiểu gen và đáp ứng điều trị của hội chứng Alport ở trẻ em.
HỘI NGHỊ KHOA HỌC NHI KHOA NĂM 2020 HỘI CHỨNG ALPORT Ở TRẺ EM - BỆNH VIÊM THẬN DI TRUYỀN CĨ THỂ BỎ SĨT CHẨN ĐỐN: KINH NGHIỆM TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Nguyễn Đức Quang, Hoàng Vĩnh An, Trần Minh Dung, Thân Thị Thúy Hiền Bệnh viện Nhi Đồng Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn NỘI DUNG Đặt vấn đề Mục tiêu nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Kết & bàn luận Bệnh viện Nhi Đồng Kết luận & kiến nghị 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn ĐẶT VẤN ĐỀ ❖Hội chứng Alport: • đột biến gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 mã hóa chuỗi α3, α4, α5 collagen nhóm IV • COL4A3 COL4A4: thể lặn trội NST số (ít gặp) • COL4A5: thể trội liên kết NST-X (thường gặp) • tiểu máu có tính gia đình, tiểu đạm tiến triển đến ESRD ± biểu thận (điếc thần kinh, bất thường mắt khối u trơn thực quản…) • chẩn đốn xác định: lâm sàng, liệu phả hệ, sinh thiết da, sinh thiết thận xét nghiệm gen • giải trình tự trực tiếp gen COL4A5: phát đột biến 80 - 90% BN nam XLAS • giải trình tự hệ phân tích lúc đột biến COL4A3, COL4A4, COL4A5 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn ĐẶT VẤN ĐỀ ❖Hội chứng Alport: • tỷ lệ mắc tồn ước đốn Mỹ 1:5000, chiếm 2,3% dân số ghép thận Mỹ 1-2% ESRD châu Âu • chưa có báo cáo hội chứng Alport trẻ em Việt Nam • chẩn đốn lầm với bệnh cầu thận khác, đặc biệt trường hợp khơng ghi nhận tiền sử gia đình Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ❖Khảo sát đặc trưng kiểu hình, kiểu gen đáp ứng điều trị hội chứng Alport trẻ em Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU • Thiết kế nghiên cứu: Hồi cứu, mô tả loạt ca • Đối tượng nghiên cứu: Tất trường hợp có chẩn đốn hội chứng Alport dựa phát đột biến gây bệnh gen COL4A3, COL4A4 COL4A5 điều trị khoa Thận bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 01/2013 đến tháng 03/2020 • Các số liệu nghiên cứu thu thập theo mẫu thu thập số liệu soạn trước để bảo đảm tính thống biến số • Số liệu thu thập xử lý phân tích phần mềm SPSS version 20.0 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU • Xét nghiệm phân tích di truyền: • Trước năm 2018: Viện y học trẻ em, Đại học quốc gia Singapore • (1) hội chứng thận hư bẩm sinh nhũ nhi, • (2) hội chứng thận hư kháng steroid khởi phát trước 25 tuổi • (3) tiểu đạm ngưỡng thận hư kéo dài kèm khởi phát trước tuổi dị dạng ngồi thận phù hợp (điếc, thủy tinh thể hình nón), tiền sử gia đình đồng huyết thống • Giải trình tự hệ gen mục tiêu (144 gen, bao gồm ba gen COL4A3, COL4A4, COL4A5) sử dụng SeqCap EZ Choice, NimbleGen Roche • Từ năm 2019: Viện di truyền y học Việt Nam • nghi ngờ hội chứng Alport: tiểu máu ± tiểu đạm kèm biểu thận điếc, bất thường mắt tiền sử gia đình gợi ý • Giải trình tự hệ 28 gen mục tiêu (bao gồm gen COL4A3, COL4A4, COL4A5) có liên quan đến hội chứng thận hư Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn KẾT QUẢ & BÀN LUẬN Các đặc điểm lâm sàng sinh thiết thận lúc khởi phát bệnh Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Gubler CS: 58 trẻ (42 nam, 16 nữ) chẩn đoán hội chứng Alport • 74% trường hợp chẩn đốn trước tuổi • tiểu máu vi thể kéo dài đợt 100%, tiểu máu đại thể đợt 55,2%, tiểu đạm dấu hiệu không định thường gặp • tiểu đạm tăng dần định, có khơng HCTH gợi ý tiên lượng xấu • thính lực 37 bệnh nhân, phát từ - 15 tuổi • bất thường mắt, thấu kính hình nón trước thay đổi hoàng điểm diện 18 trẻ Gubler M(1981) Alport’s syndrome A report of 58 cases and a review of the literature The American Journal of Medicine, 70: 493-505 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Chúng tơi: BN có biểu điếc thần kinh: lúc khởi bệnh bệnh nhân (13 tuổi), khởi phát sau bệnh nhân (11 tuổi 14 tuổi) • Khả thính lực lúc 15 tuổi 50%, lúc 25 tuổi 75%, lúc 40 tuổi 90% bệnh nhân nam XLAS lúc 40 tuổi 10%, lúc 60 tuổi 20% bệnh nhân nữ XLAS Rheault MN (2016) Inherited glomerular disease Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803 • Chúng tôi: tổn thương mắt không ghi nhận (không cho khám mắt thường quy bệnh nhân than phiền lâm sàng) • Thủy tinh thể hình nón trước thường khơng có triệu chứng lâm sàng Rheault MN (2016) Inherited glomerular disease Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 10 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Chúng tơi: 40% trường hợp khơng ghi nhận tiền sử gia đình • Khoảng 10 - 15% đột biến COL4A5 xuất cách tự phát, khơng ghi nhận tiền sử gia đình bệnh thận Jais JP et al (2000) X-linked Alport syndrome: Natural history in 195 families and Genotype-Phenotype Correlations in Males J Am Soc Nephrol, 11: 649-657 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 11 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Chúng tơi: 100% STT có chẩn đốn lầm với bệnh cầu thận nguyên phát khác • Sinh thiết thận • kính hiển vi quang học khơng đặc hiệu, gồm dãn rộng chất gian mạch tăng sinh tế bào gian mạch cuối xơ hóa cầu thận khu trú phần • nhuộm miễn dịch đặc hiệu cho chuổi α collagen nhóm IV giúp chẩn đoán phân biệt thể XLAS ARAS • kính hiển vi điện tử thấy thay đổi đặc trưng bệnh Rheault MN (2016) Inherited glomerular disease Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803 • Tỷ lệ phát đột biến 80 - 90% bệnh nhân nam XLAS sử dụng giải trình tự trực tiếp gen COL4A5 Rheault MN (2016) Inherited glomerular disease Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 12 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN Đặc điểm đột biến gen bệnh nhân Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 13 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Chúng tơi: 90% thể XLAS (8 nam nữ) 10% thể ARAS (1 nam) • HC Alport di truyền theo thể: • XLAS (80%) đột biến gen COL4A5: bệnh nhân nam mang allele COL4A5 đột biến, bệnh nhân nữ mang allele bình thường allele đột biến • ARAS (15%) đột biến hai allele COL4A3 COL4A4, đồng hợp tử dị hợp tử kép đột biến khác di truyền gen bị ảnh hưởng từ cha mẹ • ADAS (5%) đột biến dị hợp tử gen COL4A3 COL4A4 Rheault MN (2016) Inherited glomerular disease Pediatric Nephrology, 7th ed, pp.777 - 803 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 14 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Chúng tơi: • đột biến vơ nghĩa (BN 8), đột biến nucleotide làm lệch khung đọc (BN 10) đột biến sai nghĩa gen COL4A5 • BN có đột biến gen nặng có biểu hội chứng thận hư, dấu hiệu tiên lượng nặng cho tiến triển đến ESRD • Jais JP: 401 bệnh nhân nam thuộc 195 gia đình với đột biến COL4A5 • đoạn lớn, đột biến vô nghĩa, đột biến nhỏ làm thay đổi khung đọc làm bệnh nhân nam bị ảnh hưởng có 90% khả phát triển ESRD trước 30 tuổi • nguy tương tự 50 70% bệnh nhân có đột biến sai nghĩa vị trí cắt Jais JP et al (2000) X-linked Alport syndrome: Natural history in 195 families and Genotype-Phenotype Correlations in Males J Am Soc Nephrol, 11: 649-657 Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 15 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN Kết cục thận bệnh nhân lần tái khám sau Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 16 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • Cyclosporine A • giảm đạm niệu bệnh nhân có hội chứng Alport, hiệu tạm thời • liên quan tới độc thận, khơng sử dụng lâu dài • không hỗ trợ sử dụng CsA cho bệnh nhân Alport có tiểu đạm, đặc biệt có suy thận mạn Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 17 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • HC Alport điều trị ACEI sớm tốt để làm chậm suy thận cải thiện thời gian sống • Chẩn đốn sớm điều trị bảo vệ thận sớm bệnh nhân có triệu chứng Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 18 KẾT QUẢ & BÀN LUẬN • ACEI chọn lựa hàng đầu • Thuốc thay hàng thứ hai ARB ức chế Aldosteron • Kết hợp ACEI với thuốc ARB liều thấp Aldosteron làm giảm đạm niệu nhiều có ý nghĩa so với dùng thuốc đơn độc mà không làm thay đổi có ý nghĩa huyết áp độ lọc cầu thận Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028)3927119 nhidong.org.vn 19 KẾT LUẬN & KIẾN NGHỊ • Báo cáo hội chứng Alport trẻ em Việt Nam chứng minh diện đột biến gen COL4A3, COL4A4, COL4A5 • Cần định xét nghiệm di truyền: • tiểu máu cầu thận kèm biểu thận điếc thần kinh và/hoặc có tiền sử gia đình gợi ý hội chứng Alport • hội chứng thận hư kháng steroid sớm, đặc biệt trường hợp không đáp ứng với thuốc ức chế calcineurine • Chẩn đốn sớm hội chứng Alport • tránh điều trị thuốc ức chế miễn dịch khơng cần thiết, • điều trị sớm từ giai đoạn tiểu albumine vi thể trẻ Alport có nguy cao thuốc ACEI và/hoặc ARB Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn 20 CÁM ƠN BS Nguyễn Đức Quang cộng Bệnh viện Nhi Đồng 0908106434 drquang73@yahoo.com Bệnh viện Nhi Đồng 341 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 39271119 nhidong.org.vn 21 ... (028)392 711 9 nhidong.org.vn MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ❖Khảo sát đặc trưng kiểu hình, kiểu gen đáp ứng điều trị hội chứng Alport trẻ em Bệnh viện Nhi Đồng 3 41 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 392 711 19 nhidong.org.vn... albumine vi thể trẻ Alport có nguy cao thuốc ACEI và/hoặc ARB Bệnh viện Nhi Đồng 3 41 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 392 711 19 nhidong.org.vn 20 CÁM ƠN BS Nguyễn Đức Quang cộng Bệnh viện Nhi Đồng. .. version 20.0 Bệnh viện Nhi Đồng 3 41 Sư Vạn Hạnh, P10, Q10, TPHCM (028) 392 711 19 nhidong.org.vn PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU • Xét nghiệm phân tích di truyền: • Trước năm 2 018 : Viện y học trẻ em, Đại học